pul monol ogi a
Leki antycholinergiczne
Anticholinergic drugs
Jerzy Kozielski
S t r e s z c z e n i e
S
t
r
e
s
z
c
z
e
n
i
e
W przypadku przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) celem leczenia jest zminimalizowanie odczuwa-
nych przez chorych objawów, poprawa jakoS
ci życia, zmniejszenie liczby zaostrzeń i hospitalizacji, poprawa zdol-
noS
ci wysiłkowej, zmniejszenie pogarszania czynnoS
ci płuc oraz wydłużenie życia. Cele te można osiągnąć, stosu-
jąc w leczeniu tych chorych lek antycholinergiczny  tiotropium. EfektywnoS
ć jego działania jest większa od
stosowanych beta2-mimetyków, w tym długo działających, oraz antycholinergików krótko działających. Najlepsze
efekty w zakresie celów leczenia POChP uzyskuje się, jeżeli lek ten jest stosowany łącznie z długo działającymi
beta2-mimetykami lub najlepiej z lekami złożonymi. Jego stosowanie jest bezpieczne.
Słowa kluczowe: POChP, tiotropium, bezpieczeństwo stosowania.
S
ł
o
w
a
k
l
u
c
z
o
w
e
:
A b s t r a c t
A
b
s
t
r
a
c
t
The main goals to be achieved in the treatment of patients suffering from COPD is diminution of symptoms seve-
rity, improvement of the QoL, reduction of the exacerbation episodes and resultant hospital admissions, increase
of physical capacity, stabilization of lung function tests and elongation of life span. The above listed goals are attain-
able by using tiotropium. Its efficacy surpasses the effectiveness of long-acting betamimetics and short-acting an-
ticholinergics. The optimal treatment results in COPD patients has been achieved with concomitant use of tiotro-
pium with long-acting betamimetics or composite formulation. Tiotropium has been proved to have positive safety
profile.
Key words: COPD, tiotropium, safety profile.
K
e
y
w
o
r
d
s
:
noS
ć kliniczna substancji z tej klasy leków może wynikać
Wprowadzenie
z równoważnych działań antagonistycznych na dwa lub
Leki antycholinergiczne to klasa leków działających ja-
więcej podtypy receptorów.
ko antagoniS
ci receptora muskarynowego. Klasa ta obej-
Przywspółczulny układ nerwowy odgrywa główną ro-
muje naturalnie występujące alkaloidy  atropinę i skopo-
lę w regulacji napięcia motorycznego oskrzeli. Włókna
laminę, oraz półsyntetyczne i syntetyczne związki
nerwu błędnego aktywują receptory nikotynowe i muska-
pokrewne tych alkaloidów, które cechuje selektywnoS
ć do
rynowe M1 w zwojach przywspółczulnych położonych
poszczególnych podtypów receptorów muskarynowych.
w S
cianie dróg oddechowych. Krótkie włókna zazwojowe,
Naturalnie występujące alkaloidy są alkaloidami krzewu
uwalniając acetylocholinę, działają na receptory M3
wilczej jagody, belladonny. Preparaty z belladonny były
w mięS
niach gładkich dróg oddechowych. Unerwione
znane już w starożytnoS
ci, ale dokładne ich działanie po-
gruczoły podS
luzówkowe mają głównie receptory M3.
znano w 1831 r., kiedy to Mein wyizolował czystą atropi-
Wzmożone napięcie mięS
ni S
cian oskrzeli jest efektem po-
nę. Istnieje zależnoS
ć między strukturą związku a jego ak-
budzenia receptorów układu cholinergicznego, głównie
tywnoS
cią. AntagoniS
ci receptora muskarynowego znoszą
receptorów M3 zlokalizowanych na komórkach mięS
ni
działanie acetylocholiny poprzez blokowanie jej wiązania
gładkich i gruczołów oskrzeli.
z muskarynowymi receptorami cholinergicznymi w miej-
Na funkcję układu cholinergicznego w drzewie oskrze-
scach neuroefektorowych w obrębie mięS
ni gładkich, mięS
-
lowym wpływają także receptory M2, presynaptyczne, kon-
nia sercowego, komórkach gruczołów, w zwojach obwo-
trolujące uwalnianie acetylocholiny z zakończeń nerwo-
dowych i w oS
rodkowym układzie nerwowym. Stopień
wych. Rolę w procesie utrzymywania prawidłowego S
wiatła
przenikania tych leków przez barierę krew mózg jest róż-
oskrzeli odgrywają również bezmielinowe zakończenia ner-
ny, słaby dla związków czwartorzędowych. Należą do nich
wowe zlokalizowane w błonie S
luzowej dróg oddechowych,
ipratropium i tiotropium.
Przywspółczulne złącza neuroefektorowe różnią się po- przebiegające włóknami nerwu błędnego. Zastosowanie
datnoS
cią na działanie tej klasy leków. Czynnikami wa- leków blokujących funkcje tych receptorów powoduje roz-
runkującymi zróżnicowanie są stopień, w którym różne kurcz napięcia mięS
ni gładkich oskrzeli oraz hamuje od-
narządy końcowe podlegają regulacji przywspółczulnej, ruchowy skurcz oskrzeli wywołany pobudzeniem przez
udział S
ródS
ciennych neuronów oraz odruchów. Skutecz- substancje drażniące wolnych zakończeń nerwowych [1].
p
r
z
e
w
o
d
n
i
k
32 przewodnik lekarza
pul monol ogi a
Do tej pory kliniczne zastosowanie w naszym kraju w wartoS
ci FEV1 wynosiła już 130 ml na korzyS
ć tiotro-
znalazły dwa cholinolityki różniące się czasem działania: pium [3]. Podobne zmiany jak w ciągu 360 min obserwo-
krótko działający (4 6 godz.) ipratropium i długo dzia- wano u chorych po 8 dniach (różnica istotnie statystyczna
łajacy (do 36 godz.) tiotropium. Stosowane są również in- 160 ml), jak również po 92 i 364 dniach ("FEV1 160 ml,
ne leki z tej grupy, w tym leki złożone (tab. 1.). p < 0,0001) stosowania leku. W badaniach wykazano, że
Celem leczenia chorych na POChP jest zminimalizo- tiotropium w stosunku do ipratropium zmniejszyło ryzy-
wanie odczuwanych przez nich objawów, poprawa jako- ko wystąpienia zaostrzeń o 24%. Zażywanie tego leku
S
ci życia, a także przeciwdziałanie pogarszaniu czynnoS
ci w istotny sposób zmniejszyło liczbę hospitalizacji z powo-
płuc i tym samym zmniejszenie postępu choroby, zmniej- du zaostrzeń  o 44% w porównaniu z placebo i 38%
szenie liczby zaostrzeń i hospitalizacji, wydłużenie życia w porównaniu z ipratropium [3].
oraz uzyskanie poprawy zdolnoS
ci wysiłkowej. W licznych U chorych na POChP porównano również efekty sto-
badaniach udokumentowano, że tiotropium w porówna- sowania tiotropium vs salmeterol. Wpływ salmeterolu na
niu z placebo w istotny statystycznie sposób poprawia te drożnoS
ć oskrzeli w pierwszym dniu był podobny do osiąg-
elementy [2]. Od dłuższego czasu stosuje się krótko dzia- niętego po podaniu tiotropium, natomiast po 6 miesiącach
łający cholinolityk ipratropium. W związku z tym, że obec- był statystycznie niższy o 70 ml [4].
nie dostępny jest również lek antycholinergiczny długo Stosowanie tiotropium u chorych na POChP opóx
nia-
działający, jakim jest tiotropium, nasuwa się pytanie, któ- ło znacznie wystąpienie przewlekłej dusznoS
ci [5]. Caz-
ry z preparatów z tej grupy terapeutycznej wpływa lepiej zolli i wsp. wykazali, że dodanie tiotropium do formote-
na elementy składowe leczenia chorych na POChP? rolu lub odwrotnie formoterolu do stosowanego wczeS
niej
Jeżeli zastosuje się cholinolityk krótko działający w odpo- tiotropium daje efekt addycyjny i znacznie poprawia droż-
wiednich przedziałach czasowych, tj. co 6 godz., teo- noS
ć oskrzeli, szczególnie jeżeli któryS
z leków zastosuje
retycznie należy się liczyć z tym samym efektem terapeu- się po 3 godz. od pobrania pierwszego [6].
tycznym, jak po zastosowaniu leku o 24-godzinnym dzia- Badania wykazały dużą skutecznoS
ć tiotropium w po-
łaniu. Inna sprawa to, oczywiS
cie, podatnoS
ć na leczenie. prawianiu objawów, jakoS
ci życia, zdolnoS
ci do wysiłku
Jest ona znacznie lepsza przy zastosowaniu leku raz na podczas rehabilitacji i zmniejszenia odczuwanej w czasie
dobę, to bardzo ważny element terapii. wysiłku dusznoS
ci oraz w zmniejszeniu zapotrzebowania
W wielu oS
rodkach przeprowadzono liczne badania na leki rozszerzające oskrzela na żądanie. Udowodniły, że
porównujące działanie obu leków w aspekcie wpływu na tiotropium poprawia istotnie FEV1 u chorych na POChP
wspomniane wyżej cele leczenia POChP w zależnoS
ci od z podobną siłą w pierwszym dniu, jak i po dłuższym cza-
czasu ich stosowania  w ciągu miesiąca, 6 miesięcy i ro- sie stosowania. Lek ten ponadto powodował istotną re-
ku [2]. dukcję zaostrzeń, które, o ile wystąpiły, trwały krócej,
Porównano m.in. krótko działający cholinolityk ipra- a czas do kolejnego zaostrzenia i hospitalizacji był dłuż-
tropium (161 chorych) z tiotropium (329 chorych) pod- szy. Wykazano, że skojarzenie długo działających beta2-
czas 12 miesięcy stosowania tych leków. Statystycznie te -mimetyków z tiotropium działa addycyjnie na efekt bron-
dwa leki wywołały podobny przyrost wartoS
ci FEV1 w cią- chodylatacyjny chorych na POChP. Nie obserwowano
gu 120 min od ich zastosowania. Po 360 min różnica również niekorzystnych działań, poza występowaniem su-
Tab. 1. Leki cholinolityczne i ich postacie
T
a
b
.
1
.
Nazwa chemiczna leku Dostępny preparat Postać leku Dawkowanie
leki krótko działające bromek ipratropium Atrovent kieszonkowy inhalatorek 2 4 wdechy
1 wdech = 0,02 mg 4 � dziennie
roztwór do nebulizacji 4 � dziennie
lek łączony: Berodual kieszonkowy inhalatorek 2 wdechy
bromek ipratropium + fenoterol 4 � dziennie
kapsułki do inhalacji 3 4 � dziennie
roztwór do inhalacji
lek łączony: Combivent kieszonkowy inhalatorek 3 4 � dziennie
bromek ipratropium + albuterol sulfate
bromek oksytropium Tersigat, kieszonkowy inhalatorek 2 wdechy
Ventilat 1 wdech = 0,1 mg 4 � dziennie
lek długo działający tiotropium Spiriva kapsułki do inhalacji 1 � dziennie
inhalator proszkowy
handihaler
1 wdech = 18 �g
inhalator RespimatŁł
przewodnik lekarza 33
p
r
z
e
w
o
d
n
i
k
pul monol ogi a
choS
ci w jamie ustnej i zaburzeń mikcji u starszych męż- beta2-mimetyki odpowiednio w grupach 71,7/72,1%, ste-
czyzn z przerostem prostaty [2]. roidy wziewne 74/73,9%, teofilinę 34,7/35,2%. Dziesięć
Singh i wsp. zebrali dane z piS
miennictwa o działaniach procent chorych na początku badania stosowało mniej wy-
ubocznych tiotropium podczas leczenia chorych na mienionych leków.
POChP. Zwrócili uwagę, że tiotropium wpływa nieko- Badanie wykazało, że zastosowanie tiotropium istotnie
rzystnie na układ sercowo-naczyniowy [7]. spowalnia tempo spadku rozkurczowego FEV1 u chorych,
Długo nie było badań oceniających nie tylko skutecz- którzy przyjmowali glikokortykosteroidy wziewne
noS
ć tego leku, ale również działań ubocznych u chorych (WGKS) i długo działające beta2-mimetyki (LABA).
na POChP w długotrwałej obserwacji, zaprojektowano W momencie włączenia do badania oraz w okresie nie-
więc badanie, które miało uzupełnić tę lukę. W 2008 r. przyjmowania tych leków w czasie badania wielkoS
ć spad-
przedstawiono wstępne wyniki badania UPLIFT ku FEV1 była podobna w grupach niezależnie od tego,
(Understanding Potential Long-term Impact on Function with czy chorzy ukończyli badanie czy wczeS
niej je przerwali.
Tiotropium), wstępne, ponieważ obecnie ukazują się pu- Zastosowanie tiotropium spowodowało istotną i utrzy-
blikacje przedstawiające wyniki tego badania w podgru- mującą się poprawę jakoS
ci życia mierzoną kwestionariu-
pach badanych chorych. Celem tego ogólnoS
wiatowego, szem Szpitala S
w. Jerzego. Zażywanie leku istotnie zwięk-
wielooS
rodkowego badania klinicznego przeprowadzone- szyło liczbę osób, u których jakoS
ć życia poprawiła się,
go metodą podwójnie S
lepej próby i z randomizacją była oraz zmniejszyło liczbę tych, których jakoS
ć życia uległa po-
ocena skutecznoS
ci i bezpieczeństwa stosowania tiotro- gorszeniu. Należy podkreS
lić, że tempo spadku ogólnej
pium u chorych na POChP w długotrwałej terapii. Ba- punktacji jakoS
ci życia było porównywalne w obu grupach.
danie oceniało korzyS
ci wynikające z 4-letniego stoso- Tiotropium zmniejszyło u chorych ryzyko wystąpienia
wania preparatu Spiriva w porównaniu z placebo w wa- zaostrzenia. Preparat ten nie tylko redukował ryzyko
runkach odzwierciedlających rzeczywistą praktykę lecze- pojawienia się zaostrzenia, ale także zaostrzenia prowa-
nia chorych, w których pacjenci mogli przyjmować wszyst- dzącego do hospitalizacji. Tiotropium istotnie zreduko-
kie leki działające na układ oddechowy z wyjątkiem wał również liczbę zaostrzeń, w tym czas ich trwania, oraz
wziewnych leków przeciwcholinergicznych. To był bar- spowodował opóx
nienie ich wystąpienia. Wpłynęło to istot-
dzo ważny element tego badania. Wzięły w nim udział nie na zmianę naturalnego przebiegu choroby.
5993 osoby 2986 stosowało tiotropium, 3006 placebo. Badanie wykazało, że tiotropium istotnie redukuje ry-
Do badania włączano chorych z obturacją, w wieku po- zyko wystąpienia zgonu z przyczyn ogólnych. WS
ród cho-
wyżej 40 lat, palących co najmniej 10 paczkolat, z FEV1 rych przyjmujących lek przez 4 lata, w okresie zdefinio-
po lekach rozkurczowych poniżej 70% wartoS
ci należnych. wanego końca leczenia, tj. w 1440. dniu, zmniejszenie
Z badania wyłączono chorych z wywiadem astmatycznym, ryzyka wystąpienia zgonu wynosiło 13%, a w czasie
po resekcji miąższu płucnego, poddanych tlenoterapii, 30 dni od zakończenia leczenia, w których chorzy nie po-
z infekcją dróg oddechowych w ciągu 4 tyg. przed rando- bierali tiotropium  11% (utrata znamiennoS
ci).
mizacją. Pierwszoplanowym punktem końcowym była Istotnym elementem badania była ocena bezpieczeń-
ocena wielkoS
ci spadku czynnoS
ci płuc, a punktami dru- stwa stosowania leku, tym bardziej że wczeS
niej pojawia-
goplanowymi  ocena zmian w innych wartoS
ciach spiro- ły się doniesienia o jego niekorzystnym wpływie na układ
metrycznych, jakoS
ć życia, zaostrzenia choroby, hospita- krążenia. Mniejsze ryzyko wystąpienia zgonu, w tym zda-
lizacje, S
miertelnoS
ć. W teS
cie odwracalnoS
ci stosowano rzeń sercowo-naczyniowych, dotyczyło wszystkich pod-
podanie ipratropium w dawce 80 �g oraz salbutamolu grup, także chorych z zastoinową niewydolnoS
cią serca
w dawce 400 �g. Badanie spirometryczne powtarzano i po zawale mięS
nia sercowego. Tiotropium przez 4 lata
w 30. dniu, co 6 miesięcy w 4-letnim cyklu. znacząco zmniejszyło ryzyko wystąpienia chorobowoS
ci
Podawanie tiotropium zakończono po 4 latach. Obser- ze strony serca, jak również całkowitą częstoS
ć występo-
wację chorych prowadzono jeszcze przez 30 dni, stosując wania ciężkich zdarzeń niepożądanych [8].
w tym czasie zamiast tiotropium ipratropium. Po 30 dniach Sindi i McIvor na podstawie przeglądu badań klinicz-
oceniono przeżycie chorych. W grupie leczonej tiotro- nych, w tym badania UPLIFT, odpowiedzieli na ważne
pium badanie ukończyło 1887 osób (1099 przerwało ba- pytanie  czy są powody do obaw przy stosowaniu leków
danie, u 627 zarejestrowano zdarzenia niepożądane), przeciwcholinergicznych w leczeniu POChP. Analiza
a w grupie placebo 1648 osób (1358 przerwało badanie, przedstawionych przez nich danych uzasadnia uznanie tej
u 716 zarejestrowano zdarzenia niepożądane). grupy leków za jeden z głównych składników leczenia
Chorzy, którzy nie ukończyli badania, w stosunku do POChP. Uważają oni, że leki przeciwcholinergiczne są
pozostałych cechowali się gorszą czynnoS
cią płuc. W obu bezpieczne, dobrze tolerowane i skuteczne [9].
badanych grupach nie było różnic demograficznych. Po- Wyniki uzyskane w toku badania UPLIFT stanowią
stać umiarkowaną miało  odpowiednio  w grupach przedmiot dalszych analiz. Niedawno opublikowano wy-
46/45% chorych, ciężką 44/44%, bardzo ciężką 8/9%. niki badań w podgrupach. Przeanalizowano skutecznoS
ć
W czasie badania w tych dwóch grupach papierosy pali- stosowania tiotropium u chorych z umiarkowaną postacią
ło odpowiednio 29,3/29,9% osób. Chorzy w obu grupach choroby (FEV1 między 70 50% należnej). Jest to najlicz-
podobnie często stosowali leki pulmonologiczne, w tym niejsza grupa chorych na POChP. Analizie poddano rów-
p
r
z
e
w
o
d
n
i
k
34 przewodnik lekarza
pul monol ogi a
nież efektywnoS
ć stosowania tiotropium u chorych poniżej opublikowanych w 2007 r., w których porównywano wspo-
50. roku życia. Wykazano, że podawanie leku w tych gru- mniany cholinolityk z długo działającymi beta-mimetyka-
pach nie tylko poprawia FEV1, ale również opóx
nia czas do
mi. W badaniach tych wykazano, że ryzyko wystąpienia
wystąpienia zaostrzenia, do hospitalizacji z powodu za-
zgonu z przyczyn ogólnych, jak i sercowo-naczyniowych
ostrzenia, poprawia jakoS
ć życia. Badanie potwierdziło sku-
jest podobne w obu grupach. Badania te udowodniły lep-
tecznoS
ć tiotropium jako pierwszego leku w terapii pod-
szą skutecznoS
ć terapii chorych na POChP przy zastoso-
trzymującej u pacjentów z POChP oraz skutecznoS
ć
waniu tiotropium, jeżeli lek ten był dodany do terapii już
u chorych na POChP poniżej 50. roku życia [10].
stosowanej. W trakcie tego leczenia nie obserwowano dzia-
Przeanalizowano również badanych w zależnoS
ci od
łań ubocznych [20].
statusu palenia papierosów. W trakcie badania papierosy
Działanie uboczne w postaci suchoS
ci w ustach po za-
paliło regularnie 14% chorych, 60% stanowili byli pala-
stosowaniu tiotropium występuje znacznie częS
ciej niż
cze. WS
ród palących obserwowano szybki spadek FEV1 u chorych zażywających ipratropium  u ok. 12,1 16%
(S
rednio  51 ml). Tiotropium w tej grupie chorych
chorych. Ustępuje ono zazwyczaj po 23 92 dniach sto-
w istotny sposób poprawiało drożnoS
ć oskrzeli, zmniej-
sowania leku i w minimalnym stopniu jest powodem prze-
szało ryzyko wystąpienia zaostrzeń i poprawiało znamien-
rwania leczenia [2].
nie jakoS
ć życia [11].
Inhalator (handihaler) to urządzenie pozwalające na ła-
Podobną skutecznoS
ć tiotropium u chorych na POChP
twe wykonanie inhalacji. Szczytowy przepływ wdechowy
w łagodnej i umiarkowanej postaci choroby zaobserwo-
konieczny do właS
ciwej inhalacji tego urządzenia jest osią-
wali również inni autorzy [12].
gany nawet u chorych w ciężkiej postaci choroby z war-
Stwierdzono, że tiotropium daje addytywny efekt w za-
toS
ciami FEV1 poniżej 27% wartoS
ci należnej.
kresie terapii u chorych na POChP z krótko działającymi
Obecnie prowadzone są badania z nowymi molekuła-
i długo działającymi beta-mimetykami. Badania wykaza-
ły, że dodanie tiotropium do formoterolu poprawia droż- mi leków antycholinergicznych, które zawierają połącze-
noS
ć oskrzeli, zmniejsza zjawisko hiperinflacji, zmniejsza nie leku cholinolitycznego z beta2-mimetykiem, a także
zapotrzebowanie na lek dorax
ny  salbutamol. Równoczes- z preparatami, które dodatkowo zawierają w molekule gli-
ne stosowanie tych preparatów w kombinacji jest skutecz- kokortykosteroid. Być może stosowanie takich leków po-
ne w leczeniu zaostrzeń choroby [13]. Przeprowadzono
prawi jeszcze bardziej naturalny przebieg tej choroby.
badania porównujące łączne stosowanie tiotropium nie tyl-
Obecnie podstawowe znaczenie w leczeniu POChP ma
ko z długo działającymi beta-mimetykami, ale również
rzucenie palenia.
z preparatami złożonymi dostępnymi obecnie w Polsce (Se-
Piśmiennictwo
retide, Symbicort). Równoczesne podanie tych leków jest
skuteczniejsze niż stosowanie ich osobno [14, 15]. Nie po-
1. Brown JH. Taylor P. AgoniS
ci i antagoniS
ci receptora muskaryno-
twierdzono jednak, aby ten sposób terapii miał istotny
wego. W: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (red.). Farmakologia
wpływ na częstoS
ć występowania zaostrzeń choroby [16]. Goodmana & Gilmana. Czelej, Lublin 2007.
Badanie INSPIRE [17], w którym przez 2 lata po- 2. Kozielski J. Długo działający cholinolityk  tiotropium w leczeniu
POChP. Pneumonologia Info 2005; 11-12: 8-11.
równywano efekty stosowania leku złożonego (S/F) i tio-
3. Vincken W, van Noord JA, Greefhorst AP, et al.; Deutsch/Belgian
tropium u chorych na POChP, nie wykazały różnic we
Tiotropium Study Group. Improved health outcomes in patients with
wpływie tych leków na częstoS
ć zaostrzeń choroby. Wię-
COPD during 1 yr s treatment with tiotropium. Eur Respir J
cej chorych stosujących tiotropium nie ukończyło bada-
2002; 19: 209-16.
nia, natomiast w grupie stosującej lek złożony częS
ciej ob-
4. Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, et al. Health outcomes fol-
serwowano zapalenia płuc. W badaniach tych wykazano
lowing treatment for six months with once daily tiotropium com-
nieznacznie statystycznie lepszy efekt stosowania prepa- pared with twice daily salmeterol in patients with COPD. Thorax
2003; 58: 399-404.
ratu złożonego niż tiotropium na stan zdrowia chorych
5. O Donnell DE, Fl�ge T, Gerken F, et al. Effects of tiotropium on
i na umieralnoS
ć.
lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in COPD.
Ciekawym zagadnieniem jest stosowanie leków choli-
Eur Respir J 2004; 23: 832-40.
nolitycznych w astmie. W tej chorobie wykazano ich
6. Cazzola M, Noschese P, Salzillo A, et al. Bronchodilator response
mniejszą skutecznoS
ć niż beta-mimetyków. Niemniej jed-
to formoterol after regular tiotropium or to tiotropium after regu-
nak należy pamiętać, że u chorych z astmą ciężką leczo-
lar formoterol in COPD patients. Respir Med 2005; 99: 524-8.
nych flutikazonem i salmeterolem dodanie tiotropium po- 7. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk
of major adverse cardiovascular events in patients with chronic ob-
prawia skutecznoS
ć leczenia [18]. Zaleca się dodawanie
structive pulmonary disease: a systematic review and meta-analy-
tiotropium do beta2-mimetyków w astmie ciężkiej, u cho-
sis. JAMA 2008; 300: 1439-50.
rych ze słabo odwracalnymi zmianami obturacyjnymi. Lek
8. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. UPLIFT Study Investigators.
znalazł też zastosowanie u chorych na astmę hospitalizo-
A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary di-
wanych w oS
rodku intensywnej terapii z powodu zaostrze-
sease. N Engl J Med 2008; 359: 1543-54.
nia choroby [19].
9. Sindi A, McIvor A. Wziewne leki przeciwcholinergiczne w lecze-
Bezpieczeństwo stosowania tiotropium wykazano w ba-
niu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc  czy są powody do
daniach UPLIFT. Potwierdziły je również wyniki badań obaw? Med Prakt 2009; 1: 26-33.
przewodnik lekarza 35
p
r
z
e
w
o
d
n
i
k
pul monol ogi a
10. Decramer M, Celli B, Kesten S, et al. Effect of tiotropium on aut-
comes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary
disease (UPLIFT): a prespecified subgroup analysis of randomi-
zed controlled trial. Lancet 2008; 28: 1-8.
11. Tashkin D, Celli B, Kesten S, et al. Long-Term Efficacy of Tio-
tropium in Relation to Smoking Status in the UPLIFT Trial. ERJ
2009; doi:10.1183/09031936.00082909.
12. Johansson G, Lindberg A, Romberg K, et al. Bronchodilatator ef-
ficacy of tiotropium in patients with mild to moderate COPD. Prim
Care Resp J 2008; 17: 2-8.
13. Di Marco F, Verga M, Santus P, et al. Effect of formoterol, tiotro-
pium, and their combination in patients with acute exacerbation
of chronic obstructive pulmonary disease: a pilot study. Respir Med
2006; 100: 1925-32.
14. Cazzola M, And� F, Santus P, et al. A pilot study to assess the ef-
fects of combining fluticasone propionate/salmeterol and tiotro-
pium on the airflow obstruction of patients with severe-to-very se-
vere COPD. Pulm Pharmacol Ther 2007; 20: 556-61.
15. Singh D, Brooks J, Hagan G, et al. Superiority of  triple thera-
py with salmeterol/fluticasone propionate and tiotropium bromide
versus individual components in moderate to severe COPD. Tho-
rax 2008; 63: 592-8.
16. Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, et al. Tiotropium in
combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for
treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized
trial. Ann Intern Med 2007; 146: 545-55.
17. Seemungal T, Stockley R, Calverley P, et al. Investigating new stan-
dards for prophylaxis in reduction of exacerbations  the INSPIRE
study methodology. COPD 2007; 4: 177-83.
18. Fardon T, Haggart K, Lee DK, et al. A proof of concept study to
evaluate stepping down the dose of fluticasone in combination with
salmeterol and tiotropium in severe ersistent asthma. Respir Med
2007; 101: 1218-28.
19. Kanazawa H. Anticholinergic agents in asthma: chronic broncho-
dilatator therapy, relief of acute severe asthma, reduction of chronic
viral inflammation and prevention of airway remodeling. Curr Opin
Pulm Med 2006; 12: 60-67.
20. Freeman D, Lee A, Price D. Efficacy and safety of tiotropium in
COPD patients in primary care  the SPiRiva Usual CarE
(SPRUCE) study. Respir Res 2007; 8: 45.
21. Jara M, Lanes SF, Wentworth C, et al. Comparative safety of long-
acting inhaled bronchodilatators. A cohort study using the UK
THIN Primary Care Database. Drug Saf 2007; 30: 1151-60.
prof. dr hab. n. med. Jerzy Kozielski
kierownik Kliniki Chorób Płuc i Gruz
licy w Zabrzu
Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
p
r
z
e
w
o
d
n
i
k
36 przewodnik lekarza