9.11.2012

choroba genetyczna - upośledzenie funkcji życiowych, odchylenie od stanu fizjologicznej normy, przekazywanie cech dziedzicznych z pokolenia na pokolenie lub też w wyniku powstałych _ zmianach zaburzeniach. mechanizmach, przekazywania cech dziedzicznych.

Kariotyp - zestaw chromosomów jądra komórek somatyzcnych samca i samicy określany liczbą, kształem i wielkością, mikroskpijną budową chromosomu i miejscem centromeru. Jest charakterystyczny dla gatunku i osobnika gdyż każdy gatunek ma określoną liczbę chromosomów o określonym kształcie i budowie a każdy chromosom różni się od pozostałych chomologicznych wielkością i zawartymi w nim genami.

W zależności od umiejscowienia centromeru chromosomy dzielimy na:
-metacentryczny - centromer jest na środku chrosomu
-akrocentryczyny - centromer na końcu
-submetacetryczny - forma pośrednia, zbliżone
-telocentryczny - centromer jest na końcu

w zależności od liczby diploidalne chromosomów
-człowiek 46
-bydło i kozy domowe 60
-kozy 60, wszystkie autosomalne są akrocentryczne
-owca 54, występują 3 pary chromosomów metacentrycznych i reszta akro
-koń 64, meta i akro
-świnia 38, meta submeta i akro
-kot 38
-pies 78
-kura 78, u ptaków ale żeńskie są ZW a samce ZZ
-gęs, kaczka i gołąb mają po 80

opis oznaczenia kariotypu, ptrzeba 3 cech
-liczba chromosomów
-chromomy płci
-wystąpienie aberacji
np.64XX2

potrzebny jest symbol aberacji i numer chromosomu, w którym występuje aberacja
np.del(2), inv(4), t(1,18)

do opisu podany jest dokładne ramie chromosomu a w szczególności region i krążek złamania
np.del(2)(q31q35)

w aberacjach liczbowych podajemy przed numerem chromosomu znak plus jeżeli chromosomó będzie więcej lub znak minus jeżeli będzie mniej
np.+21 - trisomia chromosomu 21, -4 - monosomia chromosomu 4

muracje chromosomowe strukturalne to zmiany w strukturze w całym chromosomie, dotyczy zmian morfologicznych i układ genów w chromosomach. Przyczyną takich aberacji jest pęknięcie poprzeczne chromosomu, w wyniku takiego pęknięcia od centromeru odzielona jest część dystalna i powstaje chromosom acentryczny.
-Do skutków fenotypowych można zaliczyć aberacje zrównoważone i niezrównoważone.
Do zrównoważonych dochodzi kiedy nie dojdzie do powiększenia ilości materiału chromosomowego, takie aberacje nie mają wpływu na cechy fenotypowe nosicieli ale są wynikiem powstawania w czasie mejozy gamet z niezrównoważoną liczbą chromosomów
do niezrównoważonych, kiedy dochodzi do ubytku zmiany liczby materiału genetycznego i mają skutki fenotypowe
strukturalne
-delecja - deficjencja - ubytek części chromosomu wraz z zawartymi genami
-terminalna (pojedyńcze pęknięcie) i
-intertycjalna (do ubytku dojdzie w obrębie jednego chromosomu)
-translokacja - powstaje złamanie i pregrupowanie, najczęściej wzajemna wymiana fragmentów między chromosomami, są tzw translokacje wzajemne
-fuzje centryczne (centromerowe) - translokacja Robertsonowska, dotyczą chromosomów akrocentrycznych i do złamania dochoodzi w centromerze blisko niego i tworzy się fragment licentryczny,
-incepcje - dochodzi kiedy występują 3 złamania w obrębie 2 chromosomów, fragment między tymi pęknięciami zostaje odłączony od jednego chromosomu i podłączony w miejscu złamania do drugiego
-duplikacja - dwie kopie fragmentu chromosomu, która powstaje w wyniku translokacji lub inwersji fragmentu chromosomu homologicznego
-inwersja - zachodzi kiedy dochodzi do pęknięcia w dwóch miejscach, fragment się odłącza i przyłącza na nowo, tylko, że obrócony o 180 stopni,
-paracentryczne - inwersja w obrębie jednego ramienia
-pericentryczne - odwrócony chromosom zawiera centromer

Izochromosomy to chromosomy o identycznej długości ramion i powstają w wyniku duplikacji jednego lub delecji drugiego chromosomu, najczęściej spotykanymi izochromami u ludzi jest zespół Turnera - izochromosomy to ramiona długie chromosomu X.

chromosom pierścieniowaty powstaje w wyniku dwóch złamanych końców jednego chromosomu i są niestabilne podczas podziału komórkowego

chromosomy dicentryczne - niestabilne podczas podziału, mają 2 centromery, powstają w wyniku translokacji

mutacje liczbowe - zmiany w komórkach somatycznych i gametach,
-aneploidia - ogólna somatyczna liczba chromosomów wynosi 2n+/-x gdzie x -monosomia - ogólna liczba chromosomów wynosi 2n-1
-trisomia - 2n +1
-euploidia - dochodzi do zwielokrotnienia w ogólnej liczbie n chromosomów i muszą być większe niż 2,czyli 3n,4n itp, następuje brak rozdziału chromosomów w mitozie - nondysjunkcja

mozaikowatość chromosomowa - powstaje w wyniku rozwijającej się w zygocie powstają dwie lub więcej subpopulacje komórkowe, powstałe subpopulaje róznią się zestawem chromosomów - himeryzm leukocytarny XX i XY. Występuje u bydla - trimatinizm i jałowiactwo? - we krwi jednego osobnika mogą powstawać dwie populacje, np 60XX i 60XY - w ciąży blizniaczej dochodzi do wymiany tkanki krwiotwórczej między płodami i dochodzi do bezpłodności

mutacje genetyczne punktowe - dochodzi do zmian pojedyńczych genów w DNA
-tranzycje - purynowa na purynową, pirymidunowa na pirymidynową
-transwersje - puryna na pirymidynę
-delecja
-insercja

zmiany w składzie aminokwasów
-mutacja typu zmiany sensu - jeden kodon oznaczający jakiś aminokwas zamienia się na drugi kodon oznaczający jakiś aminokwas
-mutacja typu non-sens - kodon sensowny (oznaczahący aminokwas) zamienia się na non-sensowny, te 2 w/w powstają w wyniku tranwersji i tranzycji
-zmiana formy odczytu - w wyniku wypadnięcia albo wstawienia jednego lub więcej par nukleotydów - nie może to być 3 i wielokrotość 3ki

choroby związane z aberacjami strukturalnymi
-translokacja Robertsonowska - zmienia się liczba ale nie zmienia się materiał, skutkuje to obniżeniem płodności, jest podatność na wczesną zamieralność - niezrównoważenie materiału genetycznego - zachodzi między najmniejszym i największym chromosomem, zachodzi najczęściej u bydła i u lisów polarnych, (reszta z prezentacji do skopiowania tutaj!)

-odwrócenie płci u koni - u klaczy stwierdza się niepłodność, w momencie diagnozowania badanie kariotypu wykazuje 65XY, fenotypowo mogą być w pełni rozwinięte narządy rozrodcze albo maskulinizacja ukłau. Może być całkowita niepłodność albo częściową, przyczyny są niedokońća poznane - bierze się pod uwge przemieszczenie chromosmu Y na inny, mutacje w genie zlokalizolwanym na chromosomie Y, mutacje genu autosomalnego odpowiedzialnego za rozwój układu rozrodczego mają mutację odpowiedzlanch za hodowanie receptorów dla androgenów

-odwrócenie płci u psów - występuje u różnych psów ze szczególną podatnością u kokerspanieli i kerybluteriera - przy kariotypie XX osobniki mają wyraźne cechy samcze w kierunku hermafrodytyzmu - obojnactwa narządów płciowych, jest to mutacja chromosomalna na tyle często spotykana, że można ją zobaczyć na praktykach :D. W zależmości od tego jak batdzo sąrozwinięte narządy płciowe, taka suka może mieć cykle rujowe, może dać potomstwo tylko, że to potomstwo będzie ułomne
-delecje fragmentu ramienia krótkiego chromosomu X, która jest zaburzeniem dającym obniżenie płodności

aberacja strukturalna u ludzi pt. Chromosom Philadelphia - zostało uznane 50 lat temu, w związku z diagnozowaniem białaczek. Jest to translokacja zrównoważona między 9 a 22 chromosomem. Na 9 jest protoonkogen ABN, który przemieszcza się na 22. Z 22 na 9 przemieszcza się protoonkogen sis. Wówczas na 22 chromosomie obok Siebie znajdują się protoonkgeny bcr/abl - powstaje hybrydka. Zaczyna ona wytwarzać białko p210. To białko uwalnia komórkę spod regulacyjnego dzialania interleukiny 3 i czynników wzrostowych, uwalnia się spod autoregulacji i ulega transformacji nowotworowej. Tego typu aberacje stwierdzono w komórkach erytrocytarnych, granulocytarnych, monocytarno makrofagowej oraz w limfocytac T i B. Obecność choromosmu Ph jest podstawą do zdiagnozowania białaczki.

aberacja chromosomalna liczbowa
-monosomia chromosomu X - zapis kariotypu 63X, występuje u klaczy, odpowiada u ludzi zespołowi Turnera. Objawia się niedorozwojem układu rozrodczego, hipoplazmią jajników - bezpłodne klacze, niska wysokość w kłębie, przerośnięte tylne kopyta.
(ogarnąć ABERACJE CHROMOSOMOWE z TABELKI z PREZENTACJI)

diagnozowanie mutacji punktowych i chorób z nimi związanych
(SKOPIOWAĆ SKRÓTY NAZWY I SIĘ UCZYĆ KURWA!)

-zastosowania PCR (KOPIOWAĆ) - interesuje nas diagnozowanie chorób genetycznych, metoda istnieje od 1970 przez dówch qnaukowców, '93 nobel.

materiał do PCR musi mieć w Sobie materiał genetyczny - musi zawierać jądro! musimy znać częściowo sekwencję, która chcemy zwielokrotnić, musimy dobrać odpowiedni startery. (RESZTE KOPIOWAĆ), termocykle - umożliwia zabawe ze wzrostem w odpowiedniej temperaturze

I -92-96 stopnia, ma na celu rozdzielenie nici DNA, enzymem używanym w PCR jest Taq-polimeraza pochodząca z termofilu aquaticus (sinica) i jest termostabilna.
II - obniżenie temperatury do przykładowo około 50-60 stopni - etap przyłączania starterów
III - wzrost do 72 stopni (stała) w tym momencie dosyntezowane są odopowiedni komplementarne nici do obu odcinków DNA

3 cykle sie powtarzają nawet do 35x.

postępowanie przy wykrywaniu chorób genetycznych
-izolacja DNA
-PCR
-analiza restrykcyjna (RFLP) przy użyciu endonukleaz II typu - w miejscach restrykcynych tną nici DNA i powstaję mniejsze fragmenty
-uwidocznienie fragmentów restrykcyjnych za pomocą elektroforezy w żelu, liczymy prążki i na podstawie ilości patrzymy czy jest mutacja czy nie

BLAD - niedobór leukocytarnych cząsteczek adhezyjnych u bydła, mutacja genu cd18. Mutacja w 383 nukleotydzie o charakterze tranzycji ! A->G ! Enzymem restrykcyjnym specyficznym do diagnozowania jest Taq1 (nie mylić z Taq polimerazą!). Prawidłowo, u homozygot dominujących uwidaczniają się 2 prążki, w przypadku mutacji homozygota posiada 1 prażek ponieważ zanika miejsce restrykcyjne (nie ma miejsca dla enzymu Taq1 i w rezultacie jest 1 prażęk) u heterozygot występują trzy prążki.

LAD - u ludzi i u psów rzadziej, zbliżony do w/w. U ludzi jest jeszcze jeden aspekt - może wystąpić anemia w związku z niewydolnością szpiku spowodowaną nadmiernym obciążeniem przez wytwarzanie komórek z linii granulocytarnej

DUMPS - również u bydła polegająca na niedoborze enzymu syntazy monofosforanu urydyny (enzym potrzebny do syntezy nukleotydów pirymidynowych, zarodek w wyniku jej braku zamiera na wczesnym etapie rozwou około 35 dnia od zapłodnienia, jest to też zazywane genem wczesnej zamieralności zarodków i obserwowalnym objawem jest zaburzenie płodności w przypadku heterozygot). Jest to wynik mutacji punktowej też o chrakterze tranzycji ! C->T ! w kodonie 405 genu UMPS kodującym ten enzym, powoduje, że uzyskuje się kodon STOP, który kończy syntezę białka, taki enzym jest krótszy o 76 aminokwasów wieć jest nieczynny. SZukamy mutacji punktowej z krwii, cebulki włosa itp, poddajemy PCR z udziałem Ava1. U osobnika zdrowego będą 3 fragmenty restrykcyjne natomiast u nosicieli występuje czwarty prążek w 2 i w 6.

PSS - zespół stresowy świni występuje u świn rase Pietrę i krzyżowek stosowanych w celu poprawienia mięsności osobników, również u świn ras Langras. W miarę uzyskiwania coraz lpeszych wyników w poprawie mięsności zaobserwowano też, że rośnie wrażliwość na bodźce stresowe i staje się to poważnym problemem ponieważ mięso robi się niezdatne do spożycia albo nawet może padać wskutek stresu. Gen odpowiedzialnym za tą chorobę jest gen halotanowy. Choroba inaczej nosi nazwę hipertermii złośliwej - w tej postaći występuje u ludzi. Wzrost związany ze sztywnieniem mięsni szkieletowych, wyzwalane jest wówczas ciepło, którego świnia nie może oddac, więc musi _, rośnie tempo przemian glikolitycznych, dochodzi do silnego zakwaszenia. Mięso od takich świń jest złe ponieważ ma ono cechy PSE (Pail, Soft, Exudaty). Żeby wyeliminować tą cechę z hodowli stworzono test umożliwiającu zachowanie cech mięsność i wyeliminowanie genu.

Gen halotanowy - gen receptora RYR1 - kanału wapniowego. W jego zmutowanej formie występuje również tranzycja ! C->T ! mutacja punktowa prowadzi do zwmożonej reaktywności kanałów wapniowych jest odpowiedź patologicznej aktywacji. Polega to na zbyt intensywnym w stosunku do bodźca transporcie jonów Ca2+ z siateczki śródplazmatycznej do cytoplazmy komórki. Wapń wiążę sięz troponiną C, dochodzi do skurczu mięśni i w tych procesach jest zwiększone zużycie glukozy, rozwija glikoliza beztlenowa, powstaje kwas mlekowy. Nie wystarza energii na wtórny wychwyt jonów wapnia do siateczki śródplazmatycznej - mięsień zastyga w skurczu, który się utrzymuje szczególnie w obszarze kończyn, gdzie jest utrudnione odprowadzanie produktów przemiany materii i oddawanie ciepła i to prowadzi do hipertermii, kwasicy, która jest bezpośrednią przyczyną PSS. Ponieważ jest to choroba bardzo rozpowszechniona, obejmuje 80-100% populacji, wprowadzono test genetyczny: izolowany DNA poddany PCR i analizie restrykcyjnej w celu mutacji w genie Halp o charakterze tranzycji C->P, analiza fragmentów z udziałem enzymu Hha1 u osobników zdorwych 2 prążki, u nosicieli 3 prażki, u chorych 1 prążek.