Niedobory odporności
Wrodzone i nabyte
zaburzenia
odporności
Anna Lewandowska-Polak
MIEJSCE NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI
W IMMUNOPATOLOGII
NIEDOBORY
ALERGIA
ODPORNOŚCI
UKA
AD
ODPOROŚCIOWY
CHOROBY
AUTOIMMUNOLOGICZNE
MIEJSCE NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI
W IMMUNOPATOLOGII
NIEDOBORY
ALERGIA
Alergia - jest to ODPORNOŚCI
zmieniona silna
UKA
AD
DEFINICJA
reakcja układu
odpornościowego
upośledzenie
ODPOROŚCIOWY
na kontakt z
odpowiedzi
czynnikami
immunologicznej
środowiskowymi,
(zbyt słaba) i w
które same nie są
konsekwencji
zazwyczaj dla
zwiększona
organizmu
CHOROBY
predyspozycja na
szkodliwe
zakażenia
AUTOIMMUNOLOGICZNE
wirusowe,
bakteryjne,
grzybicze i
pasożytnicze.
proces uszkodzenia i zniszczenia tkanek organizmu
wynikający z zaburzeń funkcjonowania układu
immunologicznego i nieprawidłowej odpowiedzi
immunologicznej
PLAN
I. Podstawowe pojęcia - definicje
II. Podział niedoborów odporności.
III. Aspekty diagnostyczno-kliniczne niedoborów
odporności
PODZIAA
NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI
Pierwotne (wrodzone) niedobory odporności
Wtórne (nabyte) niedobory odporności
PIERWOTNE NIEDOBORY
ODPORNOŚCI
DEFINICJA
Grupa genetycznie uwarunkowanych zaburzeń
budowy
dojrzewania
i funkcji
komórek i narządów układu odpornościowego.
cdn.
PIERWOTNE NIEDOBORY
ODPORNOŚCI
DEFINICJA cd.
Zaburzenia te prowadzą do upośledzenia
odpowiedzi immunologicznej i w konsekwencji do
zwiększonej predyspozycji na zakażenia wirusowe,
bakteryjne, grzybicze i pasożytnicze.
OBJAWY SUGERUJ
CE PIERWOTNY
NIEDOBÓR ODPORNOŚCI
" Zapalenie ucha 8 razy (lub więcej) w roku
" zapalenie zatok 2 razy (lub wiecej) w roku
" zapalenie płuc 2 razy (lub więcej) w roku
" przyjmowanie antybiotyków przez 2 miesiące w roku
(lub dłużej)
" brak przyrostu masy ciała
" wywiad rodzinny
" powikłania poszczepienne
WTÓRNE NIEDOBORY ODPORNOŚCI
DEFINICJA
Stany, w których zmniejszenie odporności jest
spowodowane inną chorobą lub czynnikami
zewnętrznymi.
Częstsze niż pierwotne niedobory.
WTÓRNE NIEDOBORY ODPORNOŚCI
Przykłady
AIDS,
Niedożywienie,
Narkomania, alkoholizm, stres
Niewydolność nerek,
Choroby nowotworowe, ich leczenie,
immunosupresja, leczenie kortykostrerydami
Ciężki złożony niedobór odporności
SCID-Severe Combined Immudodeficiency
Disease
Sprzężony z chromosomem X - XSCID
lub
Autosomalny recesywny - SCID
XSCID - patogeneza
" Mutacja Xq13 - defekt genu kodującego łc -jeden ze
składników receptorów dla wielu cytokin (m.in.: IL-2,
IL-4, IL-7, IL-9, IL15)
" zaburzenie funkcji limfocytów T, B i NK
XSCID - klinika
" Pojawia się w pierwszych miesiącach życia
" Zakażenia:
 Candida albicans
 Pneumocystis carini
 VZV
 CMV
 EBV
 Gruz
lica
XSCID - klinika c.d.
" Zakażenia:
 biegunka
 zapalenie ucha środkowego
 zapalenie płuc
 posocznica
 zakażenia skóry
" GVHD
XSCID - zaburzenia immunologiczne
" Limfopenia obwodowa
" Podwyższona liczba limfocytów B
" Brak proliferacji limfocytów (M/A)
" Agammaglobulinemia
" Anergia skórna
" Aplazja grasicy (masa<1g) - histologicznie
prawidłowa
" Brak migdałków, w. chłonnych i grudek
chłonnych
XSCID - rokowanie i leczenie
" IVIG - jest bezskuteczna
" przeszczep szpiku kostnego daje
��
wieloletnie przeżycia
 ADA
Patogeneza
" Mutacja genu ADA 20q13-ter, powodująca
obniżenie lub brak dezaminazy adenozyny (ADA)
Choroba częściej występuje w Europie niż
w USA
Opisana po raz pierwszy w 1958 w Szwajcarii
ADA - klinika
Takie same objawy kliniczne jak X-SCID
" Pojawia się w pierwszych miesiącach życia
" Zakażenia: Candida albicans,Pneumocystis carini,
VZV, CMV, EBV, gruz
lica
" GVHD
" wady budowy kośćca:
��
 nieprawidłowa budowa chrząstek żeber
 dysplazja chrzęstno-kostna
ADA - zaburzenia immunologiczne
" Limfopenia obwodowa (większego stopnia niż w
XSCID) ~ 500/mm3
��
" B. rzadko podwyższona liczba limfocytów B
��
" Prawidłowa funkcja komórek NK i limfocytów B
��
" Brak proliferacji limfocytów T (M/A)
" Aplazja grasicy (masa<1g) - zaburzenia budowy
histologicznej
��
��podstawowe różnice XSCID/ADA
ADA - rokowanie i leczenie
" przeszczep szpiku kostnego
(postępowanie z wyboru)
" suplementacja ADA (PEG-ADA)
" terapia genowa
Agammaglobulinemia typu
Bruton a
Synonimy:
lAgammaglobulinemia sprzężona
z chromosomem X
l (XLA)
Patogeneza:
mutacja genu Btk [Xq22]
Kinaza tyrozynowa Btk należy do grupy kinaz
niereceptorowych Src i ulega ekspresji
głównie w linii komórek B (w tym pre-B)
XLA - klinika
Ujawnia się w II półroczu życia
Dominuje panel zakażeń pozakomórkowymi
drobnoustrojami ropotwórczymi:
Pneumococcus sp.
Streptococcus sp.
Haemophilus influenzae
oraz:
Staphylococcus sp.
Meningococcus sp.
Pseudomonas sp.
Mycoplasma sp.
XLA - klinika c.d.
Grzyby
Neutrofile
Pneumocystis carini
XLA - klinika c.d.
-zapalenia płuc
-zapalenia opon m.-rdz.
-ciężkie powikłania neurologiczne
-przewlekłe biegunki
-zapalenia zatok i ucha środkowego
-ropnie skóry
-posocznice
-zapalenie stawów
-powikłania poszczepienne
-rozstrzenie oskrzeli
XLA
- zaburzenia immunologiczne
" niskie stężenia wszystkich immunoglobulin
w surowicy (<100mg/dl)
" okresowa neutropenia
" brak przeciwciał poszczepiennych (Di-Per-Te)
" brak komórek B we krwi i narządach limfatycznych
" małe obwodowe narządy limfatyczne
" prawidłowa liczba limfocytów T i komórek NK
" brak stadiów rozwojowych limfocytów B
powyżej pre-B [płodowy repertuar VDJ]
XLA - rokowanie i leczenie
-6% nowotwory układu limforetikularnego
-Polio
-infekcje enterowirusami
-poza tym rokowanie dobre
-IVIG
-przewlekła antybiotykoterapia
Pospolity zmienny niedobór
odporności
Synonimy:
lCVID- Common Variable Immunodeficiency
lIdiopathic late-onset immunoglobulin
deficiency
lAcquired hypogammaglobulinemia
-Pojawia się u bliskich krewnych osób z
niedoborem IgA i u pacjentów z niedoborem IgA
CVID - klinika
" Póz
ny początek objawów
" podobne patogeny jak w X-LA, mniejsza
częstość neuroinfekcji ECHO
" hyperplazja grudek chłonnych jelit
" grasiczaki, chłoniaki
" lambiaza
" rozstrzenie oskrzeli
CVID - klinika c.d.
" Choroby związane z autoagresją:
 bielactwo
 zapalenie tarczycy
 niedokrwistość AB
 cytopenie
 zespół suchości
 SLE
" amyloidoza
" ziarniniaki płuc, śledziony, skóry
wątroby
CVID - zaburzenia
immunologiczne
����immunoglobulin w surowicy
" liczba limfocytów B = N
" brak aktywności limfoproliferacyjnej
limfocytów B
" liczba limfocytów T = N
" niska ekpresja CD40 w limfocytach T
" autoprzeciwciała
CVID - leczenie i rokowanie
" IVIG
" przewlekła antybiotykoterapia
" poza tym rokowanie dobre jeśli nie
występują ciężkie choroby z
autoagresji lub nowotwory
Niedobory odporności
NABYTE (WTÓRNE)
Zaburzenia odporności
u NOWORODKÓW i NIEMOWL
T
NOWORODEK - stan fizjologicznej
dysimmunoglobulinemii = duże stężenie
IgG
i małe stężenia IgM, IgA, IgE, IgD
Niedobór IgM i IgG2 predysponuje do
infekcji bakteriami Gram (-)
NIEMOWL
2 - 8 m.ż. - stan fizjologicznej
hypoimmunoglogulinemii, wynikający z
zanikania IgG matczynych przy
niedostatecznej syntezie własnej
Zaburzenia immunologiczne
WIEKU PODESZA
EGO
" wzrost zapadalności na choroby zakaz
ne: układu
oddechowego, gruz
licę, salmonellozę, wirusowe
zapalenie wątroby, bakteryjne zapalenie wsierdzia
oraz zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych
" w 65. roku życia ryzyko rozwoju nowotworu jest 25x
większe niż u osoby 25-letniej
" wzrost częstości chorób autoimmunologicznych
" 50% osób szczepionych przeciwko grypie nie
wytwarza protekcyjnego stężenia przeciwciał
Zaburzenia immunologiczne
WIEKU PODESZA
EGO
- ODPORNOŚĆ KOMÓRKOWA
" po 70. roku życia stopniowy spadek liczby
limfocytów T
" wzrost liczby limfocytów CD4, spadek CD8
" szczątkowa funkcja grasicy
" �� CD45RO, �� CD45RA
" �� IL-2, �� IL-4 i IFN-g
" osłabienie odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów
po stymulacji PHA i Con A
" zmniejszenie częstości dodatnich reakcji DTH, jak
również osłabienie ich intensywności
Zaburzenia immunologiczne
WIEKU PODESZA
EGO
- ODPORNOŚĆ HUMORALNA
" �� IgM, IgE i IgD w surowicy �� IgG (gł. IgG1 i IgG3)
" spadek miana naturalnych przeciwciał
" wzrost miana autoprzeciwciał i przeciwciał
antyidiotypowych
" po 70. roku życia stopniowy spadek liczby limfocytów
B
" po 70. roku życia zmniejszenie liczby limfocytów B
CD5(-) przy wzroście liczby limfocytów B CD5(+)
" zwiększona synteza IL-4, IL-5 i IL-6, podwyższona
aktywność IFN-g
Zaburzenia immunologiczne
w PRZEWLEKA
EJ
NIEWYDOLNOŚCI NEREK
" przedłużona tolerancja na przeszczep
allogeniczny
" wzrost podatności na infekcje
" zwiększona liczba przypadków neoplazji
" nieprawidłowa odpowiedz
na szczepionki
przeciw infekcjom wirusowym (grypy,
zapalenia wątroby)
Zaburzenia odporności
u CHORYCH PO ZABIEGU
OPERACYJNYM
Immunologiczne wskaz
niki zagrożenia ciężkimi zakażeniami w
okresie pooperacyjnym:
" anergia skórna
" �� IgG, IgM (przed operacją) przeciwko endotoksynom bakteryjnym
" �� w 1. dobie po zabiegu o ponad 50% liczba limfocytów T
" zwiększona w 1-2. dobie po operacji aktywność neutrofilów
" �� o 20-30% liczba aktywowanych monocytów
" podwyższone stężenie IL-6 w surowicy
POLEKOWE zaburzenia odporności
CYTOSTATYKI
NEUTROPENIA PÓy
NA (30-45 dni ), immunoablacja przed
przeszczepem szpiku, nieodwracalne uszkodzenie komórki
macierzystej pnia
NEUTROPENIA WCZESNA (7-14 dni), odwracalne (po kilku do
kilkunastu dniach) uszkodzenie komórki macierzystej linii
mieloidalnej
zakażenia oportunistyczne : bakteryjne, grzybicze,
wirusowe, pierwotniakowe, prątki gruz
licy
INNE LEKI
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
lek = hapten, uruchamia
długotrwała terapia,
nieprawidłowe
hamują czynność granulocytów
niszczenie granulocytów
EFEKTY DZIAA
ANIA
GLIKOKORTYKOSTEROIDÓW
" limfocyty aktywowane allo- i autoantygenami
wykazują steroidowrażliwość tzn. pod wpływem GS
ulegają apoptozie
" zmniejszenie ekspresji na powierzchni komórek
antygenów MHC i cząsteczek adhezyjnych
" hamowanie indukcji syntazy tlenku azotu
w makrofagach
" upośledzenie funkcji limfocytów cytotoksycznych
i komórek NK
" zahamowanie funkcji monocytów i makrofagów
WYBRANE TYPOWE INFEKCJE WIKA
AJ
CE
LECZENIE IMMUNOSUPERSYJNE
" CYTOMEGALIA (CMV) - u 80% populacji przebieg
bezobjawowy w okresie młodości; infekcja objawowa
tylko w stanach obniżonej odporności
" ostra infekcja wirusem VARICELLA-ZOSTER
" ostra infekcja wirusem HERPES SIMPLEX
" GRUy
LICA
" CANDIDA ALBICANS oraz ASPERGILLUS SP.
i CRYPTOCOCCUS SP.
" PNEUMOCYSTIS CARINI
STRES a zaburzenia odporności
stres psychiczny
U zwierząt w warunkach stresu
przewlekły
obserwuje się odchylenia
w zakresie wskaz
ników odpowiedzi podwzgórze, przysadka,
komórkowej:
układ współczulny
" �� liczby limfocytów
" zaburzenia ilościowe subpopulacji
" �� aktywności komórek NK
ACTH, opioidy,
" �� odpowiedzi proliferacyjnej na
katecholaminy
antygen
" zaburzenia fagocytozy
obniżona produkcja IL-2
Immunosupresja wywołana PROMIENIOWANIEM
JONIZUJ
CYM
" napromieniowanie całego ciała biorcy oraz
napromieniowanie całej tkanki limfatycznej
(TLI - total lymphoid irridiation)
" największą wrażliwość wykazują komórki dzielące
się (np. limfocyty pobudzone alloantygenem)
" limfocyty Th bardziej wrażliwe niż limfocyty Ts
" makrofagi i komórki NK cechuje względna
radiooporność
Zaburzenia odporności komórkowej w
NOWOTWORACH
nadzór immunologiczny = zapobieganie
nowotworzeniu poprzez wczesną destrukcję
atypowych komórek
immunosupresja
nowotwory o etiologii wirusowej:
" chłoniaki nieziarnicze - EBV
" mięsak Kaposiego
" rak skóry i rak odbytu - HPV
" pierwotny rak wątroby - HBV
Zaburzenia odporności
komórkowej
w NOWOTWORACH
" cytokiny ( gł. TGF-b) wydzielane przez
komórki nowotworowe (rak
drobnokomórkowy płuc, międzybłoniak,
ziarnica)
" prostaglandyny (gł. PGE2) wytwarzane
przez makrofagi (nowotwory głowy i szyi)
" gangliozydy produkowane przez m.in.
makrofagi, erytrocyty, komórki wątroby
Zaburzenia odporności komórkowej
w NOWOTWORACH
WYKA
ADNIKI OGÓLNOUSTROJOWE
" zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów
" zmniejszenie populacji limfocytów CD4
" spadek lub odwrócenie wskaz
nika CD4/CD8
" osłabienie aktywności komórek NK
WYKA
ADNIKI MIEJSCOWE (GUZ, REGIONALNE
W
ZA
Y CHA
ONNE)
" zaburzenie ilości i funkcji komórek
jednojądrzastych
Zaburzenia odporności w przebiegu
CHOROBY GA
ODOWEJ
" upośledzenie odpowiedzi komórkowej,
fagocytozy, produkcji cytokin
i wydzielniczych IgA, syntezy białek dopełniacza
" zanik grasicy i grasiczozależnych stref węzłów
chłonnych
" gruz
lica, odra, zapalenie płuc i biegunki
o ciężkim przebiegu
Zespół nabytego niedoboru
odporności (Aquired
Immunodeficiency Syndrom - AIDS)
Sprawca: wirus HIV (human immunodeficiency virus)
Powoduje on przewlekłą chorobę charakteryzującą się
upośledzeniem odporności i różnorodnym obrazem
klinicznym.
Zespół nabytego niedoboru
odporności (Aquired
Immunodeficiency Syndrom - AIDS)
Opisana w latach 80-tych epidemia
pneumocystozowego zapalenia płuc i liczne
przypadki mięsaka Kaposiego w środowisku
młodych homoseksualistów w USA
1983r zidentyfikowano wirusa (Francja i USA) -
czynnik etiologiczny AIDS
Zespół nabytego niedoboru
odporności (Aquired
Immunodeficiency Syndrom - AIDS)
" Czerwiec 1981 raport o 5 przypadkach pneumocystozowego
zapalenia płuc u młodych homoseksualistów
" Lipiec 1982 pierwsze przypadki AIDS u chorych na hemofilię,
wskazujące krew jako z
ródło zakażenia
" Wrzesień 1982 po raz pierwszy użyto terminu AIDS
" Maj 1983 izolacja retrowirusa HIV (naz. HTLV-III, lub LAV)
" Marzec 1985 pierwszy test diagnostyczny
" Marzec 1987 AZT pierwszy lek hamujący replikację wirusa
" 1993 AIDS jako główna przyczyna zgonów w USA u osób: w
wieku 25-44 lat, w 1996 spada śmiertelność w USA
Zespół nabytego niedoboru
odporności (Aquired
Immunodeficiency Syndrom - AIDS)
Przebieg kliniczny zakażenia:
" Początek choroby jest
niecharakterystyczny, podobny do grypy.
Kilka tygodni
" Okres bezobjawowy, niekiedy tzw. ARC
(AIDS-related complex) zespół związany z
AIDS: gorączka, biegunka, powiększenie
węzłów chłonnych, spadek masy ciała.
Kilka -kilkanaście lat
" Pełnoobjawowy AIDS.
Zakażenie HIV
Zespół nabytego niedoboru
odporności (Aquired
Immunodeficiency Syndrom - AIDS)
Zespół AIDS
" infekcje spowodowane przez drobnoustroje
oportunistyczne (Pneumocystis carini, Toxoplasma
gondii, Mycobacterium avium, Candida albicans,
cytomegalowirus)
" nowotwory (mięsak Kaposiego, chłoniak wywodzący
się z limfocytów B, rak szyjki macicy o wysokim
stopniu złośliwości, rhabdomyosarcoma u dzieci)
" degenarację ośrodkowego układu nerwowego
(zespoły otępienne, zapalenie mózgu)
Zespół nabytego niedoboru
odporności (Aquired
Immunodeficiency Syndrom - AIDS)
Sprawca: wirus HIV (human immunodeficiency virus)
Wirus z rodziny retrowirusów (cecha: zdolność do
odwrotnej transkrypcji - syntezy dwuniciowego DNA
na matrycy RNA)
Wykazuje tropizm do komórek układu
odpornościowego
Zespół nabytego niedoboru
odporności (Aquired
Immunodeficiency Syndrom - AIDS)
Zakażenie:
" kontakty seksualne
" krew
" matka - dziecko
Zespół nabytego niedoboru
odporności (Aquired
Immunodeficiency Syndrom - AIDS)
Budowa wirusa
Błona białkowo-lipidowa
Genom: 2 nici RNA
Zespół nabytego niedoboru
odporności (Aquired
Immunodeficiency Syndrom - AIDS)
Cykl życiowy
Zespół nabytego niedoboru
odporności (Aquired
Immunodeficiency Syndrom - AIDS)
Cykl życiowy
receptor dla wirusa: CD4 na limfocytach Th
cząsteczka CD4 jest rozpoznawana przez fragment
glikoproteiny gp 120
Cykl życiowy cd.
wirus wnika do cytoplazmy, traci otoczkę i rozpoczyna
się przepisywanie informacji genetycznej wirusa
Na matrycy jednej z nici RNA
odwrotna transkryptaza(RT)
syntetyzuje komplementarną nić
DNA, następnie powstaje druga nić
DNA,
dwuniciowy łańcuch DNA to
prowirus, jest on wbudowywany do
genomu komórki przez integrazę
i prowirus może pozostawać w
stanie utajenia (LATENCJA)
Następnie może dojść do
aktywacji i transkrypcji białek
wirusa
Zespół nabytego niedoboru
odporności (Aquired
Immunodeficiency Syndrom - AIDS)
Sprawca: wirus HIV (human immunodeficiency virus)
oprócz limfocytów T wirus atakuje też inne komórki
układu odpornościowego i np. za pomocą makrofagów
może migrować.
Zespół nabytego niedoboru
odporności (Aquired
Immunodeficiency Syndrom - AIDS)
Odpowiedz
immunologiczna na zakażenie:
" KOMÓRKOWA: limfocyty cytotoksyczne CD8+
" HUMORALNA - mniejsze znaczenie: początkowo
przeciwciała klasy IgM przeciwko p24 i gp4,
największe stężenie po 2 - 5 tygodniach, a następnie
ich poziom spada.
IgG przeciwko p24, gp41, gp120 pojawiają się po kilku
tygodniach (te wykrywane w teście met. ELISA -
badanie przesiewowe)
Zespół nabytego niedoboru
odporności (Aquired
Immunodeficiency Syndrom - AIDS)
Diagnostyka:
test ELISA -badanie przesiewowe
jeżeli  + należy powtórzyć
a następnie wykonać test potwierdzenia (Western
blotting)
Uwaga: u dzieci do 18 miesiąca obecne przeciwciała matki.
Zespół nabytego niedoboru
odporności (Aquired
Immunodeficiency Syndrom - AIDS)
LECZENIE
terapia HAART: wysoce aktywna terapia
antyretrowirusowa
2 inhibitory odwrotnej transkryptazy, 1 inhibitor
proteazy