WYKA
AD 7
Układy pięcioczłonowe z jednym heteroatomem
N
O S
H
1H-Pirol
Furan Tiofen
O
N S
H
Benzofuran
1H-Indol Benzo[b]tiofen
O N S
H
Tetrahydrofuran
Tiolan
Pirolidyna
1
1. Muskaryna (INN, muscarine)
Alkaloid pochodzenia naturalnego obecny w wielu grzybach. Nie ma zastosowania
terapeutycznego. Ze względu na silne właściwości trujące i podobieństwo strukturalne, pierwszy
systematycznie zbadany analog acetylocholiny.
OH
O
OH
N
CH3
O
N
CH3
O
ACETYLOCHOLINA
MUSKARYNA
Acetylocholina - neurotransmiter odpowiedzialny za funkcjonowanie
układu pokarmowego i oddechowego, wzroku, serca oraz gruczołów
wydzielania (np.: potowych, ślinowych, łojowych, trawiennych).
2
CO2CH3
1 H3C CH3
O
(1) NH2NH2; (2) HNO2/i-C3H7OH
H O
N C
OCH(CH3)2
2
H3C CH3
O
H+
O
3
H3C CH3
O
NBS
O
4
BrH2C CH3
O
NH(CH3)2
O
5
(H3C)2NH2C CH3
O
[H]
OH
6
(H3C)2NH2C CH3
O
CH3Cl
OH
Cl
7
(H3C)3NH2C CH3
O
3
Mieszanina izomerów
1.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów. Reakcja Curtiusa (1890 r)
O
O
Org. React. III, 1946, pp. 337.
R C Cl
R C OR1
NaN3
NH2NH2
O
O
HNO2
H
R C NH2NH2 R N C O
R C N3
azydek kwasowy
izocyjanian
H
O
OH
- N2
- H
R N C O
H O C N R
R C N N N
R C N N N
R N C O
LiAlH4
R1OH
OH- lub H+
NH3 (lub R1NH2 lub R1R2NH)
O O R NH CH3
R NH2 + CO2
R NH
R NH
OR1 NH2 (lub NHR1 lub NR1R2)
uretan
poch. mocznika amina metyloamina
2
R1
R =
OH- lub H+
R3 R2
R1 O
R2 R3
aldehyd lub keton
4
3
Fr. Patent 1.339.389 (1962).
2. Amiodaron (INN, amiodarone)
US Patent 3.248.401 (1966).
1
O
(C3H7CO)2O, H3PO4
C3H7
2
O
O
"
NH2NH2, T
3
C4H9
O
O
OCH3
Cl
H3CO
O
4
C4H9
O
*HCl
N
HO
5
O
C4H9
O
I2/KI
I
I
HO
O
(C2H5)2NCH2CH2Cl
N
O
I
6
O
I
Lek stosowany w arytmii serca.
C4H9
C4H9
O
O
5
2.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów.
Regioselektywność aromatycznej substytucji elektrofilowej benzofuranu
H H
E
E
E
E
H H H H
H
E E E
O E O O E
O O O O O
A B C E
F G D
6
O
3. Trimetafan (INN, trimethaphan)
CH2
CH2 N N
Lek stosowany do kontroli ciśnienia krwi w czasie operacji
H3C CH3
S
CH2
SO3
chirurgicznych, do szybkiej interwencji podczas ostrych skoków
O
ciśnienia krwi oraz w wypadkach gdy inne leki nie mogą być użyte.
H CO2H
1
HO2C H
Br2
Br Br
2
H H
HO2C CO2H
PhCH2NH2
BnNH NHBn
3
H H
HO2C CO2H
O
Cl Cl
O
Bn
Bn
N N
4
HO2C CO2H
(CH3CO)2O
O
Bn Bn
N N
5
H H
O
O
O
NaBH4
O
Bn Bn
N N
6
H H
O
O
7
O
Bn Bn
N N
6
H H
O
O
KHS
O
Bn
Bn
N N
H H
7
O
S
MgBr OC2H5
O
Bn Bn
8
N N
H H
OH
S
OC2H5
H
O
Bn Bn
9
N N
H H
S
OC2H5
H2/Ni-Ra
O
Bn Bn
10
N N
H H OC2H5
S
HBr, CH3CO2H
O
Bn Bn
N N
H H Br
S
8
O
Bn Bn
N N
Br
H H
S
O
PhCH2 N NCH2Ph
H H
11
S
Br
H3C CH3
CH2SO3Ag
O
O
CH2 N N CH2
H3C CH3
S
CH2 SO3
O
US Patent 2.489.238 (1949); US Patent 2.519.720 (1950); US Patent 3.740.416 (1973); Agr. Biol. Chem. 1976, 40, 1658;
J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1558.
9
3.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów
3.1.A. Dobór wyjściowego substratu: dlaczego kwas fumarowy a nie maleinowy?
Br O
O
HO2C H
CO2H
Br2 H
( E)
CO2H
RN NR
H Br
Br cyklizacja RN NR
Br
H
H H
H H
H CO2H
CO2H H CO2H
HO2C CO2H
O O O
1
2
5
4
kwas fumarowy
forma
mezo
Br
H CO2H
O
HO2C
H
Br
Br
Br
RN NR
H
H CO2H
mieszanina
H CO2H
Br2 H CO2H
(Z)
CO2H
racemiczna HO2C H
H
Br Br
CO2H
(+/-)
H CO2H H CO2H
Br
kwas maleinowy
H CO2H
HO2C H
Br
10
3.1.B. Przekształcenie laktonu (6) w tiolakton (7)
O
O
Bn Bn
Bn Bn
N N
N N
KHS
H H
H H
O
O S
O
SH
7
6
O O
Bn Bn Bn Bn
N N N N
H H H H
O O
HS O
S OH
A B
11
F
1
4. Fluwastatyna (INN, fluvastatin)
O
Cl
, AlCl3
Cl
Leki stosowane w hipercholesterolemii.
F
O
F
2
Cl
H
N
OH
N OH
O C6H4F-4
CO2Na
3
N
i-Pr
Fluwastatyna
ZnCl2
(INN, fluvastatin)
C6H4F-4
HO
CO2Na 4
N
OH
O
i-Pr
O
Me
, POCl3
N
CHO
Ph
C6H4F-4
5
Symwastatyna
N CHO
(INN, symvastatin)
i-Pr
OBut
, NaH, BuLi
O O
O Ca2
C6H4F-4
6
N
OBut
N OH
H N
OH
OH O O
i-Pr
CO2
(1) NaBH4, Et2BOMe; (2) H2O2
F
C6H4F-4
7, R = CO2But
Atorwastatyna
FLUWASTATYNA, R =CO2Na
N R
(INN, atorvastatin) OH OH
i-Pr
12
4.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów
4.1.A. Bischlera-Möhlau synteza indolu (wariant  klasyczny )
*HBr
Postulowany mechanizm:
NH2
Br
+
200 °C
NH2 N
O Ph
H
R3
Ä… -bromoacetofenon 2-fenyloindol
R2
O
+
NH2 Br
R1
Ber. 1881, 14, 171; Ber. 1882, 15, 2480;
R3
Ber. 1892, 25, 2860; Ber. 1892, 26, 1336.
R2
O
N
R1 H
R2
NH2*HBr (lub HI)
R1
R2
R2
1
2
R1 3
R1
5
R2 4
R2 1 N Ph-R3 HN Ph-R3
tautomeria
3
4
2
5
N N
H
R1
R1 H
A
B
- (R1R2)Ph-NH2 *HBr
- (R1R2)Ph-NH2 *HBr
R2
R2 Ph-R3
Produkt
N Ph-R3
N
R1 H
R1 H
13
3-aryloindol 2-aryloindol
Wariant zmodyfikowany  reakcja z dodatkiem ZnCl2 (5-10 ekw.); w większości
przypadków powstają pochodne 3-aryloindolu.
R1
O
3
N
R
ZnCl2, EtOH, reflux
ZnCl2
ZnCl2
ZnCl2
H
H
O
O
O Ph-R1-4
Ph-R1-4 Ph-R1-4
N N
N H
R
R R
A C
B
- ZnCl2, - H2O
Ph-R1-4
4
N
R
3-aryloindol
14
X = gr. elektronodonorowa: OCH3, OH, NR2
4.1.B. Reakcja Vilsmeiera-Haacka
Reakcja służy także do formylowania
Me
związków heterocyklicznych.
N O
X X
Me X
CHO
H
+
POCl3, DMF, " T
CHO
1. Utworzenie soli chloroiminiowej 2. Alkilowanie pochodnej benzenu
Me
O
H N
Cl P Cl
Me Me
X
Cl
Cl
N O
Me
H
Me
N Me
Cl
H
Me O
O
X
N O PCl2
H
O PCl2
Me
H
Cl
Cl Me
X N
Me
O
H
Me
N O PCl2
Me
ClH
H
O H
H
X
Me
Me
O N Me
N H
N H
Me Me
O PCl2 Me
Cl
Cl
OH
Me
sól chloroiminiowa
X
N
H
Me
(reagent Vilsmeiera-Haacka)
X
CHO
15
Modyfikacja reagenta Vilsmeiera-Haacka w celu wprowadzania ugrupowania
formylowinylowego
Me
Ph-F-4
Ph-F-4
N
Reakcja ze slajdu 12
Ph CHO
N N
CHO
POCl3
i-Pr
i-Pr
4
5
Me
Me
O O
N O
R
+
N H
+ CO2 + CO
Cl
R
H
Cl Cl
Cl
chlorek oksalilu
R = Me lub Ph
OR1
eter alkilowo-winylwy
Me
Me
Me
POCl3
Me
R1 = Et, Bu
N Cl
OPOCl2
N H
N
N
OR1
Cl R
Cl
R R CHO
R
Cl
A
,
N N-dipodstawiona
3-aminoakroleina
J. Org. Chem. 1992, 57, 3250; Coll. Czech. Commun. 1958, 23, 452.
16
4.1.C. Alkilowanie aldehydu (5)
O O
Ph-F-4 Ph-F-4
OBut
Reakcja ze slajdu 12
O OBut
NaH, BuLi
N N
R R
H OH O O
5 6
O O O O
B
OR OR
B-H
pKa = 11
O
O
B
R
R
R
R
B-H
pKa = 20-21
O O O O
B1 O OH
B2
OBut - B1-H OBut - B2-H OBut
Ph-F-4
O O
O
N
OBut
R
H
5
17
5. Nikotyna (INN, nicotine)
Stosowana w eksperymentach medycznych ze względu na występowanie w tytoniu, którego
palenie jest czynnikiem ryzyka w wielu chorobach, m. in. w chorobie nowotworowej.
Jedyne zastosowanie terapeutyczne - składnik gumy do żucia w terapii nikotynizmu.
O
OC2H5 + O N
2
1
CH3
N
NaOEt
O
3
N O N
CH3
H+
O
O
- CO2
NHCH3
NHCH3
4
5
CO2H
N
N
[H]
OH
NHCH3
6
N
kat. H+
N
N CH3 - H2O
CH3
OH2 H
H
N
N
- H+
Ber. 1893, 26, 294.
Ber. 1904, 37, 1225.
N
Nikotyna
J. Am. Chem. Soc. 1933, 55, 2854.
CH3
N
J. Org. Chem. 1978, 43, 3922.
18