Mutacje chromosomowe liczbowe
Zespół Downa
" Do wystąpienia zespołu prowadzi każda z trzech aberracji chromosomowych, obejmujących chromosomy pary 21:
o trisomia 21 47,XX+21 lub 47,XY+21
o translokacja niezrównoważona 46,XX,der(21;21)(q10;q10),+21 lub 46,XX,der(21;21)(q10;q10),+21
o kariotyp mozaikowy 46,XX/47,XX,+21 lub 46,XY/47,XY,+21
" W przypadku translokacji niezrównoważonej dziecko posiada dodatkową kopię chromosomu 21 przekazaną od jednego z rodziców,
który jest nosicielem translokacji zrównoważonej obejmującej chromosom pary 21 lub powstałej translokacji de novo
" Chromosom pary 21 może ulec translokacji na jeden z chromosomów grupy D (13,14,15) lub G (21,22)
Cechy fenotypowe zespołu Downa
" Przedwczesne starzenie
" Mężczyz
ni z zespołem Downa są bezpłodni.
" Skośne ustawienie szpar powiekowych.
" Obniżone napięcie mięśniowe.
" Opuszczone kąciki ust.
" Szeroka przestrzeń między I i II palcem stopy.
" Wąskie podniebienie.
" Zmarszczka nakątna
" Bruzda poprzeczna na dłoni (małpia bruzda)
" Duży język.
" Plamki Brushfielda na tęczówce.
" Wrodzone wady serca.
Zespół Turnera
" Jest związany z monosomią chromosomu X lub zmianami strukturalnymi jednego z chromosomów X u płci żeńskiej.
" Najczęściej wynika to z błędnego podziału mejotycznego podczas spermatogenezy
" Zapis kariotypu:
o Monosmia: 46,XO
o Kariotyp mozaikowy: 45,X/46,XX
o Izochromosom ramienia długiego 46,X,i(Xq)
o Inne kariotypy mozaikowe: 45,X/46XX/47,XXX oraz 45,X/47,XXX
" Lub aberracje strukturalne chromosomu X
o częściowa delecja ramienia krótkiego lub ramienia długiego lub chromosom pierścieniowy (rX)
Objawy (klasyczny kariotyp 45,X)
Zaburzenia wzrastania:
" wyraz
ny brak skoku pokwitaniowego
" zakończenie wzrastania kości jest opóz
nione i występuje w 20-21 roku życia
" do niskiego wzrostu kobiet z kariotypem 45,X prowadzi monosomia segmentów terminalnych Xp
Specyficzny fenotyp morfologiczny
" U noworodka- ograniczone obrzęki limfatyczne grzbietu rąk i stóp.
" Cechy twarzy: wysokie czoło, szeroka nasada nosa, szerokie szpary powiekowe, hiperteloryzm i zmarszczka nakątna.
" Płetwistość szyi (szyja sfinksa)
" Fenotyp dojrzałej kobiety:
o niski wzrost, krępa budowa ciała
o brak talii
o skłonność do nadwagi
o koślawość łokci
o klatka piersiowa szeroka, uwypuklona na boki (puklerzowata)
o zewnętrzne narządy płciowe żeńskie są niedorozwinięte
o skąpe owłosienie pachowe i łonowe
Różne wady narządów wewnętrznych:
" Układ krążenia- zwężenie łuku aorty
" Zmiany w obrazie radiologicznym kośćca (skrócenie IV kości śródręcza- objaw Archibalda), obecność wypustek kostnych na
kłykciach piszczeli (objaw Kosowicza), zmiany w kościach czaszki i wczesne występowanie osteoporozy
" Wady zgryzu, szeroka żuchwa, gotyckie podniebienie
" Nerka podkowiasta, podwójna nerka, podwójne tętnice nerkowe
Pierwotna niewydolność jajników
" spowodowana ich hipoplazją objawia się zaburzeniem dojrzewania płciowego
" mała spłaszczona macica
" w miejscu jajników występują białawe pasma łącznotkankowe tworzące szczątkowe dysgenetyczne gonady
Autor: Marta Hetman
" pierwotny brak miesiączki i pierwotna bezpłodność
Specyficzny fenotyp rozwoju i zachowania
" pierwotne trudności uczenia się
" dyslekcja
" trudność w ocenie reacji przestrzennych i braku koordynacji wzrokowo-ruchowej
Zespół Turnera z kariotypem 45,X/46,XX lub 45,X/46,XX/47,XXX lub 45,X/47,XXX
" W przypadku kariotypu mozaikowego lub aberracji struktury chromosomu X objawy kliniczne są mniej nasilone.
" Najczęściej nie stwierdza się cech dysmorfii w obrębie twarzy
" Oczy są duże, otoczone bujnymi rzęsami i brwiami
" Niski wzrost
" Zaznacza się talia i zaokrąglenie bioder
" Obecność macicy
" Jajniki pasmowate, hipoplastyczne
Zespół Klinefeltera
" Jego przyczyną jest obecność dodatkowego chromosomu X u osoby płci męskiej
" Zapis kariotypu:
o 47,XXY
o Mozaika 46,XY/47,XXY
Objawy:
" Choroba jest ciężka do rozpoznania przed okresem dojrzewania, ponieważ nie występują wtedy charakterystyczne objawy kliniczne
" Wysoki wzrost (powyżej 180cm)
" Twarz o słabym zaroście i chłopięcym wyglądzie
" Linia włosów na czole bez łysienia skroniowego
" Wydłużone kończyny dolne
" Ginekomastia
" Skąpe owłosienie pachowe i łonowe typu żeńskiego
" Brak zębów 8 w uzębieniu
" Bardzo małe jądra
" Pierwotna bezpłodność?
" Stopniowy zanik potencji
" Przedwczesne zarastanie szwów wieńcowych
" Małe siodełko tureckie
Zespół Klinefeltera z kariotypem 46,XY/47,XXY
" Przy kariotypie mozaikowym cechy są mniej nasilone niż w 47,XXY
" Zarost na twarzy, owłosienie klatki piersiowej, typ męski owłosienia łonowego, łysienie skroniowe
" W początkowym okresie dojrzewania może występować płodność
Zespół Klinefeltera z kariotypem 48,XXXY oraz 49,XXXXY
" występują wszystkie cechy zespołu
" zrost części bliższej kości promieniowej z kością łokciową
" im więcej X tym bardziej pogłębione upośledzenie i częstość wad rozwojowych
Autor: Marta Hetman
Mutacje chromosomowe strukturalne
Zespół cri du chat
" delecja terminalna części ramion krótkich chromosomu 5 z krytycznym miejscem pęknięcia w regionie 5p15
" Zapis kariotypu: 46,XX,del(5)(p15)
Objawy:
" zmiany dymorficzne w obrębie twarzoczaszki zmieniają się wraz z wiekiem
" u niemowlęcia występuje małogłowie, okrągła twarz (księżyc w pełni). Gałki oczne są szeroko rozstawione. Zez zbieżny.
" U dzieci starszych występuje powiększenie żuchwy i cała część twarzowa ulega wydłużeniu.
" Płacz noworodka przypomina miauczenie kota, co spowodowane jest zaburzeniami budowy i funkcji krtani.
" Niedorozwój krtani i całego aparatu głosowego jest przyczyną braku mowy
" Rozwój psychoruchowy jest opóz
niony
" Na całkowity brak zdolności mówienia może mieć wpływ również uszkodzenie mózgowego obszaru mowy, zwłaszcza ośrodka Broca
Chromosom Philadelphia
" W leukocytach chorych na przewlekłą białaczkę szpikową PBS wykryto mały, metacentryczny chromosom. Nazwano go
chromosomem Philadelphia (Ph1).
" Wykazano, że chromosom ten powstaje w wyniku zrównoważonej translokacji wzajemnej pomiędzy chromosomami 9 i 22
[t(9;22)(q34;q11)]. Translokacja fragmentu ramienia długiego chromosomu 9 na ramię długie chromosomu 22.
" A
ącznie z tym chromosomem w PBS może wystąpić trisomia chromosomu 8, 19 lub brak chromosomu Y.
" Ludzki onkogen ABL zlokalizowany jest na chromosomie 9 (9q34). Podczas translokacji wzajemnej, fragment tego genu jest
przenoszony na chromosom 22 w miejsce częstych pęknięć tego chromosomu- BCR.
" Miejsce pęknięcia oraz powstania chimerycznej sekwencji BCR/ABL w chromosomie Ph1 ma znaczenie rokownicze w PBS.
" Translokację uważa się za główną przyczynę aktywacji onkogenów w chorobach rozrostowych układu krwiotwórczego.
" Po połączeniu z BCR kontrola ABL nie jest możliwa (chimera ABL/BCR), białko jest cały czas produkowane. ABL staje się
onkogenem.
" Białko kodowane przez ABL przyczynia się do wzrostu częstotliwości podziałów komórkowych, blokuje naprawę DNA co sprzyja
gromadzeniu się mutacji w kom. a także uniemożliwia apoptozę co prowadzi do rozrostu nowotworu.
Autor: Marta Hetman
Mutacje genowe autosomalne dominujące
Kryteria dziedziczenia
" Choroba ujawnia się już u heterozygot Aa
" Stan homozygotyczności AA spotyka się rzadko, ponieważ najczęściej jest letalny
" Ze związku heterozygoty Aa z osobą zdrową aa 50% potomstwa obarczonych jest chorobą Aa a 50% jest zdrowych aa. A jest genem
patologicznym.
" Jeśli oboje rodzice to heterozygoty, to 25% potomstwa będzie chorymi homozygotami AA, 50% będzie chorymi heterozygotami, a
25% zdrowymi homozygotami.
" Choroba występuje z jednakową częstością u obu płci.
"  Pionowe przekazywanie cechy z pokolenia na pokolenie.
" Występowanie choroby autosomalnie dominującej może być wynikiem mutacji genu de novo, której główną przyczyną jest wiek ojca.
" Nasilenie objawów choroby może zależeć od płci chorego rodzica przekazującego zmutowany gen.
" Niektóre choroby monogenowe ujawniają się w póz
nym wieku, np. choroba Huntingtona.
Obecność lub brak cech klinicznych oraz ich nasilenie zależy od:
" Stopnia penetracji patologicznego genu
" Gdy geny dominujące wykazują niepełną penetrację, obserwuje się zjawisko wyciszania typowych objawów chorobowych aż do
pełnego ich zaniku. W wyniku niepełnej penetracji może wystąpić dziedziczenie z przeskokiem pokoleniowym. Chorują
dziadkowie i wnuki, chociaż rodzice są zdrowi.
" Stopień penetracji genu zależy od wieku probanda
" Zmiennej ekspresji genów (osoby z tą samą cechą w rodzinie wykazują różne nasilenie objawów)
Achondroplazja (chondrodystrofia, karłowatość chondrodystroficzna)
" Jest to jedna z najczęściej występujących postaci karłowatości i ludzi.
" Dziedziczona autosomalnie dominująco z pełną penetracją i małą zmiennością ekspresji.
" Genetycznie uwarunkowane zaburzenia rozwoju szkieletu, polegające na upośledzeniu kostnienia śródchrzęstnego
" Gen zlokalizowany jest na ramieniu krótkim chromosomu 4 (4p16.3)
" Jest to gen receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR3)
" W nukleotydzie 1138 tego genu może wystąpić tranzycja G A lub transwersja G C
" Konsekwencją tych punktowych zmian jest zamiana glicyna na argininę w 380 pozycji łańcucha białka (G380R)
" Białko to zlokalizowane jest w błonie komórkowej.
" Choroba jest w większości wynikiem powstaniem mutacji de Novo lub dziedziczeniem patologicznego genu od rodziców.
" Częstość mutacji de novo rośnie wraz z wiekiem ojca
" Homozygoty AA mają tak liczne wady, że większość z nich umiera w 1 roku życia
Objawy:
" Mikromelia (małe dłonie)
" Ograniczenie prostowania stawu łokciowego
" Charakterystyczna twarz z wypukłym czołem i zapadniętą nasadą nosa
" Wysokość ciała u mężczyzn 132, u kobiet 123.
" Małe, sześcienne trzony kręgów
" Kifoza piersiowo-lędz
wiowa
" Małe talerze biodrowe
" Dłonie kształtu trójzębnego
Zespół Marfana (arachnodaktylia)
" Gen odpowiedzialny za arachnodaktylię nazwano FBN1 (gen fibryliny) i zlokalizowany jest na ramieniu długim chromosomu 15
(15q21.1)
" Gen odpowiedzialny za tę chorobę charakteryzuje się wysokim stopniem penetracji i zmienną ekspresją
" Gen koduje fibrylinę, białko o macie 350kD, które jest głównym składnikiem zewnątrzkomórkowych mikrofibryli.
" Skutkiem mutacji genu FBN1 jest defekt tkanki mezenchymalnej, który powoduje zmiany w układzie kostno-stawowym, w układzie
krążenia i gałkach ocznych.
" Przyczyną zespołu jest uwarunkowane genetycznie uszkodzenie włókien sprężystych i zaburzenie w tworzeniu łańcuchów alfa
kolagenu oraz substancji tkanki łącznej.
" Dochodzi do nadmiernego wzrostu kości długich (zaburzony stosunek długości tułowia do długości kończyn dolnych).
Wczesne objawy kliniczne ujawniają się w pierwszych latach życia; do podstawowych objawów kostno-stawowych Zespołu Marfana należy:
" wydłużenie palców (arachnodaktylia), kości długich, smukła sylwetka, wysoki wzrost
" wydłużenie czaszki
" zniekształcenie klatki piersiowej  kształt  kurzy lub  lejkowaty
" boczne skrzywienie kręgosłupa
" oraz wiotkość stawów, nadmiernie elastyczna skóra
Autor: Marta Hetman
Biorąc pod uwagę odchylenia w układzie krążenia, należy wymienić:
" poszerzenie aorty wstępującej, prowadzące do powstania tętniaka aorty
" wypadanie płatków zastawki mitralnej
" komorowe zaburzenia rytmu serca
Ze strony narządu wzroku stwierdza się m.in:
" krótkowzroczność
" podwichnięcie soczewki
" odwarstwienie siatkówki
" bonus: mutacja drugiego genu fibryliny (chr. 5) -> wrodzona arachnodaktylia przykurczowa
Pląsawica Huntingtona
" Gen odpowiedzialny za tę chorobę zlokalizowany jest na ramieniu krótkim 4 chromosomu w regionie 4p16.3
" Gen HD zawiera 180-200kb i składa się z 67 eksonów
" Gen koduje białko o masie 348 kD o nazwie huntingtina
" Jest wynikiem występowania niestabilnej ilości powtórzeń nukleotydów CAG na końcu 5 genu kodującego huntingtynę.
" Zdrowi ludzie mają około 10-29 powtórzeń CAG
" Uważa się, że 30-35 powtórzeń to CAG to stan przedmutacyjny (premutacja)
" Przyjmuje się, że u osób chorych ilość powtórzeń CAG e" 36.
" Liczba powtarzających się trójnukleotydów między 36-50 nie wpływa na wiek ujawnienia się choroby.
" Liczba powtórzeń jest odwrotnie proporcjonalna do wieku wystąpienia pierwszych objawów (penetracji genu).
" Gen przejawia się z pełną zależną od wieku penetracją.
" Początek choroby występuje najczęściej w czwartej dekadzie życia.
" Produktem ekspresji jest białko huntingtyna zawierające zbyt długi łańcuch glutamin w bezpośrednim sąsiedztwie - staje się ono
toksyczne dla neuronów  uszkodzone cząsteczki agregują w formy, których komórki nerwowe nie mogą rozbić, a obecność grudek
białkowych upośledza i niszczy komórkę.
" Cząsteczki huntingtyny są cięte przez enzymy kapsazy uruchamiane podczas apoptozy (samodestrukcji komórki).
" Zmodyfikowane białko może uruchamiać w neuronach program samobójczej śmierci. Zmiany neuropatyczne prowadzą do zaniku
małych neuronów w jądrze ogoniastym i skorupie oraz dużych neuronów gałki bladej i kory mózgowej
" Wiąże się to z zaburzeniami emocji i procesów poznawczych (np. utrata pamięci), występowaniem niekontrolowanych ruchów
kończyn, drgawek, nieprawidłowości napięcia mięśniowego oraz upośledzenia mimiki.
" Występują objawy hiperkinezy (przypominające taniec)
" Chory systematycznie traci na wadze, co prowadzi do osłabienia organizmu.
" W większości (90%) przypadków objawy pojawiaj się wieku dojrzałym (30-50 lat), choć istnieje także odmiana młodzieńcza,
charakteryzująca się gwałtowniejszym przebiegiem.
" Pląsawica jest choroba nieuleczalną, pogłębia się z roku na rok, prowadzą do niepełnosprawności i śmierci po kilkunastu latach od
zdiagnozowania.
" Gdy jedno z rodziców (obojętnie które) jest chore, prawdopodobieństwo odziedziczenia wynosi 50%. Nie ma również znaczenia płeć
dziecka. Podobnie jak inne choroby uwarunkowane mutacjami dynamicznymi, tak i HD wykazuje antycypację, tj. występuje w coraz
młodszym wieku i z coraz cięższym przebiegiem w kolejnych pokoleniach. Antycypacja jest mocniej wyrażona, jeśli zmutowany gen
jest przekazywany przez ojca.
Choroba Alzheimera
" Prekursor beta-amyloidu jest położony na chromosomie 21 (21q21.3  loci AD1)
o Beta-amyloid powstaje w wyniku proteolizy prekursora białka beta-amyloidu (beta-APP).
o U zdrowych osób enzymy proteolityczne wycinają tylko fragment obecny na zewnątrz komórki, przecinając beta-amyloid na
dwie części.
o U osób chorych wycinany jest fragment zewnątrzkomórkowy prekursora beta-APP wraz z beta-amyloidem
o Po dalszej hydrolizie uwolniony beta-amyloid odkłada się pozakomórkowo w postaci nierozpuszczalnych złogów
" Preselina 1- produkt genu zlokalizowanego na chromosomie 17 (17q24.3  locus AD3)
" Preselina 2- produkt genu zlokalizowanego na chromosomie 1 (1q31-q42  locus AD4)
" Apolipoproteina E (ApoE) (19q13.2) locus AD2
o Gen kodujący ApoE występuję w postaci 3 alleli:
APOE-e2
APOE-e3
APOE-e4  u pacjentów z rodzin dotkniętych chorobą Alzheimera. W układzie homozygotycznym zwiększa
ośmiokrotnie ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera. Może wystąpić w młodszym wieku.
Allele wielokrotne
ApoE obecna jest w osoczu, gdzie pełni ważną rolę w transporcie cholesterolu i patogenezie miażdżycy. Jest też
produkowana przez astrocyty w mózgu.
Przypuszcza się, że białko ApoE kodowane przez allel APOE-e4 utrudnia usuwanie amyloidowego białka beta lub
zwiększa jego odkładanie. Allel APOE-e4 predysponuje do postaci póz
noobjawowej.
Autor: Marta Hetman
Mutacje genowe autosomalne recesywne
Kryteria dziedziczenia:
" Choroba ujawnia się tylko u homozygot recesywnych aa (rodzice są heterozygotami Aa pod względem zmutowanego genu)
" Ze związku dwóch heterozygot Aa 25% potomstwa będzie zdrowe AA, 50% to nosiciele choroby Aa i 25% to osoby chore aa.
" Choroba występuje z jednakową częstością u obu płci
" Choroby o tym typie dziedziczenia występują głównie u rodzeństwa (poziome przekazywanie cechy)
" Częstość występowania chorób jest zwiększona w małżeństwach spokrewnionych.
" Choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie są najczęściej wynikiem mutacji genów strukturalnych, kontrolujących syntezę białek
enzymatycznych. Prowadzi to do zaburzeń metabolicznych ustroju.
" Większość bloków metabolicznych dziedziczy się w ten sposób.
Fenyloketonuria
" Przyczyną fenyloketonurii jest brak enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej
" Locus genu hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH) znajduje się na ramieniu długim chromosomu 12 (12q24.1).
" Patologia molekularna polega na częściowych delecjach genu i mutacjach punktowych (np. mutacja zmiany sensu R408W)
" Fenyloalanina i tyrozyna mają wspólny szlak metaboliczny.
" Pierwszym etapem przemian jest hydroksylacja fenyloalaniny do tyrozyny. Reakcję tę katalizuje enzym wątrobowa 4-
monooksygenaza fenyloalaninowa.
" W zdrowym organizmie 95%fenyloalaniny ulega w wątrobie rozkładowi do tyrozyny. Ta zaś jest wykorzystywana do syntezy amin
biogennych (adrenalina, noradrenalina), hormonów tarczycy (tyroksyny, trójjodotyroniny) oraz do syntezy melanin.
" Fenyloalanina gromadzi się w płynach ustrojowych, ulega dezaminacji do kwasu fenylopirogronowego oraz konwersji do kwasu o-
hydroksy-fenylooctowego.
" Fenyloalanina nagromadzona w nadmiarze hamuje aktywność transaminazy tryptofanowej, w wyniku czego tryptofan jest
metabolizowany do indykanu i wydalany z moczem
" Wtórnie dochodzi do zaburzeń przemiany tyrozyny i tryptofanu. Obniża się synteza melanin.
" Nadmiar fenyloalaniny i zaburzony metabolizm tryptofanu jest prawdopodobnie jedną z przyczyn upośledzenia umysłowego, które
towarzyszy nieleczonej fenyloketornurii.
Objawy:
" opóz
nienie rozwoju psychoruchowego już w okresie niemowlęcym, małogłowie. Tryptofan jest konwertowany i wydalany z moczem
przyczyna upośledzenia umysłowego
" uporczywe wymioty, wzrost napięcia mięśniowego, brak chodu, mowy
" charakterystyczny  mysi zapach moczu spowodowany obecnością kwasu fenylooctowego
" napady drgawek, padaczki
" chore dzieci są jasnowłose, jasnookie, o jasnej skórze
" mają obniżony iloraz inteligencji
Rozpoznanie:
" U noworodków bada się mocz na obecność fenylopirogronianu lub fenyloalaniny. Do moczu dodaje się FeCl3, co u chorego dziecka
spowoduje zabarwienie moczu na kolor zielono-oliwkowy
" Zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi bada się testem Guthriego. Z pięty noworodka pobiera się kroplę krwi i nakłada się na
płytkę z posianymi bakteriami Bacillus subtilis, które do wzrostu wymagają właśnie fenyloalaniny. Szerokość strefy wzrostu bakterii
jest miarą stężenia fenyloalaniny we krwi.
" Nieleczona fenyloketonuria u kobiet w ciąży niesie ryzyko małogłowia i upośledzenia umysłowego płodu, który uszkadzany jest przez
nadmiar fenyloalaniny i jej toksycznych metabolitów.
Albinizm (bielactwo)
" jest to blok metaboliczny przemiany tyrozyny, spowodowany mutacją genu kontrolującego syntezę monooksygenazy monofenolowej
i oksydazy ketocholowej (ogółem tyrozynaza 11q)
" brak enzymu jest odpowiedzialny za zahamowanie syntezy melanin w melanocytach naskórka, cebulek włosowych oraz tęczówce i
siatkówce oka.
" Skóra osób chorych jest różowo-czerwona i łatwo ulega oparzeniu po ekspozycji na UV.
" Włosy są białe, czasem bladożółte. Tęczówki są niebieskie lub różowe z czerwonym połyskiem. Ostrość wzroku jest zmniejszona.
Występuje światłowstęt.
Alkaptonuria
" Z powodu braku oksygenazy homogentyzynianowej kwas homogentyzynowy nie ulega rozkładowi do fumaranu i acetooctanu i w
takiej postaci jest wydalany z moczem.
" Spowodowana różnymi mutacjami w genie położonym na 3q2, kodującym enzym oksydazę kwasu homogentyzynowego HGD.
Odpowiada ona za rozkład produktu ubocznego przemian tyrozyny- kwasu homogentyzynowego
" Mocz z kwasem po zetknięciu z powietrzem ciemnieje, ponieważ kwas ulega utlenieniu i polimeryzacji do substancji
podobnych do melaniny. ( choroba niebieskich pieluch ),
Autor: Marta Hetman
" U dzieci bezobjawowo, jeśli odczyn moczu jest kwaśny i nie obserwuje się ciemnego zabarwienia, objawy ujawniają się w 3. i 4.
dekadzie
" U dorosłych (zazwyczaj po 40. roku życia) rozwija się stopniowo artretyzm. Jego przyczyną jest długotrwałe nagromadzenie kwasu
homogentyzynowego w kościach i chrząstkach stawowych i innych.
" Mocz chorych na alkaptonurię po zetknięciu z powietrzem ciemnieje. Przechodzi od barwy różowej do prawie czarnej.
" Objawy choroby pojawiają się najczęściej w drugiej lub trzeciej dekadzie życia.
Objawy:
" występuje ochronoza, polegająca na ciemnieniu chrząstek, ścięgien i więzadeł
" prowadzi to do stanów zapalnych i zmian zwyrodnieniowych stawów
MUKOWISCYDOZA (torbielowate zwłóknienie trzustki)
" Genetyczne podłoże choroby stanowi gen CFTR, znajdujący się na ramieniu długim chromosomu 7 (7q31-q32).
" Gen wielkości 250kb składa się z 27 eksonów.
" Kodowane przez niego białko CFTR (170kD, 1480 aminokwasów) zwane jest błonowym regulatorem przewodnictwa specyficznym dla
mukowiscydozy. Pełni rolę regulacji funkcji kanału chlorkowego w komórkach nabłonkowych dróg oddechowych i gruczołów
wydzielania zewnętrznego.
" Najczęściej defekt wywołujący tę chorobę polega na delecji trzech nukleotydów genu w eksonie 10. Zmiana ta określana jest jako
mutacja "F508 (w domenie NBD1) prowadzi do utraty w białku CFTR aminokwasu fenyloalaniny w pozycji 508. Powstające w wyniku
tego białko jest krótsze o jeden aminokwas. Traci powinowactwo błonowe i zdolność regulacyjną funkcji kanału chlorkowego.
" CFTR tworzy kanał przepuszczalny dla jonów Cl- (regulowany przez cAMP aktywujący kinazę fosforyzującą CFTR) w zewnętrznej
błonie komórek nabłonkowych dróg oddechowych i narządów wydzielania zewnętrznego; dodatkowo zaangażowany jest w transport
Na+.
" Białko CFTR składa się z fragmentów tzw. domen.
o Centralnie położonej domeny regulacyjnej, a po jej obu stronach leżą domeny wiążące nukleotydy i domeny śródbłonowe
(TM1 do TM2), które zakotwiczają białko w strukturze błony komórkowej.
o Przepływ jonów chlorkowych przez pory jest regulowany przez domeny cytoplazmatyczne białka:
o dwie domeny wiążące nukletody NBD1 i NBD2 i domenę regulacyjną. Odpowiadają one za otwieranie i zamykanie kanału
chlorkowego. Przechodzenie jonów jest możliwe wówczas, gdy obie domeny wiążące nukleotyd przyłączają i hydrolizują
ATP, a seryna w domenie regulacyjnej ulega fosforylacji. Fosforylacja CFTR otwiera kanał jonowy, defosforylacja  zamyka.
Mutacja powoduje powstanie nieprawidłowego białka -> brak fosforylacji -> zamknięte kanały.
" Stwierdzono, że nabłonek wyściełający przewody gruczołów potowych przestaje wydajnie pobierać jony chlorkowe z jamy
gruczołów. U zdrowych ludzi pot powstaje u nasady gruczołów, a następnie przepływa na powierzchnię skóry przez cienkie przewody.
W trakcie przepływu jony Na+ i Cl- przechodzą do nabłonka a woda zostaje w przewodach. U osób chorych w pocie pozostaje więcej
jonów obu pierwiastków i pot staje się nadmiernie słony.
Objawy:
" nawracające infekcje dróg oddechowych
" zaburzenia procesów trawienia
" objawy kliniczne spowodowane są dysfunkcją gruczołów zewnątrzwydzielniczych i nieprawidłową sekrecją seromukoidu.
" Zmiany oskrzelowo-płucne
" uszkodzenie trzustki
" uszkodzenie wątroby
" u płci męskiej występuje wrodzony brak nasieniowodów
" wczesny objaw choroby- wydzielanie słonego potu. Pomiar stężenia jonów chlorkowych w wydalanym pocie jest jednym z kryteriów
diagnostycznych.
" U noworodków w pierwszych dniach życia występuje niedrożność smółkowa, która objawia się wymiotami, powiększonym
brzuchem, niedrożnością jelit i brakiem smółki.
Bezpośrednią konsekwencją zaburzenia jest produkcja nadmiernie lepkiego, gęstego śluzu wskutek zaburzenia poziomu soli i pozbawienia
wody, który wywołuje dalsze objawy:
" Zatykanie oraz infekcje dróg oddechowych upośledzenie oddychania.
" Napadowe, przewlekłe ataki kaszlu
" Nawracające zakażenia np. Staphylococcus aureus są bezpośrednią przyczyną większości zgonów
" zatykanie kanalików żółciowych w wątrobie, zaburzenia trawienia
" Zatykanie przewodów wyprowadzających z trzustki, uniemożliwiające dostarczenie niezbędnych enzymów trawiennych 
niedożywienie i pancreatitis
" Niedrożność przewodu pokarmowego z powodu gęstego kału
Leczenie:
" opukiwanie klatki piersiowej, leczenie antybiotykami
" przyjmowanie preparatów zastępujących enzymy trawienne
" inhalacje lekiem: DNAazą, która trawi długie, lepkie nici DNA pochodzące z obumarłych komórek.
Autor: Marta Hetman
HEMOGLOBINOPATIE - choroby spowodowane nieprawidłową budową hemoglobiny
Hemoglobinopatie M
" zastąpienie proksymalnej lub dystalnej histydyny tyrozyną prowadzi do powstania hemoglobiny M, która występuje w formie
żelazowej (Met) i nie jest zdolna do wiązania tlenu (stopień utlenienia Fe rośnie z +II do +III)
" mutacja może wystapić w łańcuchach alfa lub beta
" choroba występuje tylko u heterozygot, ponieważ stan homozygotyczny jest zespołem letalnym
Objawy:
" sinica, często traktowana jako objaw choroby serca
" umiarkowana niedokrwistość hemolityczna
Hemoglobiny niestabilne
" są one wynikiem substytucji osłabiających działanie sił van der Waalsa niezbędnych do utrzymania tetrameru hemoglobiny w całości,
" po utracie kontaktu między poszczególnymi łańcuchami globiny formują się dimery ą1�1, które rozpadają się na monomery ą i �.
Monomeru te wytrącają się w erytrocytach jako tzw. ciałka Heinza.
" Erytrocyty zawierające ciałka Heinza łatwo ulegają hemolizie,
" locus ą-globiny 16p
" locus �-globiny 11p
Objawy:
" Skrócenie czasu życia erytrocytów
" Sinica
" Niedokrwistość hemolityczna
" Powiększenie śledziony
Talasemie
" genetyczne zaburzenia syntezy hemoglobiny, przyczyną jest niedostateczna szybkość syntezy jednego z łańcuchów hemoglobiny
" rozróżnia się talasemie alfa i beta
" choroba występuje głównie u osób pochodzących z rejonów Morza Śródziemnego
" u homozygot choroba ma przebieg ostry, a u heterozygot łagodny
" molekularne podłoże: delecja genu, niestabilność i niedobór DNA, defekty translacji,
Objawy
" występowanie erytroblastów i krwinek tarczowatych we krwi
" niedokrwistość
" powiększenie śledziony
Anemia sierpowata
" dziedziczona autosomalnie recesywnie
" jest to hemoglobinopatią z charakterystycznym kształtem erytrocytów
" główną formą hemoglobiny u osób zdrowych jest hemoglobina A (HbA), zbudowana z dwóch łańcuchów polipeptydowych alfa-
globiny i beta-globiny.
" Gen determinujący syntezę beta-globiny HBB znajduje się na ramieniu krótkich chromosomu 11 (11p15.15). Jego mutacja prowadzi
do zamiany tripletu GAG (kwas glutaminowy) na GUG (walina).
" U chorych występuje hemoglobina S (HbS)
" Forma S hemoglobiny jest wynikiem mutacji punktowej genu HBB (locus 11p15.5), który koduje łańcuch beta-globiny w pozycji 6.
" Heterozygoty wytwarzają jednocześnie HbA i HbS.
" W HbS ładunek elektryczny cząsteczki jest zmieniony.
" Przy niskim ciśnieniu parcjalnym tlenu forma S wykazuje małą rozpuszczalość.
" Powstają nieprawidłowe wiązania między Val6 a Val1 w łańcuchach beta-globiny. Tworzą się pierścienie, łączące się z sąsiednimi
cząsteczkami HbS.
" Długie łańcuchy HbS (połączone przez aminokwasy walinowe) strącają się w erytrocytach w postaci nierozpuszczalnych kryształków.
" Erytrocyty przyjmują kształt sierpowaty. Dużo łatwiej ulegają hemolizie.
" Wzrasta lepkość krwi i skłonność do tworzenia zakrzepów.
" Przy wysokim ciśnieniu parcjalnym tlenu rozpuszczalność HbS zbliżona jest do HbA.
" Heterozygoty nie wykazują zazwyczaj objawów chorobowych. 1% krwinek sierpowatych.
" Homozygoty recesywne mają krwinki sierpowate to około 50%.
" Heterozygoty HbS/HbA są bardziej odporne na zarażenie malarią niż osoby zdrowe HbA/HbA. Zjawisko takie nazywa się
uprzywilejowaniem heterozygot lub naddominacją. Naddominacja powoduje, że na terenach występowania malarii mutacja
powodująca anemię sierpowatą utrzymuje się w populacji.
Autor: Marta Hetman
Choroby sprzężone z chromosomem X
RECESYWNE
Ogólne cechy dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X:
" choroba występuje znacznie częściej u mężczyzn niż u kobiet
" kobiety chorują tylko w układzie homozygotycznym
" nosicielstwo kobiet, 50% szans na przekazanie dziecku obojętnie jakiej płci
" wszystkie córki chorego mężczyzny to nosicielki wadliwego genu, synom nie przekazuje
Hemofilia A
" gen recesywny, który determinuje tę chorobę jest sprzężony z locus q28 w chromosomie X. Zawiera 186kb i stanowi prawie 0,1%
całego chromosomu X.
" Choroba spowodowana jest brakiem lub niedoborem VIII czynnik krzepnięcia krwi (globulina antyhemofilowa AHG).
" Czynnik ten jest syntezowany w wątrobie i konieczny do wytworzenia tromboplastyny osoczowej i trombiny.
" W hemofilii A czynnik ten ma zmienioną budowę.
" Mutacje powstają prawdopodobnie w czasie spermatogenezy. Najczęściej są to delecje i mutacje punktowe.
Objawy:
" W ciężkich postaciach choroby występują ciężkie krawienia i samoistne wylewy dostawowe prowadzące do inwalidztwa (artropatia
hemofilowa). Mniej niż 1% aktywności czynnika.
" W umiarkowanej postaci poziom czynnika VIII wynosi 1-5% normy, a krwawienia występują po urazach. Wylewy śródstawowe są
mniej ciężkie i rzadsze.
" W postaci łagodnej poziom czynnika VIII wynosi powyżej 5% normy. Krwawienia występują tylko po znacznych urazach lub
operacjach.
" Objawy choroby pojawiają się we wczesnym dzieciństwie i zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII.
" Czas krzepnięcia krwi jest znacznie wydłużony.
" Wylewy krwi do mięśni i tkanki podskórnej
" Krwawienia podczas wyżynania zębów mlecznych lub drobnych zabiegach chirurgicznych
Hemofilia B (choroba Christmasa)
" W wyniku mutacji punktowej genu brakuj czynnika IX krzepnięcia krwi (locus genu na chromosomie X q27.1-q27.2)
" Klinicznie hemofilia B nie różni się do A
" U nosicielek zmutowanego genu poziom czynnika IX wynosi 25-50% normy, dlatego mogą występować objawy skazy krwotocznej.
" Patologia molekularna:
o Częściowe lub całkowite delecje genu i mutacje punktowe, które powodują nieprawidłową obróbkę mRNA.
Dystrofia mięśniowa Duchenne'a DMD
" Jest to letalna postać zaników mięśniowych
" W 33% jest następstwem nowych, sporadycznych mutacji.
" Objawy zauważalne są dopiero w wieku 3-5 lat
" Mutacje dotyczą genu dystrofiny. Gen dystrofiny wywołujący dystrofię zlokalizowany jest na ramieniu krótkim chromosomu X
(Xp21.2). Zawiera 2,5 miliona par zasad, co stanowi ponad 1% DNA chromosomu X. Zawiera ponad 79 eksonów przedzielonych
intronami o wielkości 35kb. Sekwencje niekodujące stanowią aż 99,4% genu. W obrębie genu zidentyfikowano 7 promotorów.
" Aktywność poznanych promotorów w różnych typach komórek prowadzi do powstania różnych form dystrofiny, np.:
o M (mięśniowa)
o C (mózgowa)
o komórek Purkiniego
o apodystrofiny 2
" Dystrofina jest białkiem o masie 427kD, zbudowanym z 3685 aminokwasów. Pełni funkcję białka strukturalnego w membranach
włókien mięśniowych. Stabilizuje błony komórek mięśniowych w cyklu skurczowo-rozkurczowym i przenosi siły w aparacie
skurczowym.
" Patologia molekularna:
o delecje, duplikacje i mutacje punktowe.
o Konsekwencją są zaburzenia w strukturze i funkcji tego białka. Najczęściej są to duże mutacje, obejmujące od kilku do
kilkunastu eksonów. Wyróżnia się dwa szczególne miejsca:
między 7 i 20 eksonem
między 44 i 53 eksonem
Autor: Marta Hetman
o Delecje, powodujące zmianę ramki odczytu, dają ciężką letalną postać.
o Delecje zachowujące ramkę odczytu powodują postać łagodną.
Objawy:
o Symetryczne zaniki mięśni obręczy miednicy, a póz
niej barkowej
o Zmiany dotyczą też mięśnia sercowego (kardiomiopatia rozstrzeniowa)
o U dzieci występuje kaczkowaty chód, trudności przy wchodzeniu na schody i wstawaniu z pozycji leżącej.
o Przerost łydek
o W surowicy osób chorych występuje zwiększona aktywność kinazy kreatynowej, aldolazy i dehydrogenazy mleczanowej
o Poziom fosfokinazy kreatynowej w moczu i surowicy osób chorych może być parametrem diagnostycznym
Fawizm
o Brak dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) powoduje indukowaną przez lekarstwa i niektóre jarzyny anemię
hemolityczną.
o Locus genu G6PD znajduje się na chromosomie X (Xp28).
o Gen długości 18kb składa się z 13 eksonów.
o Najcięższa postać deficytu tego genu wynika z mutacji prowadzących do zmian w składzie aminokwasowym przy końcu
karboksylowym białka.
o Wyróżnia się 5 klas aktywności G6PD. Całkowity jego brak jest letalny.
o Niedobór lub obniżona aktywność tego enzymu uwidacznia się głównie w erytrocytach i prowadzi do zahamowania w nich cyklu
pentozowego, a więc i inhibicji syntezy NADPH. Konsekwencją tego jest zmniejszenie ilość zredukowanego glutationu (zawiera grupy
sulfhydrylowe), który w formie zredukowanej służy za bufor sulfhydrylowy, który utrzymuje reszty cysteinowe białek w formie
zredukowanej.
o Utleniony glutation ulega redukcji kosztem utleniania NADPH.
o Do utrzymania prawidłowej struktury erytrocytów niezbędny jest zredukowany glutation. Przy jego niedostatecznej ilości krwinki
ulegają hemolizie.
Objawy:
" napadowa hemoliza po niektórych lekach (aspiryna, sulfonamidy, antymalaryczne, chloramfenikol), po naftalinie, po zjedzeniu bobu
(vicia fava fawizm) i innych roślin strączkowych
" mimo iż jest to choroba uwarunkowana genem recesywnym sprzężonym z płcią, to do wystąpienia objawów choroby dochodzi zwykle
po zadziałania czynnika środowiskowego. Jest to przykład choroby wieloczynnikowej.
" niedobór zredukowanego glutationu wywołuje odkształcenia na powierzchni erytrocytów, które prowadzą do zmniejszenia ich
trwałości
" żółtaczka
" niedobór G6PD w krwinkach chroni je przed malarią, ponieważ zarodziec malarii wymaga dla swojego rozwoju cyklu
pentozowego i zredukowanego glutationu
" u hemizygotycznych mężczyzn zazwyczaj nie ma objawów, dopóki nie są narażeni na środowiskowy czynnik wywołujący hemolizę
" heterozygotyczna kobieta nie wykazuje zwykle objawów niedoboru G6PD
" rozpoznanie prenatalne możliwe jest na podstawie badania aktywności dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej w komórkach owodni
w hodowli in vitro
Daltonizm (ślepota na barwy)
" U człowieka prawidłowe widzenie barw zależy od trzech typów fotoreceptorów czopkowych, które determinują szczególną
wrażliwość danego typu czopków na określony zakres widma promieniowania widzialnego (głównie czerwone, zielone i niebieskie).
" Rozróżnia się trzy grupy nieprawidłowego widzenia barw:
o ślepotę na barwę czerwoną
o ślepotę na barwę zieloną (zielenie i czerwienie jako żółty, niebieski ok)
o ślepotę na barwę niebieską (niebieski widziany jako zielony, zielony i czerwony ok)
" Oprócz ślepoty na barwy powszechniejsze są przypadki częściowego niedowidzenia barw, wśród których rozróżnia się:
o niedowidzenie barwy czerwonej
o niedowidzenie barwy zielonej
o niedowidzenie barwy niebieskiej
" Substancje światłoczułe występujące w czopkach zbudowane są z białka zwanego opsyną i retinalu (pochodna witaminy A)
" Geny kodujące specyficzne białka trzech barwników wzrokowych, które pozwalają widzieć kolory, nie są usytuowane w tych samych
miejscach w genomie.
o Gen odpowiedzialny za percepcję barwy niebieskiej znajduje się na chromosomie 7
o Geny odpowiedzialne za barwę zieloną i czerwoną leżą obok siebie na ramieniu długim chromosomu X (Xq28)
o Nierozróżnianie barwy niebieskiej występuje z tą samą częstotliwością u obu płci (dziedziczenie autosomalne).
Autor: Marta Hetman
DOMINUJ
CE
Krzywica hipofosfatemiczna oporna na Wit. D
" klinicznie nie różni się od krzywicy z niedoboru
" objawy ujawniają się najczęściej między 6 a 18 miesiącem życia
" zaburzenie czynności cewek nerkowych w zakresie transportu i zakwaszania
" przyczyną niewrażliwości na leczenie jest brak lub niska aktywność hydroksylaz przekształcających w wątrobie i w nerkach witaminę
D3 do aktywnych form hydroksylowych. Należy więc stosować postać dwuhydroksykalcyferolu
Objawy:
" Rozmiękanie kości z krzywiczymi zmianami układu kostnego
" Zniekształcenie czaszki i kręgosłupa
" Niski wzrost
" Chory wydala dużą ilość fosforanów hiposfatemia
Autor: Marta Hetman