Choroby
uwarunkowane
genetycznie
choroby jednogenowe (monogenopatie)- ok. 3%
\
ywych urodzeń
aberracje chromosomowe (chromosomopatie)- ok. 0,6-
1% \
ywych urodzeń
choroby wieloczynnikowe:
wrodzone wady rozwojowe- ok. 50%
choroby przewlekłe dorosłych- ok. 50%
Ogólne zasady dziedziczenia
jednogenowego
Geny występują parami- jeden gen dziedziczony od ojca
drugi od matki
Geny jednej pary mogą występować w dwóch formach
(allelach), które funkcjonują w sposób dominujący lub
recesywny
W trakcie mejozy geny ulegają segregacji- ka\
da gameta
otrzymuję jeden gen z pary
Allele ró\
nych loci segregują się niezale\
nie
Dziedziczenie autosomalne
dominujące
nieprawidłowy allel znajduje się na autosomach
ryzyko zachorowania takie samo u obu płci
cecha ujawnia się ju\
u heterozygot (Aa), układ AA jest
zazwyczaj letalny
Aa+ aa: 50% potomstwa (Aa) jest chora, 50%
potomstwa (aa) jest zdrowa
Aa+ Aa: 25% potomstwa to chore homozygoty (AA),
50% chore heterozygoty (Aa), 25% potomstwa to
zdrowe homozygoty (aa)
Dziedziczenie autosomalne
dominujące c.d.
 pionowe przekazywanie cechy (choroby) z pokolenia
na pokolenie (wysokie ryzyko dla potomstwa osób
chorych)
ryzyko przekazania choroby jest stałe- nie zale\
y od
liczby posiadanych zdrowych i/lub chorych dzieci
występowanie choroby mo\
e być wynikiem mutacji
genu de novo (wiek ojca)- nie ma podwy\
szonego ryzyka
\
e kolejne dziecko będzie chore
Dziedziczenie autosomalne
dominujące c.d.
Obecność lub brak cech klinicznych zale\
y od:
stopnia penetracji genu patologicznego
niepełna penetracja genu dominującego- zjawisko
 wyciszania typowych objawów chorobowych; mo\
e
wystąpić dziedziczenie z przeskokiem pokoleniowym
(chorują dziadkowie i wnuki)
stopień penetracji genu zale\
ny od wieku
zmiennej ekspresji genu
Dziedziczenie autosomalne
dominujące c.d.
nasilenie objawów choroby mo\
e zale\
eć od płci
chorego rodzica przekazującego zmutowany gen
niektóre choroby monogenowe mogą ujawnić się
dopiero w póz
niejszym wieku
Choroby dziedziczone w sposób
autosomalny dominujący
rodzinna pląsawica Huntingtona
hipercholesterolemia
retinoblastoma
nerwiakowłókniakowatość
zespół Alagille'a
achondroplazja
zespół Aperta
zespół Marfana
zespół Ehlersa- Danlosa typ
I, II, III, IV, VIII
wrodzona łamliwość kości
typ I i IV
Rodzinna
hipercholesterolemia(familial
hypercholesterolemia, FH)
mutacja genu receptora LDL: brak receptorów LDL lub
nieprawidłowe ich funkcjonowanie
częstość występowania- postać homozygotyczna: 1
osoba/100 000, postać heterozygotyczna: 1/ 500; ok.
76 tys. chorych w Polsce; ró\
nice regionalne lub
populacyjne: francuscy Kanadyjczycy mieszkających w
Quebec 1 heterozygota FH przypada na 270 osób,
wśród libańskich chrześcijan na 170 osób, a w Afryce
Południowej na 100 Afrykanów, u śydów
aszkenazyjskich (pochodzących z Afryki) 1 osoba na 67
receptor LDL determinuje wychwytywanie cząsteczek
LDL w wątrobie. Podstawowym ligandem dla
receptora LDL jest apolipoproteina (apo) B-100.
Receptor LDL mo\
e równie\
wiązać inne ligandy, jak
np. apo E, która występuje w chylomikronach,
cząsteczkach VLDL i HDL.
brak lub nieprawidłowe funkcjonowanie receptorów
LDL powoduje, \
e wzrasta stę\
enie LDL-C w
surowicy. Jednocześnie zwiększa się synteza
cholesterolu w hepatocytach, zaburzenie mechanizmu
sprzę\
enia zwrotnego.
Wyniki badań laboratoryjnych
w przypadku całkowitego braku receptorów LDL
(homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia)
obserwuje się bardzo wysokie stę\
enie cholesterolu
całkowitego, najczęściej 700 1 200 mg/dl (18 31
mmol/l) [norma:< 200 mg/dl, <5,2 mmol/l]
u pacjentów z postacią heterozygotyczną FH stę\
enia
cholesterolu są na poziomie 350 500 mg/dl (9 13
mmol/l)
Objawy kliniczne
w postaci homozygotycznej FH cię\
ka mia\
d\
yca dotyczy
tętnic wieńcowych szyjnych, kończyn dolnych i jamy
brzusznej
cię\
kie zdarzenia wieńcowe, tj. nagłe zgony sercowe lub
zawały serca, mogą występować ju\
u 1 2-letnich dzieci
cholesterol mo\
e gromadzić się na zastawkach serca,
powodując cię\
kie wady.
chorzy dotknięci postacią homozygotyczną FH zwykle nie
do\
ywają 30. roku \
ycia, chyba \
e leczeni są wysoko
specjalistycznymi metodami, takimi jak np. transplantacja
wątroby
osoby z postacią heterozygotyczną FH objawy choroby
tętnic wieńcowych ujawniają się u mę\
czyzn w czwartej
dekadzie \
ycia, a u kobiet 10 15 lat póz
niej.
podobnie jak w postaci homozygotycznej, wywiad
rodzinny w kierunku hipercholesterolemii i
przedwczesnej choroby niedokrwiennej serca jest
pozytywny
Hipercholesterolemia rodzinna jest bardzo silnym
czynnikiem ryzyka przedwczesnej choroby
niedokrwiennej serca (ChNS)!
Leczenie niefarmakologiczne
Dieta- ograniczenie spo\
ycia nasyconych kwasów
tłuszczowych (NKT) <7 proc. ogółu energii, a
cholesterolu pokarmowego <200 mg/dobę. Wskazane jest
równie\
zwiększone spo\
ycie warzyw, owoców i
produktów strączkowych, ze względu na zawartość
rozpuszczalnych frakcji błonnika, które zmniejszają
stę\
enie cholesterolu. Pomocne w leczeniu mogą być
równie\
sterole i stanole roślinne, których mechanizm
działania polega na hamowaniu wchłaniania cholesterolu
pokarmowego.
Sterole i stanole dodawane są zwykle do margaryn bądz

jogurtów, co umo\
liwia ich zastosowanie w diecie
leczniczej.
Achondroplazja (chondrodystrofia,
karłowatość chondrodystroficzna)
najczęściej występująca postać karłowatości
częstość występowania: 1: 15 000- 1: 17 000
mutacja genu receptora czynnika wzrostu fibroblastów
(FGFR3- Fibroblast Growth Factor Receptor 3), gen
zlokalizowany na chromosomie 4 (4p16.3)
tranzycja G A lub transwersja G C w nukleotydzie
1138 zmiana glicyny na argininę
Objawy
skrócenie kończyn
małe dłonie (mikromelia)
szpotawe kolana
nadmierna lordoza lędz
wiowa
du\
a głowa
charakterystyczna twarz- wypukłe
czoło, zapadnięta nasada nosa
wzrost: mę\
czyz
ni: ok. 130 cm,
kobiety ok. 120 cm
rozwój umysłowy prawidłowy
W obrazie rtg
małe sześcienne trzony kręgów
lordoza lędz
wiowa, kifoza piersiowo-
lędz
wiowa
wąski kanał kręgowy
małe talerze biodrowe
śmiertelność osób z achondroplazją wzrasta od
urodzenia do 4 roku \
ycia, póz
niej w 4- 5
dekadzie
homozygoty dominujące umierają w 1 roku
\
ycia
Nerwiakowłókniakowatość
(Neurofibromatosis- NF, choroba
von Recklinghausena)
Heterogenna grupa
dziedzicznych zaburzeń,
predysponujących do
łagodnych nowotworów
Dwa geny:
NF1- choroba von
Recklinghausena
NF2
Gen NF1
locus genu na chromosomie 17, mutacje predysponują
do obwodowej nerwiakowłókniakowatości
koduje neurofibrominę- główny regulator Ras w
komórkach Schwanna osłonek nerwowych
znanych jest ponad 200 mutacji NF1- tylko nieliczne
pojawiają się wiele razy, większość powstaje de novo
delecje występują z jednakową częstością u mę\
czyzn i
kobiet
mutacje de novo najczęściej pochodzenia ojcowskiego
Choroba von Recklinghausena
mutacja genu NF1
częstość występowania: 1: 3500 urodzeń
zmiany barwnikowe na skórze koloru  kawy z
mlekiem
zmiany tęczówki- guzki Lischa
włókniaki, nerwiakowłókniaki oraz glejaki nerwu
wzrokowego
3% przypadków- złośliwa transformacja
nerwiakowłókniaków, oraz dodatkowe nowotwory np.
nadnerczy
u 50% pacjentów upośledzenie uczenia się
niedorozwój umysłowy, padaczka
u 5% pacjentów skrzywienie kręgosłupa
Typ II (NF2)
nerwiakowłókniakowatości
gen NF2 występuje na chromosomie 22 (22q12.2)
częstość występowania choroby wynosi
1: 35 000- 1: 40 000 urodzeń
produktem genu NF2 jest merlina- białko cytoszkieletu
mutacja prowadzi do rozwoju nerwiaków osłonkowych
nerwu słuchowego i oponiaków rdzenia, zmętnienie
soczewek
pierwsze objawy pojawiają się w okresie dojrzewania
lub w drugiej dekadzie \
ycia
Zespół Marfana (arachnodaktylia)
częstość występowania: 1: 10 000
gen FBN1- gen fibryliny, chromosom 15 (15q21.11)
25% przypadków choroby w wyniku mutacji de novo
fibrylina- białko macierzy pozakomórkowej,
mikrofibryla adhezyjna
skutkiem mutacji genu FBN1 jest defekt tkanki
mezenchymalnej zmiany w układzie kostno-
stawowym, układzie krą\
enia, gałkach ocznych
przyczyną zespołu Marfana jest uszkodzenie włókien
sprę\
ystych, zaburzenie w tworzeniu łańcuchów ą
kolagenu oraz substancji podstawowej tkanki łącznej
nieproporcjonalnie długie kończyny
smukła sylwetka
wąska, długa czaszka
zaburzenia oczne: przemieszczenie soczewek,
spłaszczenie rogówki, krótkowzroczność
nadmiernie elastyczna skóra
choroby układu krą\
enia: uszkodzenie zastawki
aortalnej, rozwarstwienie aorty, tętniaki aorty
zdeformowana klatka piersiowa (kształt  kurzy lub
 lejkowaty )
wydłu\
one palce rąk i stóp
Zespół Ehlersa- Danlosa (EDS)
mechanizm zaburzeń polega głównie na
nieprawidłowej biosyntezie kolagenu
choroba dziedziczna, w większości typów mutacja
autosomalna
Objawy:
nadmierna rozciągliwość skóry
upośledzone gojenie się ran- brak tworzenia blizn
nadmierna ruchomość stawów- skłonność do
przemieszczeń
skrzywienie kręgosłupa
zaburzenia \
ołądkowo- jelitowe
Wrodzona łamliwość kości
(Osteogenesis imperfecta, OI)
mutacje w genach COL1A1 i COL1A2.
Produktami tych genów są łańcuchy ą1 i ą2
wchodzące w skład kolagenu typu I
zmniejszona biosynteza kolagenu typu I z
jednoczesnym zwiększeniem syntezy kolagenu
typu III
Choroba dziedziczona w sposób autosomalny
dominujący- typ I i IV lub recesywny typ II i III
Opisano ok. 200 mutacji dotyczących omawianych
genów.
Przewa\
ającą większość (ok. 85%) stanowią mutacje
punktowe, prowadzące do zastąpienia glicyny przez inne
aminokwasy .
Występuje stosunkowo rzadko (1 przypadek na ok. 30
tys. urodzeń)
Objawy
osteopenia
łamliwość kości
deformacja szkieletu
zahamowanie wzrostu
przewlekłe bóle kostne
ograniczenie sprawności
motorycznej
Osteogenesis imperfecta typ I
defekt na poziomie transkrypcji łańcuchów
polipeptydowych ą1(I) i ą2(I)
zmniejszony poziom mRNA dla łańcucha ą1(I),
zwiększony poziom mRNA dla łańcucha ą2(I)
najczęściej występująca postać OI
postać klinicznie łagodna, niewielka ilość złamań
niebieska twardówka
zaburzenia słuchu
niedobór wzrostu
póz
ne wystąpienie pierwszych złamań
Osteogenesis imperfecta typ IV
zaburzenia w kodowaniu łańcuchów
pro-ą2(I)
indywidualna zmienność przebiegu choroby dotycząca
częstości złamań
twardówka normalna lub niebieska przy urodzeniu
niskorosłość u większości chorych
Siatkówczak- postać dziedziczna
(Retinoblastoma)
częstość występowania: 1: 20 000
nowotwór gałki ocznej występujący u dzieci
nowotwór jedno lub obustronny
mikrodelecja w regionie 13q14.1 lub mutacja genu Rb
siatkówczak rozwija się u osób, które odziedziczyły
mutację tylko wtedy gdy dochodzi do inaktywacji bądz

utraty drugiego allela genu Rb; komórki nowotworowe
zawierają dwa zmutowane allele (mutacja drugiego allela
jest mutacją somatyczną)
Choroba Huntingtona
częstość występowania: 4- 7: 100 000
gen HD zlokalizowany na chromosomie 4 (4p16.3)
gen HD koduje białko- huntingtynę
choroba jest wynikiem występowania niestabilnej liczby
powtórzeń (CAG)n na końcu 5 genu (prawidłowa
liczba powtórzeń: 10- 35, choroba: 40- 150)
Antycypacja- choroba występuje w coraz młodszym
wieku i z coraz cię\
szym przebiegiem w kolejnych
pokoleniach
początek zwykle w 4-tej dekadzie \
ycia
choroba neurodegeneracyjna- zanik małych neuronów
w jądrze ogoniastym i w skorupie, oraz du\
ych
neuronów gałki bladej, zanik komórek kory mózgowej
niekontrolowane ruchy- pląsawica, zaburzenia mowy,
otępienie umysłowe
w czasie snu objawy ustają
śmierć w ciągu 10- 15 lat od momentu wystąpienia
pierwszych objawów
Ogólne cechy dziedziczenie
autosomalnego recesywnego
cecha (choroba) ujawnia się jedynie u homozygot
recesywnych (aa)
heterozygoty (Aa) są zdrowymi nosicielami
prawdopodobieństwo wystąpienia choroby jest takie
samo dla obu płci
ze związku heterozygot (Aa) 25% potomstwa będzie
zdrowe, 50% będzie nosicielami choroby, 25% będzie
chore
choroby występują głównie u rodzeństwa (poziomy
rodowód dziedziczenia)
w przypadku mał\
eństwa krewniaczego ryzyko
urodzenia dziecka z chorobą wzrasta
choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie są
najczęściej wynikiem mutacji genów strukturalnych,
kodujących białka enzymatyczne zaburzenia szlaków
metabolicznych
ponad 150 wrodzonych bloków metabolicznych
Choroby dziedziczone
autosomalnie recesywnie
zespół Smitha-Lemliego-
fenyloketonuria
Opitza
mukowiscydoza
Xeroderma pigmentosum
galaktozemia
choroba Tay- Sachsa
alkaptonuria
choroba Friedreicha
fruktozemia
rdzeniowy zanik mięśni
albinizm
(SMA)
niedokrwistość
sierpowatokrwinkowa
Fenyloketonuria (PKU)
częstość występowania: 1: 10 000 do 1: 20 000 \
ywych
urodzeń
brak hydroksylazy fenyloalaninowej (gen poło\
ony na
chromosomie 12 (12q21.1))
częściowa delecja genu i mutacje punktowe
Wspólny szlak metaboliczny fenyloalaniny i tyrozyny
Tyrozyna wykorzystywana do syntezy amin biogennych,
hormonów tarczycy, melanin
Ze względu na stę\
enia Phe w
surowicy wyró\
nia się:
klasyczną PKU, w której stę\
enie Phe przekracza
wartość 20 mg/dl (1200 mol/l),
łagodną PKU, w której stę\
enie Phe znajduje się
pomiędzy 10 i 20 mg/dl (600-1200 �mol/l) oraz
hiperfenyloalaninemię (non-PKU HPA), w której
stę\
enie Phe wynosi 6 - 10mg/dl (360-600 �mol/l)
PKU- objawy
zaburzenia umysłowe
jasne włos, jasna karnacja
wymioty
charakterystyczny  mysi zapach moczu (kwas hydroksy-
fenylooctowy)
zwiększone napięcie mięśniowe, trudności w chodzeniu i
mówieniu
napady padaczkowe
kiwanie tułowia do przodu i do tyłu
małogłowie w 68- 94% przypadków
Objawy u dzieci chorych na PKU
matek
opóz
nienie rozwoju umysłowego i fizycznego
wady wrodzone
małogłowie
niska waga urodzeniowa
Leczenie
Dieta: ograniczenie spo\
ycia fenyloalaniny; mieszanina
pozbawiona fenyloalaniny, wzbogacona w tyrozynę,
węglowodany, lipidy, składniki mineralne
Zawartość fenyloalaniny w produktach:
Owoce: 2,7%
Warzywa: 3,5- 5%
Mleko i produkty mleczne: 5- 5,5%
Chleb, produkty zbo\
owe: 5,6%
Mięso: 4,6%
Albinizm
częstość występowania:
1: 10 000
blok metaboliczny przemiany tyrozyny: mutacja genu
kodującego monooksygenazę monofenolową i oksydazę
katecholową
zahamowanie syntezy melanin
ró\
owoczerwona skóra
białe włosy
niebieskie lub ró\
owe tęczówki
światłowstręt
Alkaptonuria
częstość występowania: 1: 200 000 \
ywych urodzeń
brak 1,2 dioksygenazy homogentyzynianowej- kwas
homogentyzynowy nie ulega przemianom,
niezmieniony jest wydalany z moczem
mocz po zetknięciu z powietrzem ciemnieje
objawy w drugiej, trzeciej dekadzie \
ycia
stany zapalne i zmiany zwyrodnieniowe stawów
Mukowiscydoza
(cystic fibrosis CF)
najczęstsza choroba dziedziczna: średnio 1: 2500
\
ywych urodzeń
4% społeczeństwa europejskiego jest nosicielem
mutacji
rasa czarna: 1: 17 000
rasa \
ółta: 1: 90 000
gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator
gene) znajduje się na chromosomie 7 (7q31-q32)
białko CFTR- pełni funkcje kanału chlorkowego
zale\
nego od cAMP, mutacja powoduje zaburzenie
transportu jonów Cl-
znanych jest ok. 550 mutacji i polimorfizmów genu
CFTR
Mutacja "F508- delecja fenyloalaniny w pozycji 508- 70%
przypadków mukowiscydozy, zaliczana do mutacji klasy
II
ogólnoustrojowa choroba: nawracające infekcje dróg
oddechowych, zaburzenia procesów trawienia, u
mę\
czyzn niepłodność
przyczyny zgonów: niewydolność oddechowa,
niewydolność trzustki, zaburzenia termoregulacji,
uszkodzenie wątroby
Objawy kliniczne- układ oddechowy
przewlekły i napadowy kaszel
nawracające i przewlekłe zapalenia płuc, zapalenia
oskrzelików, obturacyjne zapalenia oskrzeli
krwioplucie
przewlekłe zaka\
enie pałeczką ropy błękitnej i(lub)
gronkowcem złocistym
zmiany w RTG - nawracająca niedodma, rozdęcie,
rozstrzenie oskrzeli
polipy nosa
przewlekłe zapalenie zatok obocznych nosa
Objawy kliniczne- układ pokarmowy
przedłu\
ająca się \
ółtaczka noworodków
cuchnące, tłuszczowe, obfite stolce
objawy zespołu złego wchłaniania
wypadanie śluzówki odbytnicy
marskość \
ółciowa wątroby
kamica \
ółciowa u dzieci
nawracające zapalenie trzustki u dzieci
skręt jelit w okresie płodowym
Inne objawy choroby
występowanie rodzinne mukowiscydozy
niedobór wzrostu i masy ciała
"słony pot
palce pałeczkowate
odwodnienie hiponatremiczne i zasadowica
hipochloremiczna o niejasnej etiologii
nawracające obrzęki ślinianek przyusznych
hipoprotrombinemia po okresie noworodkowym
inne objawy niedoboru witamin rozpuszczalnych w
tłuszczach
azoospermia/oligospermia
Diagnostyka
kryterium kliniczne (występowanie jednego lub więcej
charakterystycznych objawów klinicznych choroby)
kryterium laboratoryjne
test potowy: wysokie wartości chlorków w pocie (>60
mmol/l)
testy genetyczne- wykrycie mutacji
Niedokrwistość
sierpowatokrwinkowa
hemoglobinopatia
hemoglobina S (HbS)
mutacja punktowa genu HBB (11p15.5) kodującego
łańcuch �-globiny
u heterozygot dwa rodzaje hemoglobiny: HbA i HbS
Choroby sprzę\
one z
chromosomem X
gen recesywny lub dominujący zlokalizowany na
chromosomie X
kobieta: dwa chromosomy X (Xmat Xpat) jeden z
chromosomów X jest nieaktywny- dwie linie
komórkowe (mozaika)
mę\
czyzna: tylko jedna kopia ka\
dego genu
sprzę\
onego z X (ka\
dy allel w chromosomie X,
zmutowany lub prawidłowy ulega ekspresji)
córki otrzymują od ojca X, synowie otrzymują Y
Cechy dziedziczenia dominującego
sprzę\
onego z chromosomem X
choroba ujawnia się ju\
u heterozygot
chorują kobiety i mę\
czyz
ni
chore kobiety heterozygoty przekazują cechę 50%
swojego potomstwa niezale\
nie od płci
chore kobiety homozygoty przekazują cechę wszystkim
sowim dzieciom
często mutacje letalne dla płci męskiej
Zespół Retta
częstość występowania: 1: 15 000 w Europie, 1: 20 000
w USA \
ywych urodzeń noworodków płci \
eńskiej
chorują dziewczynki, dla męskich płodów wada letalna
(jeśli urodzi się chłopiec to zgon następuje w krótkim
okresie po urodzeniu)
mutacja genu MECP2 zlokalizowanego na
chromosomie X
Gen MECP2 koduje białko chromosomalne MeCP2
(ang. Methyl-CpG-binding protein 2), które wią\
e się ze
zmetylowanymi ugrupowaniami CpG w genomowym
DNA.
MeCP2 małe białko składające się z dwóch funkcyjnych
domen.
Jedna jest domeną wią\
ącą zmetylowane CpG, a druga
jest domeną transkrypcyjnego represora (ang.
transcriptional repressor domain, TRD).
Ekspresja genu MECP2 zachodzi w większości tkanek i
jest szczególnie wysoka w mózgu.
Prawdopodobny udział białka MeCP2 w tworzeniu
synaps oraz obróbce mRNA
Utrata funkcji białka MeCP2 w niektórych komórkach,
szczególnie w neuronach, mo\
e prowadzić do
nadmiernej ekspresji niektórych genów i w rezultacie do
uszkodzenia systemu nerwowego podczas jego
dojrzewania.
Objawy
rozwój prawidłowy od urodzenia do 6-18 miesiąca \
ycia
postępujące zaburzenia psychoruchowe: utrata
sprawności manualnej, ataksja, utrudnienia mowy
niski wzrost, mała głowa (wtórna mikrocefalia), małe
ręce
upośledzenie umysłowe
ataki paniki
napady padaczkowe
przykurcze mięśniowe, boczne skrzywienie kręgosłupa
Wrodzona hipoplazja skóry- Incontinentia
pigmenti
(zespół Blocha i Sulzberga)
częstość występowania: 1: 75 000 \
ywych urodzeń
chorują głownie dziewczynki, dla płodów męskich wada
letalna
po urodzeniu na skórze dziecka pojawiają się plamy
rumieniowe, zawierające pęcherzyki, które po kilku
tygodniach ulegają rogowaceniu a następnie przebarwieniu
30% chorych- upośledzenie umysłowe
wady układu kostnego wady serca, napady drgawek,
pora\
enia, zez
Zespół łamliwego chromosomu X
(zespół Martina- Bella, fragile X
syndrome)
częstość występowania: 1: 1250 mę\
czyzn,
1: 2000 kobiet
niepełna penetracja genu
mutacje dynamiczne
zjawisko antycypacji
gen FMR1- 17 eksonów, w eksonie 1 znajduje się
sekwencja polimorficzna zło\
ona z powtórzeń trójek
nukleotydów CGG
- u zdrowych osób liczba powtórzeń CGG wynosi od 6
do 52 (60)
- u nosicieli bezobjawowych: od 52 (60) do 200
(premutacja)
- osoby chore: od 230 do 1500 (mutacji)
podczas przekazywania premutacji do następnych
pokoleń liczba powtórzeń wzrasta gdy przekazuje je
matka, gdy permutację przekazuje ojciec liczba
powtórzeń CGG zazwyczaj nie wzrasta
gen FMR1(Fragile X Mental Retardation 1) koduje
białko FMRP, które wią\
e RNA
FMRP niezbędne do prawidłowego rozwoju synaps
brak lub obni\
enie prawidłowego białka FMRP
prowadzi do wystąpienia objawów, które rozwijają się
od urodzenia do pełnego obrazu klinicznego w okresie
pokwitania
u nosicieli premutacji brak objawów chorobowych
kobiety z pełną mutacją wykazują upośledzenie
umysłowe w stopniu lekkim lub umiarkowanym
część kobiet z premutacją nie wykazuje objawów
chorobowych
mę\
czyz
ni z pełną mutacją wykazują najczęściej cię\
ki
stopień upośledzenia umysłowego (IQ ok. 30)
Cechy fenotypowe- płeć męska,
dzieci
niska waga urodzeniowa
mały obwód głowy
zwiększona objętość jąder
du\
e mał\
owiny uszne
hipotonia mięśniowa
objawy autyzmu
zaburzenia mowy
opóz
nienie rozwoju psychoruchowego
Cechy fenotypowe- dorosły
mę\
czyzna
deformacje twarzoczaszki: zwiększony wymiar
podłu\
ny, zmniejszony wymiar poprzeczny
du\
e, odstające mał\
owiny
du\
a \
uchwa
wysokie podniebienie
bladoniebieskie tęczówki
zniekształcenie kręgosłupa
szerokie ręce, krótkie palce
Cechy dziedziczenia recesywnego
sprzę\
onego z chromosomem X
choroba występuje znacznie częściej u mę\
czyzn ni\
u
kobiet
kobiety chorują tylko w układzie homozygotycznym
kobiety heterozygoty są nosicielkami, choroba nie
występuje
prawdopodobieństwo przekazania zmutowanego genu
synom i córkom kobiety nosicielki wynosi 50%
wszystkie córki chorego mę\
czyzny są nosicielkami
zmutowanego genu
Dystrofie mięśniowe Duchenne a
(DMD) i Beckera (BMD)
mutacje dotyczą genu dystrofiny (Xp21.2)
stanowi ponad 1% chromosomu X
10 form dystrofiny: m.in. mięśniowa, mózgowa,
komórek Purkiniego
białko strukturalne membran włókien mięśniowych
w dystrofiach stwierdza się niedobór białka- dystrofiny
mutacje genu dystrofiny: mutacje punktowe, delecje,
duplikacje
najczęstsze są delecje:
- cię\
ka, letalna postać- jeśli zmiana ramki odczytu
- łagodna postać- jeśli ramka odczytu nie ulega zmianie
mutacje punktowe stanowią 30% obserwowanych w
DMD i BMD mutacji
Dystrofia Duchenne a (DMD)
letalna postać
częstość występowania: 1: 3500 chłopców
objawy zauwa\
alne w wieku 3- 5 lat
symetryczny zanik mięśni obręczy miednicy i barkowej
kardiomiopatia
kaczkowaty chód
przerost łydek
Dystrofia Beckera (BMD)
częstość występowania: 1: 20 000 urodzeń chłopców
łagodniejsza postać
objawy kliniczne pojawiają się póz
niej ni\
w przypadku
DMD
zanik mięśni kończyn dolnych a następnie górnych
pojawia się w drugiej dekadzie \
ycia
nie ma dotychczas farmakologicznego leczenia lub
innego sposobu zahamowania postępu choroby.
podawanie środków farmakologicznych nie jest
dostatecznie uzasadnione nawet jako forma leczenia
objawowego. Mo\
na podawać witaminy z grupy B i
preparaty mono- i trójfosforanów ułatwiających
metabolizm mięśni
właściwa dieta zapewniająca poda\
pełnowartościowego
białka roślinnego i zwierzęcego, a tak\
e naturalnych
witamin i składników mineralnych zawartych w owocach
i warzywach.
ograniczyć nale\
y produkty mączne, z du\
ą zawartością
cukrów oraz tłuszcze.
Du\
e znaczenie dla przedłu\
enia sprawności chorych i ich
zdolności do samodzielnego poruszania się ma
postępowanie rehabilitacyjne i właściwe zaopatrzenie
ortopedyczne.
Właściwa rehabilitacja ruchowa polega na systematycznych
ćwiczeniach poszczególnych grup mięsni, które nie
powodują zmęczenia dziecka. Umo\
liwia ona opóz
nienie
powstawania przykurczów, mo\
e tak\
e zwalniać proces
włóknienia i zaniku mięsni powodowany niedoczynnością.
Ćwiczenia oddechowe zapobiegają częstym infekcjom lub
wspomagają ich leczenie
Zabiegi ortopedyczne np. wydłu\
enie ścięgien Achillesa
Gorsety
Hemofilia A
częstość występowania:
1: 10 000- 1: 20 000
niedobór lub brak czynnika VIII krzepnięcia krwi
w cię\
kiej postaci <1% aktywności krwawienia,
samoistne wylewy do stawów
postać umiarkowana: poziom czynnika VIII 1- 5%
normy
postać łagodna: poziom czynnika VIII> 5%
często przyczyną są nowe mutacje (najczęściej podczas
spermatogenezy): delecje i mutacje punktowe
Hemofilia B (choroba Christmasa)
częstość występowania: 1: 30 000 chłopców
brak czynnika IX krzepnięcia krwi
nosicielki: 25%- 50% normy czynnika IX objawy
skazy krwotocznej
Wylewy do stawów
Na skutek uszkodzenia kapilar w błonie maziowej
dochodzi do krwawienia. W przypadku cię\
kiej postaci
hemofilii, dochodzi do tego bez szczególnej przyczyny.
Skutkiem krwawienia jest obrzęk oraz towarzyszący mu
ból.
Osoba chora na hemofilię czuje, kiedy rozpoczyna się
wylew. W miejscu, w którym dochodzi do
krwawienia, chory odczuwa wówczas mrowienie i
ciepło.
Krew wypełnia torebkę stawową. Pojawia się obrzęk i
ból oraz kłopoty z poruszaniem.
Bez leczenia ciśnienie nagromadzonej w stawie krwi
ostatecznie powstrzymuje krwawienie. Póz
niej
specjalne komórki usuwają zgromadzoną w stawie
krew.
Powtarzające się wylewy do stawów powodują, \
e
błona maziowa staje się nabrzmiała i krwawi bardzo
łatwo.
Po ka\
dym krwawieniu w stawie pozostaje trochę krwi.
Błona maziowa przestaje wytwarzać maz
.
Uszkodzenia gładkiej powierzchni chrząstki
stawowej staw staje się sztywny, pojawia się ból
podczas ruchu, mięśnie otaczające staw stają się słabe,
staw przestaje być stabilny w niektórych przypadkach
dochodzi do unieruchomienia stawu. Proces ten to
artropatią hemofilową.
Krwawienia domięśniowe
Do krwawień domięśniowych dochodzi, kiedy
uszkodzeniu ulegają naczynia kapilarne w mięśniu.
Podczas krwawienia mięsień staje się sztywny. Pojawia
się te\
ból, wyczuwalne jest miejscowe zwiększenie
ciepłoty ciała.
W przypadku niektórych głębszych krwawień
domięśniowych mo\
e dojść do ucisku nerwu albo
tętnicy drętwienie i mrowienie.
W reakcji obronnej mięsień napina się (skurcz
mięśniowy). Skutkiem wylewu do mięśnia jest utrata
prawidłowego zakresu ruchomości.
Ślepota barw (zaburzenie
rozpoznawania barw)
ślepota na barwę czerwoną- protanopia
ślepota na barwę zieloną- deuteranopia (daltonizm)
ślepota na barwę niebieską- tritanopia (dziedziczenie
autosomalne)
częściej występuje zjawisko częściowego niedowidzenia
barw
geny odpowiedzialne za widzenie barwy czerwonej i
zielonej znajdują się na chromosomie X
gen odpowiedzialny za widzenie barwy niebieskiej
poło\
ony jest na chromosomie 7
Zespół Lesch Nyhana
częstość występowania: 1: 380 000 urodzonych
chłopców
mutacja w genie HPRT1- koduje białko
fosforybozylotransferazę hipoksantynowo- guaninową-
enzym uczestniczący w metabolizmie puryn, katalizuje
przemianę hipoksantyny i guaniny, odpowiednio, w
inozyno-monofosforan (IMP) i guanozyno-
monofosforan (GMP), uczestniczy w odzyskiwaniu
puryn ze zdegradowanego DNA do ponownej syntezy
nukleotydów
samookaleczające zachowania (85% chorych)
zaburzenia w mowie, trudności uczenia się, opóz
nienie
umysłowe
nadprodukcja kwasu moczowego( dna moczanowa)
mimowolne ruchy rąk, nóg, grymas twarzy