WYKA
AD 9
Układy sześcioczłonowe
1. Pochodne chinolonu - moksifloksacyna (INN, moxifloxacin)
O
N
N
H
Chinolina
1H-Chinolin-4-on
(Chinolon)
O O
Antybiotyki o szerokim spektrum działania, aktywne przeciwko
F
OH
bakteriom Gram-dodatnim, Gram-ujemnym i beztlenowym.
H
N N
HN
O
Stosowane m.in. w infekcjach górnych i dolnych dróg
H
oddechowych, układu pokarmowego lub moczowego.
Moksifloksacyna
(INN, moxifloxacin)
O O
F
OH
N N
H3CN O CH3
Lewofloksacyna
(INN, levofloxacin)
1
Sekwencja Grohe-Heitzera syntezy 3-karboksychinolonów (1  5)
Recent Pat. Anti-infect. Drug Discovery, 2006, 1, 33.
O
F J. Labelled Cpd. Radiopharm. 2000, 43, 795.
Cl
1
Drugs Fut. 1997, 109.
F F
O
O O
, NEt3
KO OEt
O O
F
OEt
2
F F
O
CH(OEt)3, Ac2O
O O
F
OEt
3
F F OEt
O
NH2
O O
F
OEt
4
F F NH
O
(1) NaF/DMF, (2) H+
H O O
H
O O
N
(1) , zasada; (2) HCl
F
F OH
NH Moksifloksacyna
OEt
5
H
N N
H
F N
HN
O
O
H
2
Chem. Rev. 2005, 105, 559.
1.2. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów
1.2.A. Sekwencja Grohe-Heitzera syntezy 3-karboksychinolonów
O
O O
1
Cl
+
R1
RO OR
X= Cl, F
X
ZASADA
O
CO2R
R1
CO2R
X
H2O/H+ (kat.), " T
O
O
CO2R
CO2R
- CO2
R1
R1
CO2H
2
X
X
OR
, Ac2O
H C OR
OR
O
O
CO2R
CO2R
- ROH
R1
H
R1
3
X
X OR
RO OR
R2 NH2
O
CO2R
4 R1
X NHR2
ZASADA, " T
O
CO2R
5
R1
N
3
R2
1.2.B. Sekwencja Goulda-Jacobsa syntezy 3-karboksychinolonów
Curr. Med. Chem. 2003, 10, 21.
O
RO2C
+
OR
1 R1
NH2
OR
" T
O
CO2R
R1 RO
2
N
H
" T
OH
O
CO2R
CO2R
R1
R1
N
N
H
3
R'X, Zasada
O
CO2R
R1
4
N
R'
H+ lub OH-
O
CO2H
R1
5
N
R'
4
O OMe
H
2. Pochodne piperydyny - metylfenidat (INN, methylphenidate)
N
Zarejestrowany w 1958 r. jako Ritalin® do leczenia przemÄ™czenia,
(+/-) treo-Metylfenidat
nudności i depresji, a od 1960 r. stosowany w leczeniu
nadpobudliwości (ADHD) u dzieci.
2.1. Synteza racematu
CN
N Cl
+
1 2
NaNH2
CN
N
3
H2SO4
O NH2
N
4
HCl, MeOH
O OMe
N
5
H2/Pt; HOAc
O OMe
H
*
N
*
6
5
(+/-) treo
(+/-) erytro
O OMe O OMe O OMe O OMe
H H H H
N N N N
Aktywny
(+/-) treo : (+/-) erytro
Helv. Chim. Acta 1944, 27, 1748.
20 : 80
Konfiguracja erytro (lub treo)
- zwyczajowe określenie konfiguracji względnej przez analogię do erytrozy (lub treozy)
Ta konwencja nie ma zwiÄ…zku z konfiguracjÄ… absolutnÄ… na centrach asymetrii w
rozpatrywanej pochodnej.
CHO
CHO
CHO
CHO
HO H
H OH
HO H
H OH
HO H
H OH
H OH
HO H
CH2OH
CH2OH
CH2OH
CH2OH
L-erytroza
D-erytroza
D-treoza
L-treoza
6
2.2. Synteza asymetryczna (R,R)-metylfenidatu
O
O
Cl O
N
O
2
(S)
1
+
H
Ph
Ph
(1) n-Bu2BOTf, DIPEA; (2) H2O2
O
O
Cl O N
(S)
( S)
Ph
3
(R)Ph
OH
MsCl, NEt3
O
O
Cl O N
4
Ph
Ph
OMs
NaBH4
Cl OH
5
Ph
OMs
PhCH2NH2
Ph OH
( R)
N
6
Ph
( R)
7
Ph OH
(R)
6 N
Ph
(R)
H2/Pd
OH
H
N
Ph
7
O O
(Boc2O)
Boc2O O O O
Dwuwęglan di-tert-butylu
O O
OH
N
Ph
8
NaIO4, RuCl3
BocCO H
2
N
Ph
9
MeOH, HCl
H( R)CO2Me
N
Ph
( R)
J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127.
J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737.
8
2.2.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów
Erytro-selektywna kondensacja aldolowa z udziałem enolanu boru
O
(S) O Ph
Ph
O
(S)
H
(1) n-Bu2BOTf, DIPEA; (2) H2O2 Cl O N O
(S)
Konfiguracja erytro
N
(R)
O
Ph
N
Ph
H
+
O
Cl
(S)
O zw. 3 ze slajdu 7
O
O
(R)Ph
(S)
Ph
HO H
OH
1 2 3
CH2(CH2)3Cl
OH OH
OH OH OH OH
R2
O
zasada, MLn
R2 R3 R2 R3 + R2 R3 R2 R3 R2 R3 R2 R3
zasada
+
R3
R1 O H
R1 O R1 O
R1 O R1 O R1 O R1 O
MLn - czynnik kompleksujÄ…cy
(+/-)-erytro (+/-)-treo (+/-)-erytro
MLn = Li, MgL, ZnL, AlL2
R1
R2 O
ZASADA
R2 R1 H R1
H R1
tautomeria keto-enolowa
H O R2
R2 O O
(E)-enolan
karboanion (Z)-enolan
MLn
H R1
R2
O MLn
( )-enolan
Z
9
WARIANT 1
L
R1R L
R3R1
3
M
M
L
O
O
H
L
H
H
O
O
H
R2
R2
1.1
1.2
L
R1R L
3
R3R1
M
M
L
O
O
H
L
H
H
O
O
H
R2
R2
R3
R3
H OH
R1
O
H
R1
H
HO
H
O
R2
R2
HO H
R1 H OH
H O
R3
R1
R3
H
O
R2
R2
R3
R3
H OH
HO H
R1(O)C H
H C(O)R1
R2
R2
10
L
R1H L
H
R1
M WARIANT 2
M
L
O
O
R3
L
H
H
O
R3 O
R2 R2
2.1
2.2
L
R1H L
H
R1
M
M
L
O
O
R3
L
H
H
O
R3 O
R2 R2
H
H
R3 OH
R1
H O
R1
HO R3
H
O
R2
R2
H OH
R1 H
HO
O
H
R3
R1
R3
H
O
R2
R2
R3
R3
HO H
H OH
R1(O)C H
H C(O)R1
R2
R2
J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 6120.
11
Przebieg syntezy zw. 3 zgodnie z wariantem 2.
O
O
O
O
O
O
Bu
Ph N
Ph N
Ph N Bu2BOSO2CF3 CF3SO3
B
ZASADA
H
H H
Bu
O O
H
O
Ph
Ph
Ph
(Z)-enolan
1
H
O
O
Bu
Ph O
Bu
N
H Ph
O
N
B
Bu
B
O
R3 O
Bu
H
H
R3 O
O
Ph
Ph
R3 = CH2(CH2)3Cl
2.1
2.2
H
(S)
O
H
O
Cl(H2C)3H2C OH
N
Ph(S)
( R)
O
H
O
O
CH2(CH2)3Cl
HO
(S)
H
N O
(R)
Ph
Ph(S)
Ph
CH2(CH2)3Cl
CH2(CH2)3Cl
(R)
(S)
HO H
H OH
O
(S)
O
(R)
H
Ph
H
Ph
N
(S)
N (S)
O
Ph
O
O
Ph
O
3
12
Ger. Pat. 1.445.176 (1960).
3. Pochodne pirymidyny - trymetoprym (INN, trimethoprim)
US Pat. 3.049.544 (1962).
Ger. Pat. 1.795.586 (1974).
Lek o działaniu przeciwbakteryjnym i przeciwmalarycznym
Ger. Pat. 2.635.765 (1978).
O
MeO
CN
CN
EtO
EtO
O
MeO
Zasada
Zasada
H
MeO
1
MeO
MeO MeO
N
C
C N C N
2 MeO CH
MeO CH2 MeO CH
OEt
OEt OEt
MeO O
MeO MeO
5
H2, Pd/C
NH
H2N NH2
MeO
N
C
(guanidyna)
3 MeO CH2
OEt
MeO O
MeO H2N
N
NH2
MeO CH2
NH
N
(guanidyna)
MeO
H2N NH2
H2N
MeO
N
4
MeO CH2 NH2 (1) POCl3; (2) H2, Pd/C
N
MeO HO
Ger. Pat. 2.165.362 (1970).
Ger. Pat. 2.258.238 (1971).
13
Diuretyk (lek moczopędny), stosowany
4. Pochodne pirazyny - amilorid (INN, amyloride)
w celu obniżenia ciśnienia krwi.
OH
O H
H2N
N
+
O H
H2N N OH
2
1
OH
N
N
3
OH
N N
NaOH (- HCHO, - NH3)
OH
N
O
4
N NH2
MeOH/H+
O
N
OMe
5
N NH2
(1) SO2Cl2; (2) NH3
O
Cl N
OMe
6
H2N N NH2
NH
H2N NH2
O NH
Cl N
N NH2
H
H2N N NH2
14
Diuretyk stosowany w terapii
5. Pochodne pterydyny - triamteren (INN, triamterene)
chorób krążeniowych
N
H2N NH
C
+
1
NH2
C
N
MeONa
H2N N NH2
2
N
NH2
[HNO2]
H2N N NH2
3
N
ON
NH2
N
C
H2NC N N NH2
4
N
N
NH2
O
MeONa
H2N N N NH2
N
N
NH2
15
6. Pochodne fenotiazyny - promazyna i jej analogi (INN, promazine)
S
S, I2, " T S
Cu, " T
N R
Cl H2N R
N R
H
H
2
1
3
R1-Cl
S
Leki stosowane w terapii chorób psychicznych
N R
R1
Nazwa preparatu R R1
Promazyna (promazine) H
Chlorpromazyna (chlorpromazine) Cl
OCH3 -CH2-CH2-CH2-N(CH3)2
Metopromazyna (methopromazine)
CF3
Triflupromazyna (triflupromazine)
C(O)CH3
Acepromazyna (acepromazine)
Trimeprazyna (trimeprazine) H
OCH3 -CH2-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2
Lewomepromazyna (methotrimeprazine)
SCH3
Metiomeprazyna (methiomeprazine)
16
Rolski, S.  Chemia środków leczniczych PZWL, W-wa 1968.