2009-03-18
Autoimmunologiczne Zespoły
Wielogruczołowe
Podłoże Genetyczne Chorób
(ang.Autoimmune polyglandular
Endokrynologicznych
syndrome, APS)
Pracownia Endokrynologii Molekularnej
Kliniki Endokrynologii i Chorób
Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego
(Polyglandular autoimmune
w A
odzi
diseases, PGA)
.
Kierownik Kliniki
prof. dr hab. Andrzej Lewioski
Częstość występowania objawów w
Autoimmunologiczne Zespoły
poszczególnych typach APS
Wielogruczołowe
APS-typ1 APS-typ2
Charakteryzują się niedoczynnością wielogruczołową
Niedoczynność nadnerczy (ch. Addisona) 100 % 100 %
skojarzoną z procesami autoimmunologicznymi.
Niedoczynność przytarczyc 76 % 0 %
Do rozpoznania APS konieczne jest stwierdzenie dwóch z
Grzybica przewlekła 73 % 0 %
pośród trzech głównych komponentów zespołu (jednego w
Zaburzenia wchłaniania jelitowego 22% 0 %
przypadku rodzeostwa).
Bielactwo 32% 0,5 %
Ze względu na dziedziczne podłoże tych chorób konieczne
Zapalenie wątroby 13% 0 %
jest prowadzenie badao przesiewowych w kierunku cukrzycy
Niedokrwistość złośliwa 13% 0,5 %
typu 1 i autoimmunologicznych chorób tarczycy u pacjentów
Hipogonadyzm 17% 3,6 %
dotkniętych chorobą, jak również ich krewnych.
A
ysienie plackowate 8% 4,5 %
Choroby tarczycy (AIDT) 11% 69 %
Cukrzyca typu 1 4,5 % 52 %
Wiek pojawienia się niedoczynności < 10 lat 20-40 lat
" APS-1 jest zespołem zaburzeo autoimmunizacyjnych rozwijających
Sposób dziedziczenia APS
się na podłożu genetycznie uwarunkowanego defektu białka AIRE,
które jest niezbędne dla prawidłowego rozwoju tolerancji
immunologicznej w grasicy. U pacjentów często stwierdza się
APS-1
chorobę Addisona, niedoczynności przytarczyc i kandydozę
APS-2
APECED śluzówkowo-skórną; mogą wystąpid także inne choroby
autoimmunologiczne (cukrzyca typu I, niedoczynnośd gonad,
Zespół Schmidta
Zespół Bizzarda
przysadki, choroby tarczycy, zanikowy nieżyt żołądka, i in.).
Dziedziczony w sposób Dziedziczony w sposób " W Polsce najczęściej występując patogenną mutacją w genie AIRE
jest C->T w nukleotydzie 769 genu prowadząca do substytucji R257X
autosomalny recesywny autosomalny recesywny.
w białku AIRE. Poza tym stwierdzono mutacje w kodonie start (ATG)
według praw Mendla.
Związek z układem HLA (HLA-
genu (1T ->C; 1G ->C) a także w regionach splicingowych genu (908G
Mutacje genu AIRE (locus A1, B*, DR3 i DR4, DQA1*0501,
->C; 769C
21q22.3, ang. autoimmune DQB1*0201).
->T; 979del13pz).
regulator)  genu
Prawdopodobne dziedziczenie
regulatorowego reakcji
wielogenowe.
" Obecnie badanie genetyczne wykonywane w Polsce w celu
immunologicznych.
Początek objawów 20-40 rok diagnostyki APECED dla potrzeb klinicznych obejmuje analizę
Prawdopodobnie także inne występowania mutacji R257X metodą bezpośredniego
życia.
geny odpowiedzi sekwencjonowania.
Związek z płcią - kobiety
immunologicznej.
chorują 3 x częściej.
Początek objawów w okresie
niemowlęcym.
Bez związku z płcią.
1
2009-03-18
APS-1
Zespoły Mnogiej
Autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis and
ectodermal dystrophy (APECED)
Gruczolakowatości
Wewnątrzwydzielniczej (MEN)
Opisano 46 mutacji w obrębie genu AIRE.
Najczęściej występujące zmiany sekwencji genu AIRE:
Delecje 13 pz w eksonie 8(1085-1097del; 1094-1106del),
Isercje (1096-1097insCCTG)
Mutacje zmiany sensu typu transwersji np T/G w pozycji 398
eksonu 2 ( L93R) .
Heterozygotyczne mutacje typu tranzycji w eksonie 6
Typ MEN 1 i MEN 2
powodujące przesunięcie ramki odczytu, prowadzące do
zmiany aminokwasów w łaocuchu (R275X, V484M),
MEN 1  Zespół Wermera (20-25%)
Zespoły kliniczne MEN
Guz przytarczyc 80%
(ang.Multiple Endocrine Neoplasia)
Guz trzustki 75%
Gastrinoma
Postad łagodna 20%
Postad złośliwa 30%
��Zespoły chorobowe, w których występują zmiany rozrostowe
Insulinoma
Postad łagodna 20%
rozwijające się równocześnie w dwóch lub większej ilości różnych
Postad złośliwa 5%
gruczołach dokrewnych.
Guzy nie wydzielające <10%
Guz przysadki 65%
Niewydzielające 45%
��Konieczne jest prowadzenie badao przesiewowych u pacjentów
Somatotropinoma 15%
dotkniętych chorobą, jak również ich krewnych w celu
Corticotropinoma <5%
poszukiwania nowotworów.
Prolactinoma <5%
Guzy mieszane <5%
Inne guzy
��Dziedziczenie autosomalne, zwykle dominujące, o zmiennej
Gruczolak kory nadnerczy 10%
penetracji i zmiennej ekspresji genu.
Rakowiak <5%
Lipoma lub liposarcoma 5%
MEN 1
MEN 2  Zespół Sipple"a MEN 2
Gen dla tego zespołu  Mutacje punktowe w obrębie
genu RET (10q11.2).
MEN 1 (MENIN) zlokalizowano w
MEN 2A (70%)
MEN 2B (5-10%)
MEN 2A  mutacje dotyczą
regionie 11q13. Koduje białko
Rak rdzeniasty tarczycy
Nerwiaki błon śluzowych kodonów dla jednej z cystein
jądrowe - meninę
(MTC) 97% (ponad 90%) w eksonie 10
100%
Najczęściej występujące w tym
(kodon 609, 611, 618, 620)
Nadczynnośd przytarczyc
MTC 90% genie mutacje dotyczą całego
lub w eksonie 11 (kodon 634)
50%
genu, a najczęściej eksonu: 2, 3, 7,
genu RET(około 87%)
Marfoidalna sylwetka
10 oraz intronu 7.
Guz chromochłonny MEN 2B  u większości
ciała 65%
pacjentów mutacja w obrębie
Dziedziczenie w sposób
nadnerczy 30%
Guz chromochłonny
eksonu 16 (kodon 918) genu
autosomalny dominujący,
w nietypowych postaciach
nadnerczy 45%
RET prowadząca do
związane z inaktywacją genu
występują także:
zastąpienia treoniny
supresorowego zgodnie z
liszaj skórny i skrobiawica
metioniną (ATG/ACG).
hipotezą Knudsona (two-hits
liszajowa,
hypothesis)
chorob Hirschprunga.
2
2009-03-18
Rak tarczycy
Jest najczęstszym nowotworem gruczołów dokrewnych,
Genetycznie uwarunkowane
wywodzącym się  w większości przypadków  z komórki
pęcherzykowej tarczycy (kpt).
Choroby Tarczycy
Ponad 90% przypadków stanowią raki zróżnicowane (ang.
differentiated thyroid carcinoma, DTC):
Brodawkowaty (papillary thyroid carcinoma  PTC),
Pęcherzykowy (follicular thyroid carcinoma  FTC).
Nowotwory wywodzące się z komórki pęcherzykowej tarczycy
1.Raki tarczycy
reprezentują interesujący typ transformacji nowotworowej
reprezentując szeroki zakres fenotypów, od form łagodnych do postaci
2.Zpół Cowdena
inwazyjnych.
3. Wrodzona niedoczynnośd tarczycy (WNT)
transformacja nowotworowa na poziomie pojedynczej komórki jest
akumulacją błędów genetycznych, które powodują, że prawidłowa
4. Autoimmunologiczne choroby tarczycy (AIDT)
komórka przestaje podlegad mechanizmom kontrolującym jej
prawidłowy wzrost i różnicowanie. Kluczowe znaczenie dla tego procesu
ma inaktywacja genów supresorowych i aktywacja protoonkogenów.
Genetyczne podłoże raków wywodzących się
Raki zróżnicowane tarczycy mogą być
z kpt
składową dziedzicznych zespołów
nowotworowych.
Raki zróżnicowane tarczycy występują z reguły
sporadycznie.
Dziedziczna postad DTC stwierdzana jest bardzo rzadko -
1. W skojarzeniu z rodzinną polipowatością
jest to tzw. rodzinna postad nie-rdzeniastego raka
gruczolakowatą (ang.familial adenomatous polyposis,
tarczycy (FNMTC).
FAP) okrężnicy.
Nie zidentyfikowano genów odpowiedzialnych za
FNMTC. 0,1% przypadków DTC.
Rozpoznanie FNMTC można postawid w rodzinie, w Gen APC, odpowiedzialny za FAP, zlokalizowany jest na
której wystąpiły przynajmniej 2 przypadki tego chromosomie 5 (5q21-22).
nowotworu.
Mutacje charakterystyczne dla DTC
Metylacja DNA
2. Zespół Cowdena
Prowadzi do powstania 5-metylocytozyny (5-mC), która ulega
Charakteryzuje się obecnością mnogich guzów o typie
deaminacji do tyminy (mutacja punktowa).
hamartoma, zaburzeo układu kostnego i 50% ryzykiem Zaburzenia wzoru metylacji DNA dotyczą m.in., onkogenu H-ras
w łagodnych i złośliwych nowotworach tarczycy, chod uważa się,
raka sutka, a także 10% częstością występowania raka
że nie są wystarczającą zmianą do zainicjowania transformacji
tarczycy, szczególnie FTC. nowotworowej.
Choroby tarczycy stwierdzane są u 2/3 pacjentów.
Mutacje genów kodujących białka G (białka wiążące
Występują mutacje germinalne w obrębie supresorowego genu
guaninę)
dla fosfatazy i homologu tensyny (PTEN, locus 10q 22-23),w
Prowadzą do nadmiernej aktywacji kpt.
eksonie: 5 (kodon 12) zamiana leucyny na prolinę (CTA/CAA), 3
Mutacje dotyczące łaocucha a� białka Gs stwierdza się w
(kodon 68) zamiana tyrozyny na histaminę(TAC/CAC) oraz liczne
komórkach około 25% gruczolaków nadczynnych, jak i w części
polimorfizmy w eksonie 7.
złośliwych guzów tarczycy.
3
2009-03-18
Mutacje aktywujące protoonkogenów ras: (N-ras, K-ras
Rearanżacje aktywujące protoonkogen NTRK1
1, H-ras, K-ras 2).
Gen NTRK1 jest zlokalizowany na chromosomie 1.
Protoonkogeny te znajdują się na chromosomach: 1, 6, 11 i 12,
Koduje on receptor błonowy (o aktywności kinazy tyrozynowej)
odpowiednio.
dla NGF.
Mutacje w obrębie kodonów 12, 13 lub 61 przekształcają je w
Rearanżacje występują w 2-25% PTC.
aktywne onkogeny.
Trk, Trk-T1 i Trk-T2 - inwersja w obrębie chromosomu 1.
Z aktywacją onkogenów rodziny Ras wiąże się częstsze
Trk-T3 - translokacja pomiędzy chromosomem 1 i 3.
występowanie FTC.
Są charakterystyczne dla  spontanicznego PTC, tj. nie
Rearanżacje aktywujące protoonkogen RET indukowanego przez promieniowanie.
Gen RET zmapowano do chromosomu 10 (locus 10q11.2), Kojarzą się z gorszym rokowaniem.
Koduje receptor błonowy (z grupy kinaz tyrozynowych) dla
czynników wzrostowych.
Utrata heterozygotyczności (LOH) ramion krótkich
Rearanżacje RET są czynnikami inicjującymi PTC.
chromosomu 3 (3p)
RET/PTC1 - inwersja paracentryczne w obrębie chromosomu 10.
wiąże się z utratą aktywności genów supresorowych,
RET/PTC2 - translokacja pomiędzy chromosomem 10 i 17
chroniących przed przekształceniem gruczolaka tarczycy w PTC.
t(10;17)(q11.2;q23).
RET/PTC3 - inwersja w obrębie chromosomu 10 W niezróżnicowanym raku tarczycy najczęściej stwierdza się
(charakterystyczne dla PTC indukowanego promieniowaniem. jednoczesną inaktywację genów supresorowych RAF1A i p16
Kojarzy się z gorszym rokowaniem).
obecnych w tym locus.
Mutacje protoonkogenu MET
Mutacje genów supresorowych (P53, Rb, P16INK4A, nm23-
Locus w regionie 7q21-31,
H1, nm23-H2).
Koduje receptor błonowy (o aktywności kinazy tyrozynowej) dla
Produkt zmutowanego genu P53 odgrywa kluczową rolę w
HGF
rozwoju FTC, charakteryzującego się wysoką inwazyjnością.
Najczęściej występują mutacje punktowe.
Mutacje genu supresorowego P53 mogą prowadzid do progresji
Nadmierną ekspresję onkogenu met stwierdza się w komórkach
DTC w kierunku raka niezróżnicowanego.
około 50% badanych raków, głównie PTC (70-90%).
Geny nm23-H1 i nm23-H2 (locus 17q21-22) uważane są za
Skojarzona jest zazwyczaj z obecnością PTC o wysokim stopniu
powstałe poprzez tandemową duplikację geny supresorowe dla
złośliwości i inwazyjności.
mechanizmu przerzutów komórek nowotworowych.
Mutacje aktywujące genu BRAF
Mutacje genu kodującego receptor TSH (TSH-R)
BRAF koduje kinazę serynowo-treoninową (Raf typu B), która
Gen TSHR zmapowano do chromosomu 14 (locus 14q31)
przekazuje sygnał mitogenny od RAS i RET do szlaku kinaz MAP:
Mutacje somatyczne zostały stwierdzone w 20-80% gruczolaków
(RET/PTC-RAS-BRAF signaling pathway).
nadczynnych i w 48% w toksycznych guzkach tarczycy (TTN).
Najczęściej występującą zmianą genetyczną jest mutacja
Mutacje genów receptorów dla T3 (TR)
punktowa w eksonie 15 (V600E).
Mutacje genu TRB wykryto w 94%, natomiast TRA w 63%
Charakterystyczna dla PTC i nisko zróżnicowanych oraz
przypadków PTC.
niezróżnicowanych raków wywodzących się z PTC.
Koreluje z zaawansowaniem klinicznym choroby.
Nieprawidłowości molekularne skojarzone z rozwojem i progresją nowotworów
nabłonkowych tarczycy, wywodzących się z komórki pęcherzykowej tego gruczołu
Aberracje chromosomowe
GRUCZOLAK P
CHERZYKOWY
Strukturalne aberracje chromosomowe stwierdzane w (klonalny)
PTC Gruczolak
LOH (11q13) ?
nadczynny
Dotyczą przede wszystkim chromosomów 10 i 17.
Klonalne aberracje strukturalne, mianowicie: inv(10)(q11.2;q21)
Rozrost komórek LOH (3p)
Gruczolak
Rak
pęcherzykowych
i t(10;17)(q11.2;q23), prowadzą do powstania sekwencji
pęcherzykowy
pęcherzykowy
(poliklonalny)
TSH-R p16INK4A
onkogennych RET/PTC1 i RET/PTC2, odpowiednio.
Rb
P53
Gsp
LOH (11q13) ? CCND1
ras
nm23
E-kadheryna
W niezróżnicowanym raku tarczycy Komórka
Rak
Inv (10)  RET/PTC 1, 1L, 1L2, 3, 3r2, 3r3, 4,
pęcherzykowa
niezróżnicowany
Dominują kariotypy poliploidalne oraz translokacje
tarczycy t(10;17)(10;14q)(10;7)(10;1)(10;18)(10;2)(10;14q22.1)(10;8)
Gsp
chromosomowe.
 RET/PTC 2, 5, 6, 7, 8, ELKS, KTN1, PCM-1, odpowiednio,
met
Wykazano także obecnośd chromosomów dicentrycznych i
p16INK4A ras
Rak brodawkowaty P53
?
pierścieniowatych, jak również chromosomów  double minute .  indukowany nm23
E-kadheryna
Inv (1)  Trk-T1
Gsp
Inv (1)  Trk-T2
t(1;3)  Trk-T3
P53
Rak brodawkowaty
nm23
p16INK4A  spontaniczny
Zaburzenia metylacji DNA
Rb E-kadheryna
CCND1
4
2009-03-18
Rak rdzeniasty tarczycy (MTC)
Przybliżona częstość sporadycznego i
dziedzicznego MTC wśród wszystkich
Nowotwór złośliwy wywodzący się z komórek
postaci tego raka
okołopęcherzykowych (C) tarczycy.
występuje w dwóch postaciach:
sporadycznej,
dziedzicznej.
Sporadyczny 75%
Dziedziczne predyspozycje do występowania MTC zostały
najlepiej udokumentowane. Dziedziczny:
Dziedziczna postad MTC występuje albo jako składowa
- MEN 2A 15%
MEN 2A i MEN 2B, albo  bez innych współistniejących
- MEN 2B 3%
endokrynopatii  jako rodzinny rak rdzeniasty tarczycy
nie związany z MEN (FMTC). - rodzinny (FMTC) 7%
MCT związany z zespołem MEN 2 Rodzinny MTC
nie związany z MEN  FMTC
MEN 2A
MEN 2B
MCT jest zazwyczaj
MCT jest pierwszym Częśd przypadków dziedzicznych MTC to postad
pierwszym objawem zespołu
objawem zespołu i niesklasyfikowana (MEN 2A/FMCT), ponieważ często nie
i ujawnia się w pierwszych
rozwija się u małych
można rozstrzygnąd, czy  w przypadku dziedzicznego
dwóch dekadach życia.
dzieci.
MTC bez jakichkolwiek innych objawów  obserwowana
Klasyczne mutacje w
Klasyczna mutacja w w
patologia nie jest zespołem MEN 2A, w którym guz
kodonach 611 i 634 genu RET,
kodonach 918/16 i wiąże
nadnercza może ujawnid się póz
niej, zazwyczaj 10 lat po
wiążą się z najwyższym
się z najwyższym
MTC.
ryzykiem wystąpienia guza
ryzykiem wystąpienia
Obecnie nie jest jeszcze możliwe różnicowanie na
chromochłonnego.
guza chromochłonnego,
poziomie molekularnym FMTC i MTC współistniejącego z
Mutacje w kodonach 804/13 wczesnym ujawnieniem i
zespołem MEN 2A.
i 791/13 wiążą się zazwyczaj bardziej agresywnym
z póz
niejszym ujawnieniem i przebiegiem MCT.
Rozpoznanie FMTC jest dopiero pewne gdy w rodzinie są
łagodniejszym przebiegiem
już przynajmniej 4 przypadki MCT, którym nie towarzyszy
MCT.
ani guz chromochłonny nadnerczy ani nadczynnośd
przytarczyc.
Różnice dotyczące zmian RET w PTC i MTC
Mutacje charakterystyczne dla MCT
Germinalne i somatyczne mutacje punktowe, delecje i
insercje w obrębie genu RET, są odpowiedzialne za
Mutacja kodonu 634 w eksonie 11 genu RET rozwój MTC  dziedzicznego lub sporadycznego 
odpowiednio.
Mutacja Mutacja
germinalna germinalna
Rearanżacje chromosomowe aktywujące RET (inwersje i
translokacje dotyczące chromosomu 10 i 17) są
MEN 2A FMTC
czynnikami inicjującymi rozwój PTC.
W przypadku MTC, w których występują mutacje
punktowe genu RET, wytwarzane są białka RET o
Mutacja kodonu 918 w eksonie 16 genu RET
nieprawidłowej strukturze.
Mutacja
Mutacja
somatyczna Rearanżacje RET/PTC prowadzą do powstania genów
germinalna
hybrydowych, które charakteryzują się nadmiernym
Sporadyczny
MEN 2B
wytwarzaniem białka RET.
MCT
5
2009-03-18
Badania przesiewowe, poszukujące
dziedzicznej postaci MTC: Obecnośd mutacji wyłącznie w DNA tkanki guza wskazuje
na sporadyczną postad MTC. W tej sytuacji nie są
wymagane dalsze badania biochemiczne.
Wywiad rodzinny z analizą genealogiczną.
Badanie kliniczne.
BAC pod kontrolą USG.
W przypadkach potwierdzonej obecności mutacji
germinalnej protoonkogenu RET (nosiciele
Analiza DNA i testy biochemiczne.
bezobjawowi), zakłada się wykonanie radykalnej
W badaniach przesiewowych, do analizy wykorzystuje się
tyreoidektomii do 6 roku życia (FMTC i MEN 2A), a
genomowy DNA, izolowany najczęściej z limfocytów krwi
nawet bezpośrednio po rozpoznaniu, przed 1 rokiem
obwodowej.
życia (MEN 2B).
Z badao biochemicznych, najważniejsze jest określenie stężenia
W zespole MEN 2B badania genetyczne powinny byd
kalcytoniny w surowicy, szczególnie w teście dynamicznym z
przeprowadzone zaraz po urodzeniu, a w FMTC i MEN
pentagastryną.
2A do 6 roku życia.
Stężenie kalcytoniny mierzy się metodą immunoradiometryczną
(IRMA), przed testem i po podaniu pentagastryny (w dawce 0,5
m�g/kg m.c.), po 2, 5 i 10 lub 15 minutach.
Schemat postępowania diagnostycznego, mający zastosowanie do identyfikacji
przypadków dziedzicznego MTC
Wrodzona niedoczynności tarczycy
RAK RDZENIASTY TARCZYCY (MTC)
(zdiagnozowany)
biopsja aspiracyjna cienkoigłowa tarczycy
ETIOLOGIA
badanie histopatologiczne
RET RET
zaburzenia rozwojowe tarczycy: 80 - 85 %
genomowy DNA
genetycznie uwarunkowane dyshormonogenezy: 5 - 10 %
DNA z limfocytów krwi obwodowej (-) DNA z limfocytów krwi obwodowej (+)
DNA z tkanki guza (+) DNA z tkanki guza (+)
podwzgórzowo - przysadkowa niedoczynnośd tarczycy: 5 %
choroby autoimmunologiczne tarczycy u matki:
MTC  postać MTC  postać
sporadyczna dziedziczna
3 - 5 %
Rodziny zwiększonego ryzyka (krewni I i II stopnia)
opornośd obwodowa na hormony tarczycy
1) Monitorowanie biochemiczne
2) DNA z limfocytów krwi obwodowej
(stężenie kalcytoniny, test
I
pentagastrynowy) RET
(+ (-)
)
Badania biochemiczne
(test pentagastrynowy  regularnie przez wiele lat)
Zaburzenia rozwojowe tarczycy (80 - 85%)
Zaburzenia biosyntezy hormonów tarczycy
Dziedziczenie autosomalne recesywne
Mutacje genu PAX8 (2q12-q14)
Odpowiedzialny za dojrzewanie i proliferację prekursorów kpt.
Reguluje ekspresje Tg i TPO.
Mutacje genu Tg (8q24)
Defekt prowadzi do hipoplazji lub atyreozy.
Defekt syntezy tyreoglobuliny (Tg).
Mutacje genu TTF-1 (14q13)
Najczęściej występujący defekt syntezy hormonów tarczycy (5
Niezbędny do prawidłowego rozwoju, proliferacji i różnicowania
do 8 % wszystkich przypadków WNT).
prekursorów kpt.
Uczestniczy w regulacji genów Tg, TPO, TSHR.
Mutacje genu NIS (19p13)
Defekt prowadzi do hipoplazji, atyreozy lub ektopii.
Brak zdolności wychwytywania jodu przez tarczycę.
Mutacje genu TTF-2 (9q22)
Warunkuje prawidłowy rozwój tarczycy i proces migracji zawiązka Mutacje typu zmiany sensu Thr354Pro, Cys252stop
gruczołu wzdłuż przewodu tarczowo-językowego.
Mutacje prowadzące do delecji 67 pz genu NIS typu 272X
Defekt prowadzi do ektopii lub atyreozy.
(homozygoty).
Mutacje genu TSHR (14q31)
6
2009-03-18
Mutacje genu TPO (2p)
Inne przyczyny WNT
Defekt sprzęgania jodotyrozyn i tworzenia organicznych połączeo
jodu.
Mutacje w eksonach 2, 8, 9, 10, 11, 14.
Zespół oporności na hormony tarczycy - mutacja
genu kodującego receptor dla T3 (TR).
Mutacje genu pendryny (7q31)
Wtórna wrodzona niedoczynnośd tarczycy -
Defekt tworzenia organicznych połączeo jodu
mutacje w genie kodującym podjednostkę b� TSH.
Gen położony w pobliżu genu głuchoty DFNB4.
Prowadzą do wystąpienia zespołu Pendreda
(niedoczynnośd tarczycy i głuchota).
Mutacje Leu236Pro i Thr416Pro u homozygot odpowiadają za
zespół Pendreda.
Mutacje genu dejodynazy typu I (1p32-33)
Defekt proteolizy i wydzielania T4.
Zespół oporności na hormony tarczycy
Receptory dla T3
Typ I  uogólniony (GRTR)
mutacje w obrębie genu TR b�1 i b�2
Kodowane są przez dwa geny: TRA znajdujący się na
TSH��/=, FT3��, FT4��, klinicznie eutyreoza.
chromosomie 17 i TRB na chromosomie 3. Jądrowe TR
Występowanie rodzinne 75%; dziedziczenie autosomalne
dominujące. regulują apoptozę, różnicowanie i dojrzewanie i
Inne objawy: wole , zahamowanie wzrastania, opóz
nione proliferację komórek.
dojrzewanie, zaburzenia koncentracji, nadmierna ruchliwośd,
Zmiany patologiczne w obrębie TR obserwowane są w
tachykardia.
dwóch jednostkach chorobowych:
Typ II  obwodowy (perRTH)
Zespole oporności na T3 (pojedyncze, germinalne
defekt TR a�1 lub zwiększona ekspresja a�2.
mutacje TRB).
TSH=, FT3=, FT4=, klinicznie hipotyreoza.
Nowotworach tarczycy (somatyczne, mnogie,
Typ III  przysadkowy (PRTH)
zlokalizowane na całej długości regionu
defekt TR b�2 lub zmniejszona aktywnośd 5 -monodejodynazy
kodującego białko receptorowe, mutacje zarówno
typu 2.
TRA jak i TRB).
TSH��/=, FT3��, FT4��, klinicznie hipertyreoza.
Autoimmunologiczne choroby tarczycy (AIDT):
Choroba Gravesa-Basedowa (GD)
Receptor dla TSH
Choroba Hashimoto (HT)
Etiologia AIDT jest złożona i nie do kooca poznana.
Kodowane są przez gen na chromosomie 14
Postulowany jest udział czynników genetycznych i
Zawierają dwie podjednostki a� (domena
środowiskowych.
zewnątrzkomórkowa) i b� (domena przezbłonowa i
Częste jest rodzinne występowanie choroby.
wewnątrzkomórkowa).
Ryzyko zachorowania na AIDT jest znacząco wyższe w
Zmiany patologiczne w obrębie TR obserwowane są w
rodzinach z cukrzyca typu I.
następujących jednostkach chorobowych:
Niektórymi z czynników mogącymi pobudzad odpowiedz

Nowotwory tarczycy (mutacje somatyczne). immunologiczną są:
Ciąża (szczególnie okres poporodowy),
Wrodzona nadczynnośd tarczycy (mutacje
Nadmiar jodków (szczególnie na terenie ich niedoboru),
germinalne).
Leczenie litem,
Opornośd na TSH z niedoczynnością tarczycy
Zakażenia wirusowe i bakteryjne,
(mutacje germinalne).
Zaprzestanie przyjmowania glikokortykoidów.
7
2009-03-18
Częśd uwarunkowao genetycznych jest wspólnych dla Choroba Gravesa-Basedowa
obu chorób.
Genów układu immunologicznego:
" 80% uwarunkowania genetyczne
HLA II  (chromosom 6p21)  głównie HLA-DR3,
" Wśród czynników genetycznych predysponujących do rozwoju GD
CTLA - 4 (chromosom 2q33),
wyróżnia się polimorfizmy:
Genów typowych dla tarczycy:
" genów HLA (allel predysponujący: HLA-DRB1 03)
Tg (chromosom 8q24),
" CTLA4 (allel predysponujący: CTLA- A49G)
TSHR (chromosom 14q),
" TNF ( allel predysponujący: TNF-238G allel ochronny TNF-238A)
TPO (chromosom 2p).
" Rozwój oftalmopatii tarczycowej jest związany także z czynnikami
Znaleziono także specyficzne miejsca chromosomowe: środowiskowymi i endogennymi: np. wiek oraz palenie papierosów
14q31(GD), 18q21 (IDDM-6), 20q11 (CD 40), Xp11
(IDDMX), Xq21.
HT  6p11, 12q22, 13q32.
Molekularna etiopatogeneza chorób
Molekularna etiopatogeneza chorób
przytarczyc (1)
przytarczyc (2)
" Pierwotna nadczynnośd przytarczyc rodzinna typ 1 (postad
" Izolowana wrodzona niedoczynnośd przytarczyc 
izolowana) oraz typ 2 (skojarzona z guzem szczęki) -
dziedziczenie w sposób autosomalny dominujący lub
dziedziczenie w sposób autosomalny dominujący, mutacje
recesywny. Mutacje w genach:
germinalne w obrębie genu HRPT 2 (locus 1q24-q32) typu
1. PTH (Parathyroid hormone gene, locus 11p15.3-15.1),
duplikacji i insercji w eksonach 1, 2, 7 genu.
mutacje typu substytucji w eksonie 2 genu
" Pierwotna nadczynnośd przytarczyc  składowa zespołu MEN
2. CASR(Calcium-sensing receptor gene, locus 3q13.3-q21),
1 oraz MEN 2A -dziedziczenie w sposób autosomalny
dominujący, zmiany w obrębie eksonu 2, 7, 3, 10 genu heterozygotyczne mutacje zmiany sensu w eksonach 3, 4, 6
MEN1(locus 11q11-13) oraz mutacje germinalne w obrębie
genu (zmiany aminokwasów w łaocuchu białkowym:
eksonu 10 i 11 genu RET (kodon 609, 611, 618, 620)
G549R, A835T, R227Q/L)
Nowotwory dziedziczne nadnerczy
Guzy przytarczyc (Guz chromochłonny nadnerczy; pheochromocytoma)
W 10-15% może występowad jako zaburzenie
dziedziczne, izolowane albo częściej skojarzone z innymi
" Rak przytarczyc (ok.1-2% przyczyn pierwotnej
guzami neuroendokrynnymi:
nadczynności przytarczyc): mutacje punktowe w
W zespole MEN 2A - występuje w 30%. Towarzyszą mu MTC
(97%) i nadczynnośd przytarczyc (50%). W zespole MEN 2A 80%
genach: HRPT2, p53, nadekspresja cykliny D1 , LOH w
występują guzy obustronne i mnogie (vs. 10% w postaci
obrębie chromosomu 1 i 11 ( geny kandydaci: HRPT
sporadycznej).
2, MEN1, RB).
W zespole MEN 2B - występuje w 45%. Towarzyszą nerwiaki błon
śluzowych (100%), MTC (90%) i marfoidalna sylwetka ciała (65%).
" Gruczolaki przytarczyc: delecje chromosomu 11
W zespole von Hippel-Lindau (VHL) w około 15 % przypadków,
(region 11q12-13), mutacje punktowe onkogenu
który charakteryzuje się występowaniem torbieli i zmian
PRAD1, LOH w regionach: 13p12-q32,9p22-p21, nowotworowych głównie w móżdżku (60%), siatkówce (60%),
trzustce, nerkach i nadnerczach.
5q15-pter, 1q34-pter.
W nerwiakowłóknikowatości typu 1 (NF1) do 6% przypadków,
gdzie towarzyszy przebarwieniom skóry, nerwiakowłókniakom,
guzom o typie harmatoma siatkówki i zwiększonej częstości
innych nowotworów (białaczka, złośliwe guzy nerwów
obwodowych).
8
2009-03-18
Podłoże molekularne pheochromacytoma
guz nadnerczy związany jest z germinalnymi
mutacjami genów: VHL (3p26-25), H19, IGF2, HRAS (w
Zespole von Hippel-Lindau) RET (w Zespołach MEN)
oraz GDNF (5p13.1-12), SDHB (1p36-35),SDHD
(11q23).
Mutacje w obrębie genu P53 mogą byd związane z
występowaniem guzów mnogich o wysokim stopniu
złośliwości.
Wzrost aktywności enzymu telomerazy związana jest
z pheohromacytoma o większym stopniu złośliwości.
9