2014-01-27
Genetyka zachowania człowieka
genetyka zachowania
in. genetyka behawioralna,
lub genetyka ilościowa  ze względu na wykorzystanie metod statystycznych)
Biologiczne podstawy zachowań;
Genetyka ilościowa ocenia ODZIEDZICZALNOŚĆ
(stopień, w jakim dana cecha zależy od genotypu)
genetyka zachowania
Robert K. Filipkowski
[e-mail]
J.W. Kalat, str. 11-14
Efekt epigenetyczny
regulacja epigenetyczna ekspresji genów - zmiany w aktywności genów spowodowane
Przyczyny powstawania różnic indywidualnych / z
ródła zmienności
modyfikacjami chemicznymi DNA i histonów, bez zmiany sekwencji DNA
- czynniki genetyczne
- efekt epigenetyczny
modyfikacje chemiczne genów wpływające na ich aktywność
(bez zmiany sekwencji DNA); np. metylacja DNA, acetylacja histonów
- środowisko
wszystkie niegenetyczne czynniki wpływające na zachowanie
środowisko wspólne a środowisko specyficzne (historia życia), np.:
- kolejność urodzin dziecka
- zdarzenia losowe (choroby, urazy)
metylacja/demetylacja DNA
- interakcje z innymi ludz
mi
grupa metylowa = -CH3 acetylacja histonów
- warunki psychologiczne i ekonomiczne życia
metylacja: zablokowanie DNA
grupa acetylowa
acetylacja histonów:
odblokowanie DNA O
CH3
Metody badawcze genetyki zachowania (tzw. tradycyjne)
Efekt epigenetyczny, przykłady
Metoda bliz
niąt
1. Opiekuńczość względem szczurzych osesków
Metoda adopcyjna
Zmiany epigenetyczne w promotorze receptora glukokortykoidowego (GR) w
formacji hipokampa pod wpływem opieki okazywanej przez matkę
Metoda bliz
niąt
Mniej opieki = większa metylacja, mniejsza acetylacja, gorsze wiązanie się
porównanie różnic w zachowaniu pomiędzy bliz
niętami wewnątrz par MZ i DZ
czynnika transkrypcyjnego Zif268, mniejsza transkrypcja GR, mniej
receptorów GR, więcej kortykosteronu w wypadku stresu, większa
1. Metoda bliz
niąt MZ i DZ wychowywanych razem
reaktywność na stres
założenia: 1. bliz
nięta MZ są genetycznie jednakowe
2. wpływ środowiska jest taki sam wewnątrz par MZ i DZ
2. U ludzi; molestowanie w dzieciństwie
3. jeżeli podobieństwo między bliz
niętami MZ jest
Zwiększona metylacja promotora receptora glukokortykoidowego w formacji
większe niż między bliz
niętami DZ, to można wnioskować,
hipokampa u samobójców z udokumentowaną historią molestowania w że różnice w zachowaniu są uwarunkowane genetycznie
dzieciństwie w porównaniu z samobójcami bez historii molestowania i
2. Porównywanie bliz
niąt wychowywanych osobno
osobami z grupy kontrolnej
(bada, czy wspólne środowisko ma istotny wpływ na podobieństwo zachowań)
Jeżeli bliz
nięta były rozdzielone wcześnie i dorastały w różnych warunkach
3. Acetylacja histonów powiązana z powrotem funkcji u myszy
środowiskowych, to podobieństwo między bliz
niakami MZ świadczy o genetycznym
Powrót zdolności uczenia się i pamięci po uszkodzeniu
uwarunkowaniu badanej cechy.
neurozwyrodnieniowym u myszy został przyspieszony i zwiększony poprzez
stymulację acetylacji histonów.
1
2014-01-27
Przeszacowanie odziedziczalności; przyczyny
Metoda adopcyjna
porównanie stopnia podobieństwa pomiędzy dziećmi adoptowanymi
1. Im bardziej ujednolicone warunki środowiskowe, tym wyższa odziedziczalność,
a rodzicami adopcyjnymi z podobieństwem występującym pomiędzy
np. dzieci adoptowane wychowują się w podobnych warunkach, więc obserwowane
tymi samymi dziećmi a ich rodzicami biologicznymi
różnice w obserwowanych cechach w większym stopniu będą wskazywać na rolę
genów.
2. Dodatkowy wpływ życia płodowego
- bliz
nięta MZ rozwijają się razem, bliz
nięta DZ  osobno (Rys. 1.8, str. 12, J.W. Kalat)
- dzieci rodziców z niskim IQ, przestępców i chorych psychicznie mają gorsze
Wyniki
warunki życia płodowego
Wysokie wskaz
niki odziedziczalności dla:
- szczegółów anatomii mózgu,
3. Geny wpływają też na ludzi otaczających dziecko
- wielu zachowań:
- ładne dzieci są lepiej traktowane
- samotności,
- spokojne dzieci są traktowane spokojnie itp.
- neurotyzmu,
efekt mnożnika (wczesna tendencja związana ze zmianą zachowania
- oglądania telewizji,
zmienia środowisko powodując nasilenie tej tendencji)
- postaw społecznych,
- schizofrenii (Rys. 15.19, str. 479, J.W. Kalat)
Lektura (J.W. Kalat, str. 13-14)
 Wpływ środowiska na zachowania odziedziczone
 Jak geny wpływają na środowisko
Identyfikacja polimorfizmów
Metody molekularne genetyki zachowania
(poszukiwanie i identyfikowanie genów związanych z cechą (chorobą) opierające
się na istnieniu markerów genetycznych o znanej lokalizacji)
Analiza sprzężeń  opiera się na sprzężeniach między genami; wykazanie segregacji
- mikromacierze DNA (DNA microarrays)
między chorobą (cechą) a markerem genetycznym świadczy o tym, że w rejonie
- miniaturowe szklane podłoże
chromosomowym zawierającym dany marker znajduje się gen związany z danym
- różne fragmenty DNA
aspektem zachowania
np. mikromacierze oligonukleotydowe
(złożone z krótkich odcinków jednoniciowego DNA)
podstawa działania  zasada komplementarności
Markery genetyczne
np. polimorfizm pojedynczej zasady (SNP)
Sposoby badań
- całościowe przeszukiwanie genomu (markery w całym genomie, GWAS)
- badanie genów kandydackich / kandydujących (markery wybranych alleli)
materiał genetyczny
Przykład badań typu GWAS - schizofrenia
tysięcy np. pacjentów
i nie-pacjentów
Genetyka a schizofrenia
Wyniki badań metodą adopcyjną
mikromacierze
czworaczki Genain
Główny gen kandydacki
analiza
DISC1 (disrupted in schizophrenia 1)
informatyczna
koduje białko współdziałające z jedną z kinaz
2
2014-01-27
CHOROBA PARKINSONA
J.W. Kalat, str. 249-253
Badania GWAS wskazały na geny powiązane z infekcją i odpornością
stopniowe obumieranie komórek produkujących dopaminę
w części zbitej istoty czarnej
W chorobie Parkinsona
śmierć neuronów istoty czarnej prowadzi do
MHC  główny kompleks zgodności tkankowej
komora
boczna - spadku stężenia dopaminy w prążkowiu
J
DRO
OGONIASTE (gł. jądrze ogoniastym i skorupie)
- w zgodzie z niepotwierdzonymi obserwacjami, że przejście chorób
SKORUPA
- zmniejszenie pobudzenia kory mózgowej
zakaz
nych w czasie ciąży zwiększa ryzyko zachorowania;
neurony
(zaburzenia funkcjonowania kory ruchowej)
dopaminergiczne
- chorzy na schizofrenię częściej rodzą się zimą i wiosną ISTOTA
J.W. Kalat, Rys. 8.17, str. 250
CZARNA
James Parkinson
http://bio.org/splice/
1817 r.
 An Essay on the Shaking Palsy
Choroba Parkinsona, objawy
Diagnoza następuje, gdy ok 50-80% neuronów istoty czarnej obumarło.
Symptomy są zauważalne.
- drżenie (trzęsienie się) ręki lub nogi
- powolne ruchy, niemożność ruchu (sztywność)
Proponowane mechanizmy:
- szuranie nogami, przygarbiona postawa
- uszkodzenie mitochondriów (stres oksydacyjny, wolne rodniki)
- czasem zmieniona mimika twarzy
- agregacja białek  ciałka Lewy ego w cytoplazmie neuronów
- mówienie cicho
składniki ciałek Lewy ego:
- problemy wyobrażania sobie ruchów
- alfa-synukleina
- zaburzenia snu
- GBA, glukocerebrozydaza
- depresja - ubikwityna
- tendencja do upadków - procesy zapalne
- zaburzenia kognitywne
- problemy gastryczne
Podłoże genetyczne, geny/białka:
Choroba Alzheimera
1. a-synukleina
(mechanizm choroby nie jest do końca wyjaśniony)
2. GBA, glukocerebrozydaza (enzym hydrolityczny)
3. LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2, dardaryna)
4. parkina (składnik ubikwitynowego systemu degradacji białek) - 60-70% przypadków demencji
- ryzyko zachorowania wzrasta z wiekiem
Czynniki środowiskowe: - znaczna utrata pamięci, początkowo ubytki pamięci epizodycznej
- boks - nieuleczalna, śmiertelna (przeważnie 7 lat po diagnozie)
- kokaina (zanieczyszczenie MPTP) - występuje sporadycznie (SAD)
- pestycydy/herbicydy - dziedziczona w 1% przypadków
(substancje chemicznie pokrewne MPTP)
brak skutecznej terapii
Leczenie
- prekursor dopaminy (L-DOPA)
(nieefektywne, gdy obumiera zbyt wiele neuronów dopaminergicznych)
- agoniści receptorów dopaminergicznych (powodują kompulsje)
- inhibitory MAO i COMT (enzymy rozkładające dopaminę)
- przeciwutleniacze
- uszkodzenie struktur mózgu (np. gałki bladej)
- głęboka stymulacja mózgu jądra niskowzgórzowego (część podwzgórza)
- kawa i papierosy ??? (ale nie kofeina i nikotyna! badania na muszkach owocowych)
3
2014-01-27
Choroba Alzheimera
Emocje
ostateczna diagnoza  post-mortem:
- zmiany neurodegeneracyjne, gł. formacji hipokampa
- beta-amyloid, beta-amyloid protein, BAP
(gęste złogi amyloidowe, blaszki, płytki amyloidowe, płytki starcze)
między neuronami
How are you feeling today?
- białko tau (bierze udział w polimeryzacji i stabilizacji mikrotubul),
w formie hiperfosforylowanej agreguje
(kłębki neurowłókienkowe, sploty neurofibrylarne)
wewnątrz neuronów
J.W. Kalat, str. 355-363
str. 372-385
Podłoże genetyczne Beta-amyloid powstaje z większego białka
Geny/białka: APP, w cięciu APP uczestniczą preseniliny.
APP
tau
PS1 (presenilina 1)
PS2 (presenilina 2)
ApoE (allele e2, e3, e4)
e4  wzrost ryzyka
e2  działanie protekcyjne
Potrzeby
Emocje to przyczyna czy efekt zachowania?
większe im większy  odczuwany brak
(aspekt subiektywny potrzeby) popęd  stan pobudzenia pewnych zespołów ośrodków i dróg nerwowych, w
którego wyniku zostaje uruchomiona aktywność organizmu ukierunkowana
większe im dłuższy okres niezaspokojenia (deprywacja) na zaspokojenie istniejącej potrzeby lub na uchronienie się przed działaniem
szkodliwego bodz
ca
Popędy wyzwalają złożone czynności behawioralne (zachowania popędowe).
Bodz
ce awersyjne
motywacja  całokształt mechanizmów sterujących zachowaniami popędowymi
Bodz
ce apetytywne
bodz
ce (czynniki) motywacyjne  bodz
ce (czynniki) uruchamiające popędy, np.
EMOCJE (vs. Teoria Jamesa-Langego; Kalat, str. 358-361)
Emocje a wybory moralne
 Mimo oczywistego znaczenia emocji w ludzkim życiu,
naukowcy wciąż nie są w stanie w pełni zdefiniować tego zjawiska.
 Niestety, najdonioślejszym twierdzeniem, jakie sformułowano na temat
emocji, jest to, że każdy wie, czym one są, dopóki nie zostanie poproszony o
ich zdefiniowanie.
Joseph Le Doux
 Terminologia zjawisk popędowo-emocjonalnych nie jest jednolita.
Bogdan Sadowski
J.W. Kalat, Rys. 12.1, str. 357
4
2014-01-27
Emocje a wybory życiowe / decyzje finansowe
J.W. Kalat, str. 358
niewłaściwe wykonanie u osób z uszkodzeniem
Np.:
kory przedczołowej lub ciała migdałowatego
Osoby z syndromem zatrzaśnięcia przeważnie odczuwają wyciszenie.
Ponieważ osoba nie może ani wprawić w drżenie swoich mięśni, ani
Osoby, które nie są w stanie przewidzieć nieprzyjemności związanych z prawdopodobnym
wywołać nudności czy jakichkolwiek innych zmian w organizmie, mózg
rezultatem swoich działań, mają tendencję do podejmowania niewłaściwych decyzji.
odbiera informacje o wyciszeniu (Damasio, 1999).
J.W. Kalat, str. 361-362
układ limbiczny  pojęcie historyczne???
Obrzydzenie aktywuje wyspę.
Prawa półkula reaguje silniej na bodz
ce emocjonalne.
Układ limbiczny  miejsce biologicznej oceny doznań zmysłowych według Zakręt obręczy
kryterium przyjemne-nieprzyjemne lokalizacja  przyśrodkowa powierzchnia półkuli mózgu,
nad ciałem modzelowatym
widok przyśrodkowej powierzchni mózgu, struktury stare ewolucyjnie
sklepienie sklepienie
zakręt obręczy zakręt obręczy
przegroda przegroda
płat płat
potyliczny potyliczny
płat czołowy płat czołowy
ciało modzelowate
(spoidło wielkie)
ciało migdałowate ciało migdałowate
zakręt przyhipokampowy zakręt przyhipokampowy
formacja hipokampa formacja hipokampa
płat skroniowy płat skroniowy
5
2014-01-27
Ciało migdałowate
Zakręt obręczy
cytoarchitektonika
wg. podziału Brodmanna
funkcja  sterowanie reakcjami
emocjonalnymi
z silnym elementem lękowym
CE  j. środkowe
BL  j. podstawno-boczne
ME  j. przyśrodkowe
CO  j. korowe
Połączenia ciała migdałowatego Połączenia ciała migdałowatego z korą mózgową
- układy sensoryczne obszary asocjacyjne
- narządy wewnętrzne
przetworzone informacje sensoryczne;
wzorce pobudzeń
ciało migdałowate
ciało migdałowate
(sterowanie czynnościami
emocjonalnymi)
inne struktury układu inne struktury układu
limbicznego limbicznego
- układ ruchowy - układ ruchowy
- układ wegetatywny - układ wegetatywny
- układ dokrewny - układ dokrewny
Warunkowanie strachu (opóz
nione)
(Delayed fear conditioning)
Trening
CS
jądro podstawno-boczne
kojarzenie bodz
ca warunkowego z aktualną
wartością motywacyjną wzmocnienia US
120/150 sec. 15 sec. 2 sec.
Test
CS
jądro środkowe CS
A B
US
ośrodek wykonawczy, koordynacja
funkcji podwzgórza i struktur
podstawy mózgu
na bodz
ce ciągłe / context na bodz
ce wyodrębnione / cue
6
2014-01-27
Laboratoryjne badanie agresji
AGRESJA i OBRONA
J.W. Kalat, str. 372-383
I. Obserwacja
II. Model rezydenta-intruza
III. Agresja wywołana izolacją
zachowania agresywne
IV. Test dominacji (test rury)
- wysoka odziedziczalność,
- wpływ środowiska prenatalnego (palenie przez matkę w ciąży),
V. Drażnienie elektryczne podwzgórza
- testosteron
(np. kot + narkotyzowany szczur
- uszkodzenie kory przedczołowej
- zmniejszone wydzielanie serotoniny
1.
brak drażnienia  obwąchiwanie
STRACH vs. L
K
2.
ATAK EMOCJONALNY vs. ATAK A
OWCZY (ZIMNY)
drażnienie przyśrodkowej części podwzgórza  atak afektywny, emocjonalny, gwałtowny,
(wściekłość)
3.
drażnienie bocznej okolicy podwzgórza  atak spokojny, chłodny,  łowczy
ciało migdałowate ciało migdałowate
Dodatkowo
j. podstawno-boczne j. przyśrodkowe j. środkowe j. podstawno-boczne j. przyśrodkowe j. środkowe
1. Jądro przyśrodkowe jest
BL ME CE BL ME CE
stymulowane przez neurony
dopaminergiczne i noradrenergiczne
2. substancja szara okołowodociągowa
jest hamowana przez neurony
substancja P substancja P
serotoninergiczne
+ + -
GABA
część przyśrodkowa podwzgórza MH LH część boczna podwzgórza MH LH
GABA
-
Glu Glu
+ + + +
substancja szara Glu enkefalina
pień pień
PAG PAG
okołowodociągowa
mózgu mózgu
+
+
agresja emocjonalna agresja chłodna agresja emocjonalna agresja chłodna
L
K, stany patologiczne Eksperymentalne badanie lęku
np. fobie
stany lękowe połączone z natrętnymi myślami, natręctwami ruchowymi
1. Unieskony labirynt krzyżowy
agorafobia  lęk otwartych przestrzeni
2. Oświetlenie pola z pokarmem, otwarte pole
klaustrofobia  lęk małych pomieszczeń
3. Warunkowanie strachu (badanie strachu)
J.W. Kalat, str. 381-383
Używane np. w badaniach leków przeciwlękowych.
Stany patologiczne - leczenie
leki przeciwlękowe  anksjolityczne;
leki aktywujące receptory GABA (wzmagają działanie samego GABA na receptor)
- benzodiazepiny (np. diazepam = Relanium/Xanax),
- barbiturany (np. fenobarbital)
na receptory GABA działa także etanol
leki aktywujące receptory serotoniny
- np. buspiron
7