otyłość
OSAHS
zespół metaboliczny
- w poszukiwaniu wspólnego
mianownika
Dr hab. n. med. Piotr Białasiewicz
definicja i prewalencja
ż� nadmiar tkanki tłuszczowej
ż� BMI > 30 (25-30 - nadwaga)
ż� NHANES (USA):
14% - 1980
34% - 2008 (ok. 70% > 20 r.ż. BMI>25)
miary:
ż� wzrost i m.c. BMI
ż� obwód w talii  surogat tkanki tłuszczowej trzewnej
(stosunek obwodu talii do bioder); grubość fałdu
skórnego
ż� NMR  gold standard
fizjologia
ż� pozostałość ewolucyjna  magazynowanie,
przystosowanie do nieregularnego
odżywiania
ż� rozwój cywilizacyjny  jemy regularnie i za
dużo
ż� pojawienie się uwarunkowań kulturowych:
jedzenie jako sposób spędzania wolnego
czasu (biesiadowanie)
jedzenie jako forma aktywności zawodowej
(kolacje biznesowe)
1
dystrybucja tłuszczu
ż� jabłko i gruszka
stan równowagi dynamicznej
ę!BMI
-
+
pożywienie
masa ciała wydatkowanie energii
przychód energii
-
+
�!BMI
apetyt
BMR  70%
dostępność pożywienia
wysiłek fizyczny  10-15%
czynniki kulturowe
magazyn
glukoza
posiłek
FFA
głodzenie
uwalnianie glukozy
magazynowanie glukozy
z magazynów:
w komórkach  glikogen
glikogenoliza i glukoneogeneza
w wątrobie, nerkach, mięśniach, w wątrobie, nerkach, mięśniach,
hydroliza trójglicerydów w adipocytach
trójglicerydy w adipocytach
bufor - magazyny
2
jądra podwzgórza
jądro grzbietowo-przyśrodkowe (DMN - dorsomedial)
i przykomorowe (PVN - paraventricularis)
neurony anoreksygenne
jądro brzuszno-przyśrodkowe
(VMN - ventromedial)
 stymulacja powoduje anoreksję
(centrum sytości)
boczne podwzgórze (LHA)
 stymulacja powoduje hiperfagię
neurony oreksygenne
jądro nadskrzyżowaniowe
regulacja cyklu sen/czuwanie
regulacja podwzgórzowa
mutacje MCR-4
najczęstsza monogenowa
przyczyna otyłości
b. rzadkie: wrodzony niedobór leptyny
lub dysfunkcja receptora
ę! wydzielania POMC (MSH)
w zapaleniu, nowotworach
przyczyną anoreksji i kacheksji
regulacja podwzgórzowa
3
efekt posiłku
hamująłaknienie
wypełnienie żołądka
 hamuje ośrodek łaknienia
ę! wydzielania GLP i insuliny,
ę! wydzielania CCK i NYY
ę! glukozy, aminokwasów, FFA
adipocyt
ż� nie tylko magazyn tłuszczu ale aktywność
hormonalna
prozapalne cytokiny
FFA
adipocyt
TNF-ą
glicerol
IL-1, IL-6
PAI-1
adipokiny:
angiotensynogen
leptyna
rezystyna
adiponektyna
leptyna  długofalowa regulacja
przychodu energii
ż� myszy ob/ob  genetycznie uwarunkowana otyłość  brak
leptyny
klinicznie: otyłość, hiperfagia, insulinooporność
posiłek
adipocyt leptyna
podwzgórze
ę!ą-MSH ę!POMC
receptory
+
leptynowe
ę!MC4R
(AN)
- �!AgRP
�! apetyt
(PVN)
4
insulinooporność
ż� dla utrzymania określonego stężenia glukozy
we krwi potrzebne większe stężenia insuliny
(zwiększona produkcja przez wyspy)
ż� etap w rozwoju T2DM
ż� hipoteza: może jest to mechanizm obronny
komórek przed przeładowaniem składnikami
odżywczymi
hipoteza leptynowa
ż� otyli - ę! leptyny  adipocyty prawidłowo
wysyłają sygnał
ż� stan  leptynooporności  zwiększone
stężenie leptyny nie wywiera fizjologicznych
efektów w podwzgórzu (analogia do
insulinooporności)
otyłość  geny i środowisko
ż� monozygotyczne bliz
niaki  BMI podobne,
nawet jeśli wychowywane osobno
ż� BMI dziecka odpowiada BMI rodzica
biologicznego a nie przybranego
ż� głodówka odchudza nawet najbardziej
genetycznie obciążonych
ż� w ubogich społeczeństwach otyłe są
zamożne kobiety; w bogatych odwrotnie -
otyłe są biedne kobiety
5
powikłania
IHD, CHF
choroba
otyłość
zwyrodnieniowa HA
stawów
ę! leptyny, rezystyny, FFA
OSAHS
ę! TNF-ą, IL-6, CRP
hipowentylacja otyłych
niealkoholowe
�! adiponektyny
astma oskrzelowa
stłuszczenie
wątroby
nowotwory
insulinooporność
ę! LDL i TG
�! HDL
powikłania
otyłość wtórna i pseudo-otyłość
ż� uszkodzenie podwzgórza  zapalne,
urazowe, nowotworowe
ż� zespół Cushinga
ż� hiperinsulinemia:  jatrogenna w leczeniu DM
i endogenna  insulinoma
ż� niedoczynność tarczycy  obrzęk
śluzakowaty (pseudo~)
ż� uogólnione obrzęki lub ascites (pseudo~)
6
zespół metaboliczny
ż� częstsze (niż wynika z prawdopodobieństwa)
współwystępowanie zaburzeń, prowadzących do
zwiększonego ryzyka miażdżycy (choroby
niedokrwiennej) i cukrzycy
centralna otyłość (trzewna)
ę!TG
�!HDL
IFG lub IGT
nadciśnienie tętnicze
ż� NHANES  1999-2000  około 30% dorosłych w USA (nie
chorujących na T2DM)
ZM - definicja
ZMet wg NCEP Adult Treatment Panel III ZMet wg Światowej Organizacji Zdrowia
1. Obwód brzucha >102cm 1. Stosunek obwodu talii do obwodu bioder
u mężczyzn i >88cm u kobiet >0.9 dla mężczyzn i 0.85 dla kobiet
2. Trójglicerydy w surowicy ł�1.7mM 2. Trójglicerydy w surowicy ł�1.7mM lub
(150mg/dL) cholesterol HDL <0.9mM
3. Ciśnienie tętnicze krwi ł�130/85 mmHg u mężczyzn i <1.0 mM u kobiet
4. Cholesterol HDL <1mM (40mg/dL) 3. Ciśnienie tętnicze krwi ł�140/90 mmHg
u mężczyzn i <1.3 mM u kobiet 4. Wydalanie albuminy w moczu
(50mg/dL) >20źg/min. lub stosunek albuminy do
5. Glukoza w surowicy ł�5.6mM (100 mg/dl) kreatyniny ł�30mg/g
na czczo
Do rozpoznania ZMet należy potwierdzić Do rozpoznania ZMet konieczne
co najmniej trzy z powyższych kryteriów potwierdzenie zaburzonego metabolizmu
glukozy (cukrzycy, nieprawidłowej
glikemii na czczo, upośledzonej
tolerancji glukozy lub insulinooporności)
i co najmniej dwóch z czterech
powyższych kryteriów
ZM - patogeneza
7
problem badawczy
ż� współwystępowanie chorób, zespołów
chorobowych i zaburzeń metabolicznych oraz
ich wzajemne związki utrudniają badania nad
przyczyną / przyczynami ZM
otyłość trzewna
zaburzenia
nadciśnienie
metabolizmu
tętnicze
glukozy
dyslipidemnia
problem badawczy
2 hipotezy patogenetyczne
pierwotny czynnik
predysponujący
nadciśnienie
otyłość trzewna
tętnicze
rozwój fenotypu ZM
nadciśnienie
rozwój fenotypu ZM
tętnicze
zaburzenia
metabolizmu
glukozy
otyłość trzewna
zaburzenia
dyslipidemnia
metabolizmu
glukozy
dyslipidemnia
współzależności
kortyzolu
CRP, IL-6, TNF-ą
insulinooporność /
otyłość trzewna OSAHS
DM
leptyny katecholamin
nadciśnienie tętnicze
8
ZM  hipotezy patogenetyczne
otyłość a przewlekły stan zapalny
rozrostowi tkanki tłuszczowej nie
towarzyszy adekwatna angiogeneza
wzrost średniej odległości adipocyta od
tętnicy  postępująca hipoksja tkankowa
aktywacja prozapalnych szlaków
metabolicznych poprzez NFkB i HIF-1a
produkcja prozapalnych cytokin 
TNF-a
OSAHS - definicja
ż� występowanie e" 5 zaburzeń oddychania
bezdechy - apnoe
okresy spłyconego oddechu - hypopnoe
w przeliczeniu na godzinę efektywnego snu
w połączeniu z typowymi objawami:
ż� nadmierna senność dzienna
ż� uczucie niewyspania rano (unrefreshing
sleep)
hipotezy etiopatogenetyczne
anatomiczna
czynnościowa
komplementarne !
9
hipoteza anatomiczna
ż� niedostatek rusztowania kostnego w okolicy
gardła
ż� niedopasowanie rozmiarów obręczy kostnej
do objętości tkanek miękkich w niej zawartych
czynniki sprzyjające:
ż� nadmiar tkanek miękkich - przerost tkanki
limfatycznej, otyłość, obrzęk tkanek (chrapanie)
ż� małe rozmiary obręczy kostnej  mikrognatia,
retrognatia
niedopasowanie anatomiczne
tkanki miękkie obręcz kostna
zmniejszenie obręczy kostnej przerost tkanek miękkich
- tkanki miękkie uciśnięte, np. retrognatia np. przerost migdałków
hipotezy czynnościowe
ż� miejscowa neuropatia (uraz mechaniczny 
chrapanie)  osłabiony odruch z mechanoreceptorów
ż� zaburzona synchronizacja pobudzenia mięśni
obręczy gardła i wdechowych (przepony)
ż� zwiotczenie mięśni obręczy gardła w czasie snu
ż� niski próg pobudzenia dla przebudzeń  pacjent nie
może pogłębić snu i ustabilizować impulsacji
z ośrodka oddechowego
ż� niestabilność ośrodka oddechowego  np. CSA
10
powikłania
nadciśnienie tętnicze
zawał m. sercowego
?
udar mózgu
cukrzyca
zaburzenia rytmu serca
niewydolność m. sercowego
 klasyczne szlaki patogenetyczne
apnoe
przebudzenie
hypopnoe
kończące
okres
bezdechu
nocna
nawracająca fragmentacja
hipoksemia snu
11
problem badawczy
otyłość typu centralnego
?
nadciśnienie tętnicze
OSAHS
upośledzenie
metabolizmu glukozy
OSAHS nadciśnienie tętnicze
i zaburzenia metabolizmu glukozy
bezdechy / hypopnoe
nawracająca hipoksja tkankowa przebudzenia  fragmentacja snu
pobudzenie układu adrenergicznego
wzrost ciśnienia tętniczego upośledzenie metabolizmu glukozy
12
?
czas snu otyłość trzewna
ż� meta analiza  czas snu u dorosłych <5h  OR dla
otyłości 1.55 (1.43-1.68)
Cappucino et al. Sleep 2008
ż� ograniczenie czasu snu powoduje �! leptyny, ę!greliny i
ę!apetytu
Spiegel et al. Ann Int Med 2004
ż� WSCS  czas snu koreluje ujemnie z greliną
Taheri et al. Sleep 2004
ż� czas snu ujemnie korelował z liczbą kalorii i ilością
tłuszczu w diecie
Grandner et al. Sleep Medicine 2010
?
OSAHS / nadciśnienie
czas snu tętnicze
ż� the Sleep Heart Health Study  6132 uczestników w obserwacji 3-letniej;
nieznacznie większe (OR 1.37) ryzyko zachorowania na nadciśnienie tętnicze w
grupie z AHI e" 30
Nieto et al., JAMA 2000
ż� Wisconsin Sleep Cohort Study  709 uczestników w obserwacji 4-letniej; im
większe AHI tym większe ryzyko zachorowania na nadciśnienie tętnicze
Peppard et al., N Engl J Med 2000
ż� NHANES  4500 uczestników, czas snu <5h  OR dla nadciśnienia 1.32 (1.02-
1.71)
Gangwisch et al., Hypert 2006
ż� redukcja czasu snu REM niezależnie powiązana z opornym HA 
Ruttanaumpawan et al., J Hypert 2009
ż� pojedyncza noc z ograniczeniem snu zwiększa średnie ciśnienie o 4 mmHg u
zdrowych i 7mmHg u chorych na HA  Lusardi et al., Am J Hypertens 1996 i
1999
patogeneza
nadciśnienie
OSAHS
tętnicze
ż� u otyłych pacjentów z OSAHS zwiększona aktywność układu
współczulnego (także w dzień) w przeciwieństwie do otyłych bez OSAS
Narkiewicz et al., Circulation 1998
ż� zwiększona aktywność ACE, zwiększone stężenie angiotensyny II
i aldosteronu u pacjentów z OSAHS
Barceloet et al., Eur Respir J 2001, Moller et al., Am J Hypert 2003
ż� u pacjentów z OSAHS angiotensyna II wywołuje większą odpowiedz

skurczową naczyń niż w kontroli
Kraiczi et al., J Appl Physiol 2000
ż� upośledzenie zależnego od endotelium rozszerzania żył i tętnic
(bradykinina, acetylocholina) przy zachowanej odpowiedzi na
nitroglicerynę i nitroprusydek u pacjentów z OSAHS (bez HA)
Duchna et al., Am J Respir Crit Med 2000; Kato et al, Circulation 2000
13
CPAP a nadciśnienie tętnicze
wnioskowanie ex-iuvantibus
ż� 2 m. skutecznego leczenia OSAHS aparatem CPAP
spowodowało obniżenie
S-BP w dzień i w nocy, a D-BP tylko w nocy
Logan et al. Eur Respir J 2003
ż� 14 m. leczenia CPAP powodowało obniżenie D-BP w dzień oraz
S-BP i D-BP w nocy; spadek BP korelował ze spadkami
aktywności reninowej osocza, angiotensyny II i aldosteronu
Moller et al, Am J Hypert 2003
OSAHS a nadciśnienie tętnicze
wynik ujemny
ż� SHHS, kohorta 2470 uczestników (obserwacja 5 letnia):
częstość wystąpienia nadciśnienia tętniczego zależała głównie
od BMI, zależność od AHI na granicy istotności statystycznej
OR 1.5, CI95% 0.93-2.47
O Connor et al., Am J Respir Crit Care Med 2009
OSAHS zaburzenia metabolizmu glukozy
nadciśnienie
nawracająca hipoksja tkankowa
oporność na insulinę
hiperinsulinemia
pobudzenie układu adrenergicznego zwiększona retencja sodu w nerkach
nadciśnienie
14
OSAHS a zaburzenia metabolizmu
glukozy
otyłość typu centralnego
?
OSAHS insulinooporność / T2DM
ż� w obserwacyjnych badaniach populacyjnych OSAHS był czynnikiem
ryzyka upośledzonego metabolizmu glukozy po uwzględnieniu wpływu
BMI
Reichmuth et al., Am J Respir Crit Care Med 2005;
Theorell-Haglow et al., Eur Respir J 2008
ż� 77% pacjentów z T2DM miało AHI>5; im wyższe AHI, tym gorsza
kontrola glikemii
Aronsohn et al., AJRCCM 2010
otyłość i OSAHS przewlekły stan zapalny
rozrost tkanki tłuszczowej bez
adekwatnej angiogenezy
bezdechy / hypopnoe
wzrost średniej odległości
adipocyta od tętniczki 
nawracająca hipoksja tkankowa
postępująca hipoksja tkankowa
aktywacja prozapalnych szlaków
metabolicznych poprzez NFkB i HIF-1
Vgontzas et al.,
Endocrinol Metab
Clin North Am 2002
produkcja prozapalnych cytokin  TNF-a, Il-6
Punjabi et al., Sleep
ę! białek ostrej fazy: CRP, fibrynogen
2007
OSAHS a zaburzenia metabolizmu
glukozy
OSAHS insulinooporność / T2DM
ż� nawracająca hipoksja u zdrowych wywoływała insulinooporność (nie wpływała
na samo wydzielanie insuliny)
Oltmanns et al., Am J Respir Crit Care Med 2004;
Louis et Punjabi, J Appl Physiol 2009
ż� otyłe myszy nie produkujące TNF-alpha nie wykazywały insulinooporności
Uysal et al., Nature 1997
ż� CRP i IL-6 korelowały ze stopniem insulinooporności po uwzględnieniu BMI
Yeste et al., Diabetes Care 2007
Lin et al., Diabetes Metab Res Rev 2009
15
OSAHS fragmentacja snu T2DM
przebudzenia (arousals)
fragmentacja snu  względna deprywacja snu
insulinooporność, DM t.II
otyłość
ż� krótki (ale też długi) czas snu zwiększają ryzyko DM t.II; kohorta 70000
@&, - Ayas et al., Diabets Care 2004
ż� redukcja snu głębokiego  na skutek przebudzeń korelowała z
insulinoopornością  Tasali et al., Proc Natl Acad Sci USA 2008
ż� sztucznie wywołane przebudzenia u zdrowych ochotników powodują
insulinoporność  Stamatakis et Punjabi, Chest 2010
?
OSAHS T2DM
ż� u szczupłych pacjentów z neuropatią w przebiegu cukrzycy
znamiennie częściej występuje OSAHS (vs. szczupli z cukrzycą
bez neuropatii)
Bottini et al., ERJ, 2003
szlaki patogenetyczne
ę! katecholaminy
przebudzenia
fragmentacja
snu
ę! kortyzol
apnea T2DM
ę! ROS
hypopnea
nadciśnienie
ę! Il-6 i TNF-alfa
nocna
nawracająca
hipoksemia
ę! leptyny
�!adiponektyny
16
Zespół Z?
OSAS otyłość
trzewna
zaburzenia
metabolizmu
dyslipidemnia glukozy
nadciśnienie
tętnicze
Wilcox et al. Thorax 1998
zespół metaboliczny
Nock et al. Sleep 2008
Nieto et al. WMJ 2009
przemiana materii - fizjologia
całkowity wydatek energetyczny TEE:
ż� BMR - podstawowa - zależy od
beztłuszczowej masy ciała (ang. lean body
mass)
ż� wydatek energetyczny (termogeneza)
związany z przyjmowanym pokarmem
ż� aktywność ruchowa
stan równowagi dynamicznej
ę!BMI - otyłość
wydatkowanie energii
energia w pożywieniu
>
�!BMI - głodzenie
wydatkowanie energii
energia w pożywieniu
<
17
niedożywienie, głodzenie -
fizjologia
ż� 1 kcal = 1 Cal
ż� dzienne zapotrzebowanie na białko: 30 - 50 g (1g H"
1Cal)
ż� 100g białka zawiera ok. 16 g azotu, stąd:
azot (mocznik, kwas moczowy, kreatynina) z dobowej
zbiórki moczu + 10% (wydalany ze stolcem) x 6.25 =
dzienny katabolizm białek
ż� ~ pierwotne: za mało energii z pożywieniem
ż� ~ wtórne: zaburzenia trawienia i wchłaniania, wzrost
zapotrzebowania energetycznego (głodzenie
względne)
jak policzyć katabolizm białka u
pacjenta
ż� azot mocznika w dobowej zbiórki moczu [g]
(7/15 mocznika) pomnożyć przez 6.25 (średni
stosunek azotu w białku do białka)
głodzenie częściowe
niedożywienie jakościowe i ilościowe
protein-energy malnutrition  niedożywienie
białkowo-energetyczne:
ż� marazm (stadium końcowe kacheksji)
ż� kwashiorkor
18
zespoły kliniczne - dwa ekstrema
marazm (charłactwo) kwashiorkor
dominuje przewlekły niedobór energii dominuje niedobór białka
niedożywienie ilościowe niedożywienie jakościowe
zespoły kliniczne
całkowity lub częściowy
niedobór pożywienia
marazm
bez wzrostu zapotrzebowania ("! lub �! TEE)
anorexia nervosa
przewlekły stan zapalny
lub ch. nowotworowa
kacheksja
ograniczenie spożycia energii wobec
zwiększonego zapotrzebowania - ę!TEE
uraz, posocznica
kwashiorkor
ograniczenie spożycia energii / białka wobec
zwiększonego zapotrzebowania ę!TEE
nieprzytomny pacjent otrzymuje węglowodany (5% glukozę iv)
patogeneza
marazm
kwashiorkor
�! BMR (10-30%)
ę! BMR (do 100% w oparzeniach)
mechanizmy oszczędzajace białko
podaż węglowodanów hamuje
- katabolizm 12-18 g/d
mechanizmy oszczędzania białka
główny materiał energetyczny  tłuszcze
nasilony katabolizm białek
(po wyczerpaniu glikogenu)
nawet do 170 g/d
ketoza
hipoproteinemia:
hipoalbuminemia  edema
hipogamaglobulinemia
niedobory odporności
limfopenia
19
klinicznie
marazm
kwashiorkor
wygląd - wyniszczenie wygląd  bez cech niedożywienia
BMI<80% wypadanie włosów
grubość fałdu skóry obrzęki
nad m. trójgłowym < 3 mm odleżyny
obwód ramienia < 15 cm albuminy < 2.8 g/ dL
klinicznie
marazm
kwashiorkor
klinicznie
�!BMI
20