GENETYKA
Uczelnia bliżej Ciebie
Wykład I 2.11.07r.
Gen  jednostka dziedziczenia, która w sensie klasycznym zajmuje swoistą pozycję (locus)w genomie lub w
chromosomie; jednostka, która wpływa w jeden lub więcej sposobów na fenotyp organizmu, która może
mutować do różnych form allelicznych i ulegać rekombinacji z innymi jednostkami tego typu. Wyróżnia
się obecnie 3 klasy genów:
1) strukturalne, przepisywane na mRNA, które ulegają translacji na sekwencję aminokwasową łańcuchów
polipeptydowych
2) przepisywane na rRNA
3) na tRNA
Fenotyp  obserwowane, strukturalne lub funkcjonalne cechy organizmu (morfologia, fizjologia, zachowanie),
będące rezultatem złożonej sieci powiązań między różnymi genami oraz pomiędzy genami a
środowiskiem.
Genotyp  całość informacji genetycznej organizmu, w odróżnieniu od całości cech fizycznych (fenotyp).
Cechy mendlowskie  monogenowe, np. polidaktylia (dodatkowy palec); wieloczynnikowe, poddawane
działaniu środowiska np. kolor włosów.
Fenokopia  cecha warunkowana środowiskowo a sprawiająca wrażenie dziedzicznej.
Wnioski z eksperymentów (pięciornik  Potentilla glandulosa, szczepy szczurów) :
�� dany genotyp wykształca różne fenotypy w różnych środowiskach,
�� różnice fenotypowe pomiędzy dwoma genotypami zmieniają się wraz ze środowiskiem. Genotyp, który
jest najlepiej przystosowany (fitness) w jednym środowisku, nie musi być najlepszy w innym.
! Genotyp nie określa jednoznacznie fenotypu. Raczej genotyp determinuje zakres fenotypów jakie może
wykształcić. Jest to NORMA REAKCJI genotypu.
Determinizm genetyczny   jesteśmy naszymi genami ; cecha dziedziczna jest niezmienna a jej pojawienie jest
nieuchronne; idea, która może być niebezpieczna;
Np., mutacje w genie BRCA1 powodują ok. 5% wszystkich przypadków nowotworu piersi.
Prawdopodobieństwo wystąpienia choroby u kobiet:
- z Żydowskich rodzin wschodnioeuropejskich  86%
- z innych grup etnicznych  45%
Typ dziki  normalny, osobnik zdrowy, występujący licznie w danym środowisku;
Ryzyko tła  typ dziki bez wpływu szkodliwego środowiska, występuje 1.0 możliwości ryzyka zachorowania;
Wariant  ze szkodliwą mutacją;
Gregor Mendel:
- Badania odmian grochu od 1856r.
- publikacja wyników w 1866r.
Rok 1900 De Vries  Holandia
Correns  Niemcy
Tschermak  Austria
Podstawowe prawa dziedziczności, bo stosują się do wszystkich organizmów diploidalnych:
I. segregacji (czystości gamet)
II. niezależnego dziedziczenia
Linia czysta  linia homozygotyczna, w której obrębie nie występuje rozszczepienie cech.
str. 1
Homozygota  2 allele identyczne
Heterozygota  2 allele inne
P1: RRYY � rryy
F1: RrYy
F1: RrYy � RrYy 1/16 homozygota recesywna
F2: 9:3:3:1
MEJOZA:
1. wczesna profaza I  nici chromatyny stają się coraz grubsze, tworzą się chromosomy
2. póz
na profaza I  pojawia się wrzeciono podziałowe, widoczne chromosomy, fragmentacja błony,
kondensacja chromosomów
3. metafaza I  chromosomy homologiczne układają się równikowo (równoleżnikowo)
4. anafaza I  migracja chromosomów
5. telofaza I  częściowo odbudowuje się błona, podział komórek
II MEJOZA = MITOZA
1. profaza II  wrzeciono podziałowe, fragmentacja błony jądrowej
2. metafaza II  chromosomy układają się równoleżnikowo
3. anafaza II  migracja do biegunów
4. telofaza II  odbudowanie błony komórkowej, zanik wrzeciona
�!
4 komórki potomne nieidentyczne
Mejoza:
I  podział redukcyjny komórki diploidalnej powstają 2 komórki haploidalne
II  podział mitotyczny powstają 4 komórki haploidalne (w sumie)
Mitoza Mejoza
- 1 podział - 2 podziały
- 2 komórki potomne w cyklu podziałowym - 4 komórki potomne
- komórki potomne genetycznie identyczne - komórki potomne genetycznie różne
- liczba chromosomów jest diploidalna (2n) - n
- w komórkach somatycznych - w komórkach linii zarodkowej
- przez cały okres życia - u ludzi po osiągnięciu dojrzałości płciowej
- rozmnażanie bezpłciowe, do wzrostu i naprawy - rozmnażanie płciowe
(regeneracji)
Cykl komórkowy:
1. Interfaza: G1  odbudowywane struktury komórkowe; może przejść w fazę G0
S  replikacja
G2  komórka przygotowuje się do podziału
Niezależna segregacja
Z 2 alleli do gamet trafia tylko jeden, dzieje się to losowo, więc nie wiadomo który
I Prawo Mendla  segregacja genów (czystości gamet)
II Prawo Mendla  niezależnego dziedziczenia
- różne cechy dzielą się niezależnie gdy znajdują się na różnych chromosomach
Oddziaływania alleliczne
Dominacja  efekt funkcjonalny bądz
fizjologiczny
�� Rośliny wysokie  ekspresja genu umożliwiającego produkcję gibereliny (hormonu wpływającego na
wydłużanie łodygi)
�� Nasiona gładkie  ekspresja genu kodującego białko łączące cukry proste w rozgałęzione polisacharydy
(skrobia), efekt to wiązanie wody
str. 2
Dominacja niezupełna
�� fenotyp heterozygoty jest pośredni (brak dominacji)
�� np. w rodzinnej hipercholesterolemii (FH), brak receptorów na komórkach wątroby, które wiążą
cholesterol z krwi
�� jednak w chorobie Tay-Sachsa (degeneracja systemu nerwowego) dominacja niezupełna wyraża się
tylko na poziomie molekularnym; połowa normalnej ilości enzymu wystarczy by być zdrowym
Kodominacja
�� dziedziczenie grup krwi
�� determinanty antygenowe: A  N-acetylogalaktozoamina
B  D-glukoza
�� produkty genów ABO to glikozylotransferazy
aa AA
fenotyp fenotyp
Aa Aa Aa
Dominacja niekompletna d.kompletna naddominacja
- np. anemia sierpowata
- odnosi się do wart. Przystosowawczej
- zamiast glutaminy jest valina
- heterozygota fenotypowo jest
(korzystniejsza) faworyzowana
Wykład II 9.10.07r.
KODOMINACJA  obydwa allele są równocenne, heterozygota ma fenotyp różny od fenotypów aa, AA, ale nie
pośredni, np. grupa krwi AB
Czynniki zmieniające fenotypowe cechy mendlowskie:
Zjawisko Efekt fenotypowy Przykład
- allele letalne klasa fenotypowa ginie poronienie
- allele wielokrotne wiele wariantów fenotypu ABO
- dominacja niekompletna fenotyp heterozygoty pośredni FH (cholesterolemia)
- kodominacja fenotyp heterozygoty różny, ale nie pośredni ABO
- epistaza gen maskuje efekt innego Bombay
- penetracja genotyp nie zawsze kształtuje typowy fenotyp polidaktylia
- ekspresywność różna intensywność fenotypu polidaktylia
- plejotropia wiele symptomów fenotypu fenyloketonuria
- fenokopia symptomy środowiskowe przypominają genetyczne infekcje
- różnorodność genetyczna różne genotypy a ten sam fenotyp upośledzenie słuchu
Geny letalne  warunkują nieprawidłowości rozwojowe i zakłócenia procesów fizjologicznych; śmiertelność
ponad 90%
Semiletalne  śmiertelność 50-90%
Subwitalne  śmiertelność 10-50%
Y/+ � Y/+
Y/Y Y/+ Y/+ +/+
Ginie żółta żółta szara
25% 25% 25% 25%
Allele wielokrotne
Np. Allele warunkujące grupy krwi
allele Rodzaje genotypów Rodzaje homozygot Rodzaje heterozygot
n n
str. 3
Dawca Biorca
A B AB 0
A IAIA (AA) - agl. - agl.
IAi (A0)
B IBIB (BB) agl. - - agl.
IBi (B0)
AB IAIB (AB) agl. agl. - -
0 i0i0 (00) - - - -
Układ grupowy Rh
Antygeny Rh są kodowane przez geny:
RHD antygen D
RHCE antygen C/c E/e (zlokalizowane na jednym polipeptydzie)
Osoby RhD+ stanowią 85% populacji kaukaskiej (białej) RHD RHCE
Osoby RhD- stanowią 15% populacji kaukaskiej - RHCE
U Rh- Japończyków i Afrykańczyków gen RHD obecny, ale nieaktywny (zmieniony).
Choroba hemolityczna noworodków:
- niezgodność Rh
Jeżeli matka jest Rh(-) a płód Rh(+), komórki płodu mogą stymulować syntezę matczynych przeciwciał
anty-Rh (D); częstość niezgodności  10% ciąż, ale tylko 2-5% potomstwa ma anemię hemolityczną.
- niezgodność ABO
matka A ojciec B, AB
B A, AB
O A, B, AB
Przeciwciała anty-A i anty-B immunoglobuliny M (IgM), nie przekraczają bariery łożyska
Przeciwciała anty-D IgG łatwo przechodzą przez łożysko
Epistaza  fenotyp Bombay
Jeden gen wpływa na ekspresję innego
antygen H (część cukru)
Allel H enzym transferaza +
Glikoproteina (na powierzchni komórki) = glikoproteina H
antygen H
allel h enzym nieaktywny
glikoproteina
0 nie zmienione
glikoproteina H A Antygen A genotyp hh grupa 0
B Antygen B
Penetracja i ekspresywność
Np. polidaktylia
�� penetracja  ekspresja genotypu w kategorii  wszystko albo nic (1 dodatkowy palec)
�� ekspresywność  zmienna intensywność cechy fenotypowej (dodatkowy palec może być na więcej niż 1
kończynie)
Penetracja i ekspresywność dominującego genu lobe u D. melanogaster
Penetracja wynosi 75%
Plejotropia
�� defekt któregoś genu powoduje zablokowanie powstania produktu
�� jeden gen wywiera szereg efektów fenotypowych
str. 4
Gen A Gen B Gen C
Enzym A Enzym B Enzym C
Substrat Produkt A Produkt B Produkt C
Plejotropia rzekoma  złożony fenotyp nie wynika z podstaw genetycznych, jest to cecha pozorna np. szurpata
kura.
Efekty plejotropowe:
- alkaptonuria  ciemnienie moczu, paznokci, skóry
- fenyloketonuria
białka pokarmowe
hydroksylaza fenyloalaniny tyrozynaza
fenyloalanina tyrozyna melaniny
jodo- i dwujodotyrozyna
oksydaza
parahydroksyfenylo- hipotetyczny enzym
kw. fenylopirogronowy pirogronianowa sprzęgający jod
tyroksyna
kw. homogentyzynowy trójjodotyronina
oksydaza alkaptonu
kw. homogentyzynowego
CO2, H2O
fenyloketonuria albinizm
fenyloalanina tyrozyna melaniny
tyrozynaza=tyrozynemia hipotyreoza=kretynizm
kw. homogentyzynowy tyroksyna, trójjodotyronina
alkaptonuria
CO2, H2O
Formy współdziałania genów nieallelicznych:
1) epistaza
2) komplementarność
3) oddziaływania modyfikatorowe (+/-)
4) oddziaływania poligonowe
Test komplementacji (czy cechy recesywne są alleliczne)
P a1a1 � a2a2 ; aaBB � AAbb
F1 a1a2 AaBb
Fenotyp mutant typ dziki wtedy cecha recesywna nie jest alleliczna
str. 5
Wniosek 1 locus 2 loci
Odstępstwa od klasycznego stosunku rozszczepień w F2 (9:3:3:1)
Przewidywane stosunki fenotypowe w F2
(3:1)n n - l. genów
(3:1)2 = (3:1)(3:1) = 9:3:3:1
P w pełni heterozygotyczni: liczba rodzajów gamet  2n
liczba klas genotypowych  3n
liczba klas fenotypowych  2n
AB Ab aB ab
AB AABB AABb AaBB AaBb
1 2 3 4
Ab AABb AAbb AaBb Aabb
5 6 7 8
aB AaBB AaBb aaBB aaBb
9 10 11 12
ab AaBb Aabb aaBb Aabb
13 14 15 16
9 : 3 : 4
Gen pary A, jeżeli jest homozygotycznie recesywny, jest epistatyczny do genu pary B.
Przykład  umaszczenie sierści myszy
A: kolor dominuje nad albinos
B: agouti dominuje nad czarnym
9/16 agouti A_B_ (1,2,3,4,5,7,9,10,13)
3/16 czarny A_bb (6,8,14)
4/16 albinos aa__ (11,12,15,16)
Interakcja: homozygotyczny albinos jest epistatyczny do agouti i czarnego.
9 : 7
Którykolwiek z genów, homozygotycznie recesywny jest epistatyczny do pozostałego genu.
Przykład  kolor kwiatów słodkiego groszku
A: fiolet dominuje nad białym
B: kolor dominuje nad brakiem koloru (biel)
9/16 fiolet A_B_ (1,2,3,4,5,7,9,10,13)
7/16 biały aa__ (6,8,11,12,14)
__bb (15,16)
Interakcja: efektem homozygoty recesywnej w genie A bądz
B jest kolor biały.
12 : 3 : 1
Dominujący gen A epistatyczny do genu B.
Przykład  kolor owocu dyni
A: biel dominuje nad kolorem
B: żółty dominuje nad zielonym
12/16 biały A___ (1-10,13,14)
3/16 żółty aaB_ (11,12,15)
1/16 zielony aabb (16)
Interakcja: dominujący biały maskuje efekt żółci lub zieleni.
15 : 1
Którykolwiek gen dominujący, epistatyczny do pozostałego genu.
Przykład  kształt torebek nasiennych tasznika pospolitego
A: trójkątny dominuje
B: trójkątny dominuje
15/16 trójkątny (1-15)
str. 6
1/16 owal aabb (16)
Interakcja: allel dominujący w parze A lub B maskuje efekt owalu.
13 : 3
Dominujący gen A epistatyczny do genu B, który jeżeli homozygotycznie recesywny, epistatyczny do genu A.
Przykład  kolor piór u drobiu
A: inhibicja dominuje nad kolorem
B: kolor dominuje nad bielą
13/16 biel A___ (1-10, 13,14,16)
__bb
3/16 kolor aaB_ (11,12,15)
Interakcja: dominujący inhibitor maskuje kolor nawet gdyby mógł on się ujawnić, gen koloru gdy
homozygotycznie recesywny, uniemożliwia ujawnienie się koloru nawet gdyby brak inhibitora.
9 : 6 : 1
Współdziałanie między dwoma dominantami w celu wytworzenia nowego fenotypu.
Przykład  kształt owocu dyni
A: kształt kulisty dominuje nad podłużnym
B: --------//---------
9/16 dysk A_B_ (1-5, 7,9,10,13)
6/16 kula A_bb (6,8,11,12,14,15)
aaB_
1/16 podłużny aabb (16)
Interakcja: allele dominujące genów A i B razem tworzą kształt dyskoidalny.
Gen lub genotyp Gen hipostatyczny Nazwa epistazy Rozszczepienie w F2
epistatyczny
aa B oraz b recesywna 9:3:4
A B oraz b dominacyjna 12:3:1
A B oraz b dominacyjno  13:3
bb A oraz a recesywna
aa B oraz b podwójnie 9:7
bb A oraz a recesywna
A B oraz b podwójnie 15:1
B A oraz a dominacyjna
Kompleksowy przykład współdziałania genów: umaszczenie ssaków
warstwa komórek przezroczystych
rdzeń, komórki brylaste
kora, komórki wrzecionowate
Melaniny: 1) eumelaniny  brązowe lub czarne, pochodne DOPA-chromu
2) feomelaniny  żółte lub czerwone, pochodne cysteinylo-DOPA-chinonu
Melaniny są wytwarzane pod kontrolą genetyczną w melanocytach.
Geny specyficznie aktywowane w melanocytach:
a) locus E (extension)  koduje białko błonowe melanocytów będące receptorem MSH (hormon
melanotropowy; produkt przysadki)
b) locus C (albino)  koduje enzym tyrozynazę, katalizujący wytwarzanie melanin; ekspresja pod kontrolą
MSH; wysoki poziom tyrozynazy eumelaniny; niski feomelaniny. Mutacje: np. u królików seria
alleli wielokrotnych c (albinizm)  enzym nieaktywny, brak wytwarzania pigmentu; ch (himalajski) 
str. 7
stanowi o zmianie w glikozylacji, co wywołuje efekt termowrażliwości, końce ciała są ciemniejsze; cch
(szynszyl)  stanowi o uwrażliwieniu tyrozynazy na inaktywację proteolityczną co osłabia katalizę;
c) locus B (brown)  ma strukturę podobną do locus C i koduje białko o cechach tyrozynazy; allel
zmutowany (mutacja zmiany sensu: CysTyr) powoduje wytwarzanie brązowej eumelaniny;
d) locus D (dilute)  koduje strukturalne białko dendrytów melanocytu, allel zmutowany determinuje
słabszy rozwój dendrytów, taki melanocyt zaopatruje komórki włosa mniejszą ilość cząsteczek
pigmentu, co daje rozjaśnienie barwy
Gen specyficznie aktywowany w komórkach mieszka włosowego w sąsiedztwie melanocytów:
a) locus A (agouti)  koduje białko wydzielane na zewnątrz, będące antagonistą MSH co do receptora
MSH błony melanocytów. Allel A+ podlega przerywanej ekspresji, co owocuje zmianami poziomu
tyrozynazy w melanocytach, które wytwarzają zatem na przemian eu- i feomelaniny, co daje strefowość
barwy pojedynczego włosa
Inne geny:
a) locus P (plebald)  gen środkowego ubarwienia i locus Vitiligo  gen nabytego bielactwa kontrolują
liczbę i rozmieszczenie melanocytów w skórze właściwej
geny kontrolujące wędrówkę melanocytów
geny kodujące inne niż tyrozynaza enzymy katalizujące syntezę pigmentów itd.
locus allele fenotyp
A A+ agouti
Aw agouti z białym brzuchem
a non-agouti (jednolite)
AY żółty, zarodek zamiera
at czarny podpalony
B B agouti z A+, czarny z aa, cynamonowy z A+bb
b brązowy z aabb
C C barwny
c bezbarwny (cc=albinos)
ch himalajski
D D (D1) pełna ekspresja barwy
d (D2) barwa  rozcieńczona
S S nie plamisty
s plamisty
Wykład III 16.10.07r.
Eksperymenty Johannsena z fasolą
Cechy monogenowe są wyrażone fenotypowo bardzo wyraz
nie, cech takich jest niewiele.
Dziedziczenie poligenowe
Np. dziedziczenie barwy ziaren pszenicy
białe  aabbcc
jasno-czerwone  Aabbcc
czerwone  AABBcc
ciemno  czerwone  AABBCC
białe � jasno czerwone białe � czerwone białe � ciemno czerwone
F1: pośrednie jasno czerwone pośrednie
F2: białe, pośrednie, j. czerwone 5 klas 7 klas
1 : 2 : 1 1 : 4 : 6 : 4 : 1 1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 1
Zmienność barwy oka  model dwugenowy tłumaczy istnienie pięciu kolorów oka u ludzi;
Zmienność koloru skóry  model trójgenowy.
Transgresja (+/-)
str. 8
Przekraczanie zakresu zmienności form rodzicielskich przez potomstwo.
Np. (+) Aabbcc � aabbCc
F1: AabbCc - wtedy ciemniejszy niż rodzice
(-) Aabbcc � aabbCc
F1: aabbcc - wtedy jaśniejszy niż rodzice
Wariancja ogólna (cechy)
VPH = VE + VGE + VGA + VGD + VGI
VPH = VE + VG
VE  wariancja środowiskowa (składnik niegenetyczny)
VGE  interakcja genotyp - środowisko
VGA  genetyczny składnik addytywny
VGD  genetyczny składnik dominujący
VGI  interakcja między genami (epistaza)
Odziedziczalność ogólna
Odziedziczalność w wąskim sensie
(addytywny komponent wariancji genetycznej, VGA = VA przechodzącej bez zmian na potomstwo)
Mierzenie odziedziczalności (kontrolowana hodowla)
Linie wsobne homozygotyczne P1 � P2 = F1 jednorodne genetycznie VPH = VE
W F2 pełny zakres zmienności genetycznej
Przykład:
Przeciętna wariancja wewnątrz każdej z dwóch odmian rodzicielskich i potomstwa F1 jest np. 8,76
VE = 8,76
W F2 całkowita wariancja fenotypowa VPH = 40,96
ponieważ VPH = VG + VE
VG = VPH  VE = 40,96  8,76 = 32,20
Odziedziczalność tej cechy
Metoda bliz
niąt
VI  wariancja fenotypowa u bliz
niąt jednojajowych
VF  wariancja fenotypowa u bliz
niąt dwujajowych
VI = VE bo bliz
nięta identyczne
VF = 1/2VG + VE
VF  VI = 1/2VG + VE  VE = 1/2VG
Odziedziczalność między proporcją wariancji fenotypowej pomiędzy osobnikami, która zależy od wariancji
genetycznej.
str. 9
Współczynnik korelacji  proporcje genów wspólnych dla dwóch osobników w określonym stopniu
spokrewnionych.
Odpowiedz
na selekcję jako funkcja odziedziczalności.
Determinacja płci  dziedziczenie cech sprzężonych z płcią
Poziom chromosomowy
�� autosomy i chromosomy płci Henking 1891; ciałko X
�� płeć homo  i hetero gametyczna
@& B& komórka jajowa plemniki
XX X0 X Np. wiele Ortoptera i Hemiptera
X + -
XX XY X
X + Y
ZW ZZ Z Motyle, niektóre ryby, ptaki, gady
Z + W
X Y X Y Bryophyta
Homogametyczna  1 rodzaj gamet
Heterogametyczna  2 rodzaje gamet
Poziom genowy
Asparagus officinalis  dwupienna, rośliny męskie i żeńskie w równych ilościach, sygnał jednopienności
- w kwiatach słupkowych zawiązki pręcików
- w kwiatach pręcikowych zawiązki słupków (wyjątek nasiona)
Serie 198 wyjątkowych nasion dała 155 męskich i 43 żeńskich (3 : 1)
Hipoteza: para alleli, męski dominujący
P: Aa � Aa
Wyjątkowe nasiona ź AA ; 2/4 Aa ; ź aa
3 męskie : 1 żeńskie
Falsyfikacja hipotezy: krzyżówka  rośliny męskie z wyjątkowych nasion � żeńskie
W F1 otrzymano 2/3 męskich i 1/3 żeńskich
Interpretacja zgodna z hipotezą
1/3 AA � aa 1"3 Aa (męskie)
2"3 Aa � aa 1"3 Aa (męskie) i 1"3 aa(żeńskie)
Bonellia viridis (Echiuroidae)
~90% larw niezdeterminowanych płciowo
Płeć męska na skutek: - zetknięcia się larwy z ryjkiem samicy
- obecności w wodzie homogenatu ryjków samic
- dodatku jonów K i Cu
- ubytku jonów Mg i SO4
W innych przypadkach: płeć żeńska
Wniosek: płeć męska pod wpływem nieswoistego zahamowania ekspresji genów determinujących płeć żeńską.
Habrobracon (Hymenoptera)
Seria alleli wielokrotnych: xa, xb, xc, xd, &
np. xa, xaxa- samiec
xaxd, xbxd  samica
Wniosek: dopełniające się działanie różnych alleli szeregu x płeć żeńska
Gynandroidy
Samica xaxb; kom. jajowa: xa xb
Wyjątkowo dwujądrowa kom. jajowa: xaxb po I podziale xa xb
xa  męski, xb  męski, xaxb  żeński
D. melanogaster  płeć jako kontinuum
X/A przykłady fenotyp ogólny
str. 10
>1 XXXA metasamica
XXXXAAA
1 XXAA samica
>0,5<1 XXXAAAA interseks
XXAAA
0,5 XYAA samiec
X0AA samiec sterylny
<0,5 XYAAA metasamiec
XYAAAA
U ssaków płeć determinowana jest przez obecność chromosomu Y!
Nondysjunkcja u ludzi i myszy: heterozygoty X0/2A z jajnikami żeńskimi
XXY/2A z jądrami męskimi
Dziedziczenie(Sxr) sex reversed u myszy, jeśli dołączy się do X, to odwraca płeć, staje się osobnikiem męskim,
ale jest bezpłodny.
Chromosom Y, ma rejony odpowiedzialne za:
- SRY  płeć,
- tworzenie emalii zębów krótkie ramię
- rozwój kości
- spermatogenezę długie ramię
a) Na większości chromosomu Y nie zachodzi rekombinacja, jednak posiada dwa rejony PAR1 i PAR2, które
rekombinują z X zwane są rejonami pseudoautosomalnymi. PAR1 na krótkim ramieniu, PAR2 na długim (na
ich zakończeniach).
b) Granica głównego regionu pseudoautosomalnego przebiega przez gen kodujący proteinę układu grupowego
krwi XG (na chromosomie X)
c) Gen SRY koduje białko, tzw.  czynnik transkrypcyjny , który reguluje ekspresję innych genów.
d) Chromosom Y jest wysoce repetytywny.
e) 5% chromosomu Y stanowią regiony pseudoautosomalne
95% to region specyficzny dla B& tzw. MSY (koduje 27 białek), z czego
10-15% stanowią sekwencje w 99% identyczne z odpowiednikami na X
20% sekwencje zdegenerowane o pewnym podobieństwie do X
pozostałe sekwencje stanowią liczne PALINDROMY, np.  Madam, I m Adam
f) hemizygota  osobnik męski XY, bo ma geny zlokalizowane na jednym chromosomie (X)
Ewolucja chromosomów płci ssaków rozpoczęła się najprawdopodobniej od pary autosomów.
Wykład IV 30.10.07r.
Człowiek  poziomy płciowości hormony
induktory w kom. niezróżnicowane gonady przewody rozrodcze
embrionalnych gonady i zew. genitalia
XX część korowa jajniki żeńskie
XY część rdzeniowa jądra męskie
płeć genetyczna płeć gonadowa płeć genitalna
II-rzędowe cechy wychowanie
str. 11
 Płciowe w rodzinie
żeńskie kobieta
męskie mężczyzna
płeć somatyczna płeć socjo-psychologiczna
Do 5 tygodnia ciąży nie wiemy jaka jest płeć (rozwijają się jednocześnie przewody WolfaB& i Millera@&). Jeżeli
obecny jest Y, to zanika przewód Millera w 6 tygodniu i rozwija się płeć B&, jeżeli nie ma Y, to zanika przewód
Wolfa i rozwija się płeć @&.
SRY (aktywny)
jądra
hormon antymillerowski niszczy przewody Millera,które mogłyby się rozwinąć w @&
komórki śródmiąższowe
produkują testosteron, gdy
produkcja zostaje zablokowana, testosteron DHT
to jest osobnikiem pseudoherma- dihydrotestosteron
frodytycznym (II-rzędowe cechy wrodzona hyperplazja
płciowe mogą być żeńskie) błona nadnerczy (nie produkuje
plazmatyczna DHT)
(przechodzi) receptory
na chromosomie X są
receptory, z którymi
łączy się testosteron zew. struktury męskie
Syndrom niewrażliwości na androgeny (uszkodzenie genu kodującego receptory), struktury wewnętrzne męskie
nie są wytwarzane (pęcherzyki, przewody, itd.)
Spermatogeneza
spermatangium (2n) mitoza pierwotny spermatocyt (2n) mejoza I wtórne spermatocyty (n) (dwa)
mejozaII 4 spermatydy (n) plemniki (n)
Oogeneza
oogonium (2n) mitoza pierwotny oocyt (2n) mejoza I 1) ciałko biegunowe (może zaniknąć)
2) wtórny oocyt (n), większa komórka
mejoza II a) komórka jajowa (n) dojrzałe jajo (n)
b) ciałko biegunowe II rzędu (n) ginie
Zapłodnione jajo daje początek komórkom macierzystym, a z nich rozwijają się inne komórki, np. szlak kom.
skóry, kom. nerwowe, łojowe; drugi szlak tworzy tkanki łączne (krew, tk. łączną, tk. kostną).
Kompensacja dawki
- Np. kotka szyldkretowa
- inaktywację chromosomu X kontroluje gen XIST (jednego w organizmie kobiety)
- transkrypcja dużej ilości RNA, który pokrywa chromosom, modyfikując DNA i związane z nim białka
- 15% genów pozostaje aktywnych (rejony PAR); (pseudoautosomalny rejon)
- 75% genów jest permanentnie wyłączonych
- 10% genów ulega ekspresji w niektórych inaktywowanych X
Ciałko Baara  wyłączony chromosom
Piętno genomowe (imprinting)
1% genów ludzkich; zjawisko epigenetyczne (zew.)  wiązanie grup metylowych
str. 12
 Zaburzenia piętnowania ok. 30 dolegliwości
Syndrom Prader  Willie go:
�� wyłącznie ekspresja regionu chromosomu 15, matczynego
�� małe dłonie i stopy, nie osiąga dojrzałości płciowej
Syndrom Angelmana:
�� ekspresja genu(-ów) ojcowskiego na chromosomie 15; brak genu matczynego
�� opóz
nienie umysłowe, słaba koordynacja mięśni, konwulsje
Przyczyna niekompletnej penetracji?
W pewnym momencie następuje usunięcie piętna i w gametach pojawia się od nowa  zachowanie w
kolejnych pokoleniach.
sprzężone z płcią
zależne od płci
geny związane z płcią ograniczone przez płeć
niekompletnie sprzężone z płcią
geny na heterochromosomie Y  holandryczne
geny zależne od płci
np. człowiek
@& B&
BB łysa łysy
Bb nie łysa łysy
bb nie łysa nie łysy
Wniosek: dominacja w parze alleli zależy od płci.
Geny ograniczone przez płeć
np. kury domowe
@& B&
HH upierzenie kurze upierzenie kurze
Hh upierzenie kurze upierzenie kurze
hh upierzenie kurze upierzenie kogucie
Usunięcie gonad upierzenie kogucie po najbliższym pierzeniu
Gen H upierzenie kurze w obecności hormonów @& lub B&
upierzenie kogucie przy braku tych hormonów
gen h upierzenie kogucie przy braku hormonu @&
upierzenie kurze przy obecności hormonu @&
Wniosek: ekspresja fenotypowa zdeterminowana obecnością lub brakiem jednego z hormonów płciowych.
Geny sprzężone z płcią
- gen na chromosomie X
- 3 typy komórek siatkówki (stożkowych) zawierają różne fotopigmenty, złożone z części będącej pochodną wit.
A i części białkowej  opsyny
Mechanizm powstawania ślepoty na barwy (daltonizm):
Na chromosomach znajdują się geny czerwonej i zielonej opsyny, niesymetryczne ułożenie
chromosomów podczas crossing-over prowadzi do tego, iż na jednym z chromosomów występują dwa geny
czerwonej i jeden zielonej opsyny, a na drugim chromosomie tylko gen zielonej opsyny.
deuterotopia  ślepota na barwę zieloną (daltonizm); (średnie długości fal)
protanopia  ślepota na barwę czerwoną (długie fale)
str. 13
Cechy mitochondrialnego DNA:
-� brak crossing-over
-� brak naprawy DNA
-� dziedziczenie matczyne (tylko kom. jajowa ma wystarczającą ilość cytoplazmy)
-� wiele kopii w mitochondrium i komórce
-� narażenie na działanie wolnych rodników
-� 37 genów
-� brak histonów i intronów
-� tempo mutacji wielokrotnie większe niż w DNA jądrowym
heteroplazmia  zmienna ekspresywność
Upośledzenia DNA mitochondrialnego prowadzą przede wszystkim do różnych miopatii, upośledzenia widzenia
i słyszenia.
Zdarza się, że nie wszystkie kopie DNA mitochondrialnego znajdującego się w jednej komórce są identyczne
(heteroplazmia  np. gdy mamy dużo DNA w wyniku którego powstaje jakieś białko to jest większa
ekspresywność).
Egipska dynastia Ptolemeuszy  kojarzenie w pokrewieństwie.
Małżeństwo kuzynów a ryzyko ekspresji alleli recesywnych
A) dziedziczenie autosomalne dominujące
cecha przejawia się w każdym pokoleniu
dotyczy obojga płci i przenoszona przez obie płcie
np. przodozgryz żuchwowy
B) dziedziczenie autosomalne recesywne
osoby dotknięte dolegliwością mają zwykle zdrowych rodziców
rodzice osób chorych są zwykle nosicielami
np. albinizm, alkaptonuria, fenyloketonuria
C) dziedziczenie cechy recesywnej sprzężonej z płcią (X)
dotyczy głównie mężczyzn
mężczyz
ni dotknięci dolegliwością mają zwykle zdrowych rodziców
brak transmisji B& B&
np. hemofilia, daltonizm, dystrofia mięśni Duchenne a
D) dziedziczenie cechy dominującej sprzężonej z płcią (X)
dotyczy obu płci, ale raczej kobiet niż mężczyzn
wszystkie córki mężczyzny dotkniętego dolegliwością także cierpią na tę dolegliwość ale synowie nie
np. krzywica hipofosfatemiczna
E) dziedziczenie cechy sprzężonej z chromosomem Y
dotyczy tylko mężczyzn
przekazywana przez mężczyznę wszystkim synom
np. owłosienie uszu
Wykład V 6.11.07r.
Jak się utrwalają nowe mutacje mitochondrialne?
Zapłodniony oocyt  100000 cząsteczek DNA
Efekt szyjki butelki  po zapłodnieniu  z wielkiej liczby cząsteczek DNA zostaje niewiele (losowo są gubione).
Komórki rozwijającego się embrionu  100  500 kopii.
Segregacja genotypów mitochondrialnych (haplotypów) w matczynej linii zarodkowej
Komplementacja: rodzice a wadą słuchu (cecha autosomalna recesywna) mają normalnie słyszące potomstwo.
Sprzężenie genów
str. 14
 Oczekiwane rezultaty krzyżówki dihybrydowej (heterozygot) 9 : 3 : 3 : 1 czy 3 : 1?
Crossing-over wpływa na sprzężenia.
Sprzężenie absolutne  nigdy nie zachodzi między genami zjawisko crossing-over (tylko gdy geny są bardzo
blisko siebie).
Konfiguracja alleli jest istotna..
P L P l
p l p L
Cis trans
rodzice 1 rodzice 2
fenotyp Rh-, brak anemii Rh+, anemia
genotyp rree RrEe
konfiguracja
alleli
gamety plemniki częstotliwość oocyty
48% RE Rh+, anemia
rodzicielskie re
48% re Rh-, brak anemii
2% Re Rh+, brak anemii
rekombinanty re
2% rE Rh-, anemia
Jakie jest prawdopodobieństwo, że dziecko rodziców cierpiących na syndrom braku paznokci i bolesnego
artretyzmu będzie zdrowe i z grupą krwi 0? (geny zlokalizowane na chromosomie 9 w odległości 10
jednostek mapowych); N  syndrom +
P (dziadkowie) @& syndrom +; A / B& zdrowy; 0 @& syndrom +; 0 / B& zdrowy; B
NIA / ni cis Ni / nIB trans
ojciec matka
fenotyp syndrom +; A syndrom +; B
genotyp NnIA_ NnIB_
konfiguracja
alleli
NIA 45% plemniki Ni oocyty
rodzicielskie
ni 45% plemniki nIB oocyty
Ni 5% NIB
rekombinanty
nIA 5% ni
Dziecko zdrowe / grupa 0 jedynie gdy plemnik ni (częstość 45%) a oocyt ni (częstość 5%).
Prawdopodobieństwo tego zdarzenia 2,25%
0,45 � 0,05 = 0,0225 2,25%
Cechy mejotycznego crossing-over:
1) rekombinacja wzajemna
2) zachodzi między 2 spośród 4 chromatyd
3) złożony c  o, może dotyczyć 2  4 chromatyd, jeśli podwójny, to:
�� regresywny  te same dwie chromatydy
�� progresywny  jedna z chromatyd dwa razy, dwie inne po razie
�� dygresywny  dwie różne pary chromatyd
Zjawisko crossing-over w odniesieniu do trzech genów
A B C brak c-o A B C
a b c a b c
A B c pojedynczy c-o A B c
str. 15
a b C a b C
A b c pojedynczy c-o A b c
a B C a B C
A b C podwójny c-o A b C w wyniku c-o gen środkowy
zmienił swoje miejsce
a B c a B c
Krzyżówka trzypunktowa jako metoda mapowania chromosomów.
Jednostka mapowa (map unit)  1% rekombinantów
Jednostka Morgana  100% rekombinantów
1 m.u. = 1 cM
@& Y W M � y w m B&
y w m Y
rodzicielskie Y W M 6972
y w m
pojedyncze c-o Y W m 3454
y w M
pojedyncze c-o y W M 60
Y w m
Podwójne c-o y W m 9
Y w M _______________
10495
w i m 33% = 33 cM
y i w 0,7% = 0,7 cM
y i m 33,5% = 33,5 cM
Częstość rekombinacji może wyrażać szacunek prawdopodobieństwa rekombinacji między niezbyt oddalonymi
genami.
Na tej podstawie można określić, czy przypadki rekombinacji wewnątrz chromosomu są wzajemnie niezależne.
Interferencja I = 1  K K - współczynnik koincydencji
m. n. > 45 I = 0 (zero)
E = 0,330 � 0,007 = 0,00231
O = 9/10495 = 0,00086
I = 1  0,00086/0,00231 = 1  0,374 = 0,626
Interferencja ujemna (negatywna)
y/o pan18 trp+ pan+ (pan18 + pan22) -
niezmutowany
y/o+ pan22 trp
str. 16
region I II III
A potrójne c-o w regionie I, II, III y/o+ pan18 pan22 trp+
y/o pan+ trp
B podwójne c-o w regionie I i II y/o+ pan18 pan22 trp
y/o pan+ trp+
C podwójne c-o w regionie II i III y/o+ pan+ trp
y/o pan18 pan22 trp+
Oczekiwane Obserwowane
A 0,3% 71%
B 3,3% 10%
C 7,4% 13%
U Neurospora pozycja askospor w worku umożliwia precyzyjną analizę segregacji i rekombinacji genów.
Preredukcja  segregacja alleli w I podziale mejotycznym.
Postredukcja  w II podziale mejotycznym (w przypadku gdy c-o zachodzi między centromerem a pierwszym
genem).
Worki normalne i abberacyjne ( zawartość alleli dominujących i recesywnych nie są sobie równe, np. 6
dominujących i 2 recesywne) jako rezultat krzyżówki szczepu dzikiego i zmutowanego.
Ogólny model rekombinacji Holliday a
Tworzenie heterodupleksów DNA.
2 sposoby rozwiązania połączonej struktury: z rekombinacją markerów oskrzydlających lub bez.
W wyniku cięcia wschód  zachód, pojedynczy c-o sprawia wrażenie podwójnego w wyniku dezintegracji
heterodupleksów (środkowy segment wymieniony).
Symetryczne fragmenty heterodupleksów DNA wewnątrz heterozygotycznego rejonu są warunkiem wstępnym
KONWERSJI GENÓW.
Interferencja ujemna jest rezultatem konwersji genów.
Mapowanie genetyczne u ludzi
Cel: określenie, jak często dwa loci są rozdzielane przez mejotyczną rekombinację.
LOCI SYNTENICZNE  zlokalizowane na tym samym chromosomie.
Proporcje rekombinantów w potomstwie stanowi frakcję rekombinacji  � (theta)
Frakcja rekombinacji określa dystans genetyczny, który nie jest tożsamy z dystansem fizycznym.
Frakcja rekombinacji nie przekracza wartości 0,5 , jakkolwiek duży byłby dystans fizyczny.
Zatem, dla szeregu loci, wartości te nie sumują się wprost, wzdłuż mapy genetycznej.
Jeżeli seria loci A, B, C, D, & & . jest rozmieszczona w odstępach 5 cM na mapie, locus M może być w
odległości 60 cM od locus A, ale frakcja rekombinacji pomiędzy A i M nie będzie 60%.
Funkcje mapowe (Haldone a i Kosambi ego) określają relacje między frakcją rekombinacji a dystansem
genetycznym.
Frakcja mapowa Haldone a
W  odległość mapowa; �  frakcja rekombinacji
Funkcja mapowa z poprawką na interferencję Kosamb iego
Wykład VI 13.11.07r.
str. 17
Poziomy precyzji map genetycznych:
- cytogenetyczna  5000 kb (5 000 000 zasad)
- fizyczna  10 kb
- genetyczna (sprzężeniowa)  100 kb
- sekwencyjna  ostateczna mapa genetyczna
Relacje między dystansem genetycznym a fizycznym w genomie nie jest stała.
U człowieka, w mejozie u osobnika B& zachodzi przeciętnie 49 crossing-over na komórkę. Ponieważ każdy c-o
daje 50% rekombinantów, całkowita długość męskiej mapy genetycznej wyniosłaby 2450 cM. Aktualna
wersja Location Database podaje 2851 cM.
Chiazmy są częstsze w mejozie żeńskiej, a całkowita długość żeńskiej mapy genetycznej wg. Location Database
wynosi 4296 cM (z wyłączeniem chromosomu X).
Zatem, w ponad 3000 Mb genomie autosomalnym, 1 męski cM ~ 1,05 Mb, natomiast 1 żeński cM ~ 0,70 Mb
Średnio dla obu płci 1 cM = 0,88 Mb
Największa dysproporcja występuje w regionie pseudoautosomalnym, na końcu krótkich ramion chromosomów
X i Y.
U mężczyzn zachodzi obligatoryjny crossing-over w tym 2,6 Mb regionie, tak że jego długość oblicza się na 50
cM. Czyli dla tego regionu, u mężczyzn 1 Mb = 19 cM, natomiast u kobiet 1 Mb = 2,7 cM.
Główny region pseudoautosomalny charakteryzuje wysoka częstość rekombinacji i istotna różnica częstości
między płciami.
Wzajemne relacje mapy fizycznej i genetycznej chromosomu 19 człowieka, oparte na 180 markerach
zmapowanych obu technikami. Zwraca uwagę nierówne natężenie rekombinacji wzdłuż chromosomu
(wzrasta ku telomerom) i u płci (mapa @& jest o ok. 10% dłuższa niż B&).
U kobiet częściej zachodzi rekombinacja w pobliżu centromeru niż u mężczyzn.
W rodzinie segregują allele A1 i A2 z locus A oraz B1 i B2 z locus B. Osoby w pokoleniu III, które otrzymały od
swojego ojca allele A1B1 lub A2B2 powstały z niezrekombinowanej spermy, osoby które otrzymały od
ojca A1B2 lub A2B1 są rekombinantami. Rodowód nie pozwala na zaklasyfikowanie żadnej z osób z
pokolenie I i II jako rekombinanta lub nie rekombinanta, ani na zidentyfikowanie rekombinantów
wynikających z oogenezy u II2.
A) B&A1A1 � @&A2A2 B) B& A1A2 � A1A2 @& C) B& A1A2 � A1A2 @& D) B& A1A2 � A3A4 @&
A1A2 A1A2 A1A1 A1A4
Mejozy informujące i nieinformujące o sprzężeniu badanego genu z daną kopią genu markerowego. Założenie:
ojciec ma cechę dominującą, którą dziedziczy wraz z markerową kopią allela A1:
A  mejoza nieinformatywna: markerowy allel u homozygotycznego ojca jest nierozpoznawalny
B  mejoza nieinformatywna: dziecko mogło odziedziczyć A1 od ojca a A2 od matki, bądz
odwrotnie
C, D  mejozy informatywne: dziecko odziedziczyło A1 od ojca.
Obliczanie wartości lod
Zakładając, że loci są sprzężone, a frakcja rekombinacji wynosi �, prawdopodobieństwo mejozy
nierekombinacyjnej wynosi (1  �), a rekombinacyjnej �.
Jeżeli loci są niesprzężone, prawdopodobieństwo mejozy rekombinacyjnej czy nierekombinacyjnej
wynosi �.
Współczynnik lod (logarytm szans faworyzujących sprzężenie)
Z = log10(Pr/Pi)
Pr  określone na podstawie analizy rodowodów prawdopodobieństwo, że dany gen wykazuje określoną wartość
rekombinacji (r) z genem markerowym
Pi  prawdopodobieństwo rekombinacji przy założeniu, że oba elementy segregują niezależnie.
Wartość +3 jest uważana za dowód sprzężenia.
str. 18
rekombinant
Rodzina A
Jest 5 nierekombinantów i 1 rekombinant. Ogólne prawdopodobieństwo, zakładając sprzężenie wynosi
(1  �)5 � �. Prawdopodobieństwo zakładające brak sprzężenia wynosi (1/2)6 . Stosunek prawdopodobieństw
(1  �)5 � � / (1/2)6.
Wartość lod, Z jest logarytmem stosunku prawdopodobieństw
� 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5
Z -" 0,577 0,623 0,509 0,299 0(dziedziczenie niezależne)
sprzężenie
absolutne
Rodzina B
Jeden układ alleli nieznany.
Jeżeli odziedziczyła A1 wywołujący chorobę, jest 5 nierekombinantów i 1 rekombinant.
Jeżeli odziedziczyła A2 wywołujący chorobę, jest 5 rekombinantów i 1 nierekombinant.
Ogólne prawdopodobieństwo jest:
� [ (1  � )5 � � / ( � )6 ] + � [ (1  �) � �5 / ( � )6 ]
To pozwala uwzględnić każdy możliwy układ alleli z jednakowym prawdopodobieństwem
� 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5
Z -" 0,276 0,323 0,222 0,076 0
Najbardziej prawdopodobna frakcja rekombinacji jest ta, której wartość lod jest najwyższa.
Obliczanie progu sprzężenia(+3; -2) wg formuły Bayes a
Prawdopodobieństwo sprzężenia dwóch loci (a priori) szacuje się na 1/50.
loci są sprzężone loci są niesprzężone
Hipoteza
(frakcja rekombinacji = �) (frakcja rekombinacji = 0,5)
Prawdopodobieństwo a
priori
Prawdopodobieństwo
warunkowe: 1000 : 1
1000 1
szans sprzężenia lod
Z(�) = 3,0
A
ączne
20 ~ 1
prawdopododobieństwo
str. 19
Ponieważ jest niskie a priori, prawdopodobieństwo sprzężenia dwóch przypadkowo wybranych loci, wymagany
jest dowód dający 1000 : 1 szans na korzyść sprzężenia, by ostatecznie dać 20 : 1 szans na korzyść
sprzężenia.
To odpowiada konwencjonalnemu progowi istotności statystycznej p = 0,05.
Wartości  2 = brak sprzężenia
Rozwój ludzkich markerów genetycznych
Typ markera Liczba loci
Grupy krwi (1910  1960) ~ 20
Warianty elektroforetyczne
ruchliwości protein ~ 30
surowicy (1960  1975)
Typy HLA (1970 - ) 1 (haplotyp)
DNA RFLPs (1975 - ) >105 (potencjalnie)
Minisatelity (1985 - ) >104 (potencjalnie)
Mikrosatelity (1989 - ) >105 (potencjalnie)
DNA SNPs (1998 - ) >106 (potencjalnie)
RFLP  polimorfizm długości fragmentów restrykcyjnych
Mikrosatelitarny DNA  powtórzenie sekwencji 2,3,4 nukleotydów (np. (TTA)8 ); jest markerem genetycznym
Mapowanie fizyczne
1) Niskiej rozdzielczości
Najmniejsza jednostka mapowa jaka może być wyróżniona wynosi 1  kilka megazasad DNA
�� panele hybryd komórek somatycznych
�� hybrydy monochromosomalne generowane przez fuzję mikrokomórek
�� mapowanie subchromosomalne
�� mapowanie STS (sequence tegget site) w panelach komórek hybrydowych zawierających określone
fragmenty ludzkiego genomu. CMGT (chromosome  mediated gene transfer; hybrydy radiacyjne)
2) Wysokiej rozdzielczości
Setki kb do pojedynczego nukleotydu
�� chromosome walking
Wykorzystanie chromosomów politenicznych z gruczołów śliniankowych D. melanogaster
powstają na skutek ENDOMITOZ  replikacja DNA bez podziału jądra (1024 chromatydy)
pojedyncza nić  chromonema
pętelki na nici  chromonemy
Fragmenty chromosomów politenicznych wskazujące na cytologiczny zasięg pewnych deficjencji (i duplikacji).
Tworzenie linii komórek hybrydowych człowiek  gryzoń.
W odpowiedniej pożywce umieszcza się komórki człowieka i gryzonia, dodaje się wirusa Sendai
(ułatwiają kontakt między dwoma komórkami), w odpowiednich warunkach dochodzi do fuzji, powstaje
dikarion, potem synkarion (jednojądrowa). Potem przenosi się te komórki do medium selektywnego, gdzie
dochodzi do oddzielenia komórek hybrydowych od niehybrydowych.
Połączenie jąder (synkarion)  pozostaje komplet chromosomów gryzonia, chromosomy ludzkie ulegają
zgubieniu, mogą pozostać pojedyncze chromosomy i wtedy można je badać.
str. 20
CMGT  transfer genów za pośrednictwem chromosomu
- komórki myszy pozbawione HPRT (fosforybozylotransferaza hipoksantynowa)
- chromosom chomika HPRT+
- HAT  hipoksantyna, aminopteryna, tymidyna (pożywka selekcyjna) komórek hybrydowych
kinaza tymidynowa TK
Tymidyna TMP
Hipoksantyna HPRT IMP GMP
Guanina
aminopteryna
inne prekursory
TMP, IMP, GMP  jednofosforany nukleotydów
Mapowanie genów wewnątrz chromosomów z wykorzystaniem anomalii chromosomowych.
Delecje fragmentów chromosomu zawierającego gen kodujący kwaśną fosfatazę 1 czerwonokrwinkową.
Translokacja między ludzkimi chromosomami X i 14:
Ekspresja genów zlokalizowanych na X w linii kom. hybrydowych zawierających ludzki 14/X
-� HPRT; PGK (kinaza fosfoglicerynianowa)
-� G6PDH (dehydrogenaza glukozo  6  fosforanowa)
Względna aktywność enzymu w kom. może dostarczyć informacji pozwalającej mapować duplikowane geny.
GOT  transaminaza glutaminianowo  szczawiooctowa
Wykład VII 20.11.07r.
Subchromosomowa lokalizacja genu przez mapowanie w panelu komórek hybrydowych zawiarających
chromosomy translokacyjne i delecyjne.
Wykorzystanie panelu hybryd radiacyjnych w mapowaniu fizycznym.
letalna dawka fuzja z TK- kom.
promieniowania chomika
normalne ludzkie kom., w których komórki hybrydowe (TK+)
fibroblasty chromosomy uległy
fragmentacji
wybierane 100  200 hybryd,
każda zawiera 25  30%
STS jaka ma być zmapowana kawałków genomu człowieka
PCR amplifikacja
w każdej hybrydzie hybrydyzacja ze
znanymi mapowanymi
STSs
porównanie baza danych
centralnego serwera
lokalizacja
Hybrydyzacja klonów
Seria klonów DNA z nakładającymi się insertami (contig) powstała przez częściowe trawienie genomowego
DNA enzymami restykcyjnymi podczas konstrukcji  biblioteki DNA.
str. 21
Dwie drogi sekwencjonowania genomu ludzkiego:
1) Pocięcie całego genomu na fragmenty i sekwencjonowanie
2) Kawałek o znanej sekwencji
Identyfikacja funkcji genu i jego lokalizacji.
Profile ekspresji genu i proteomika.
Zastosowanie informacji o genomie ludzkim:
1) w diagnostyce i medycynie zapobiegawczej
2) przemysł farmaceutyczny, rolnictwo
3) badania ewolucyjne
4) genetyka populacji (można śledzić historię gatunku)
5) identyfikacja funkcji genu  działanie terapeutyczne
6) jeśli znamy sekwencję genomu, można powiedzieć o jego organizacji
Chromosomy
Chromatyna:
�� 30% białka histonowe (rdzeń  tworzą 4 białka; nić DNA jest na nią nawinięta = NUKLEOSOM)
�� 30% białka wiążące DNA
�� 30% DNA
�� 10% RNA
Włókno chromatynowe  ściśle upakowane nukleosomy, spiralnie ułożone
Włókno owinięte jest na białkach.
Euchromatyna - barwi się jasno; geny kodujące białka się tu znajdują; struktura luz
niejsza
Heterochromatyna  barwi się ciemno; zawiera wiele powtórzeń DNA, pozbawiona aktywności genowej;
struktura skondensowana.
�� konstytutywna  pozbawiona aktywności genowej bezwzględnie!
�� fakultatywna  np. ciałko Baara; aktywność genów jest wyłączona.
Niezbędne elementy chromosomu:
�� CENTROMER, białka z nim związane tworzą KINETOCHOR, strukturą łączącą się z włóknami
wrzeciona kariokinetycznego
�� ORIGIN REPLIKACJI
�� TELOMERY  chronią końce chromosomu przed degradacją, z każdym podziałem komórki zostają o
nie skrócone;
Chromosomy:
a) TELOCENTRYCZNE  nie mają krótkich ramion(p); nie ma ich u ludzi
b) AKROCENTRYCZNE  mają bardzo krótkie ramiona p
c) SUBMETACENTRYCZNY  ramię p jest krótsze od q
d) METACENTRYCZNY  ramiona p i q są sobie równe
Nomenklatura:
regiony: p1, p2, p3, etc. (na zewnątrz od centromeru)
regiony: q1, q2, q3, etc.
regiony podzielone na prążki, np. p1 1, p1 2, p1 3, etc.
prążki dzielą się na podprążki, np. p1 1.1, p1 1.2, etc.
podprążki dzielą się na dalsze podprążki, np. p1 1.2 1, p1 1.2 2
centromer =  cen
telomer =  ter
fragment proksymalny (najbliższy centromerowi)
fragment dystalny (najdalszy od centromeru, najbliższy telomerowi)
str. 22
Barwienie chromosomów:
�� prążki G  wynik barwienia barwnikiem Giemsa; barwią się na ciemno; barwią te regiony, które są
bogate w pary A  T
�� prążki Q  wynik barwienia barwnikiem Quinacrine; barwią te regiony, które są bogate w pary A  T;
barwnik fluorescencyjny
�� prążki R  barwią odwrotne regiony niż G i Q, czyli bogate w pary G  C
�� prążki T  barwią rejony telomerowe; są kategorią prążków R (są bogate w G  C)
�� prążki C  związane z centromerami (barwią konstytutywną heterochromatynę głównie w rejonach
centromerów)
4p11.21
chromosom region podprążek
ramię prążek podprążek
Kariotyp  zestaw chromosomów komórki, organizmu&
W postaci diagramu skonstruowanego na podstawie wielkości i cech fizycznych chromosomów (wzór
prążkowy chromosomów ludzkich �� zdjęcie).
X i Y są w różnej grupie chromosomów (wg wielkości i wzoru prążkowego).
Nienormalności chromosomowe:
�� strukturalne
-� DUPLIKACJA odcinka chromosomu  powtórzenie
np.  syndrom inv dup (15)  kolejność jest zamieniona na chromosomie 15; słabe napięcie
mięśniowe, mały rozmiar dziecka, opóz
nienie umysłowe, skolioza, itp.
v� tandemowa
v� tandemowa inwersyjna
v� przemieszczona
Duplikacja i delecja genu (chromosom 16)
- osoba z trzema genami a�-globiny jest zdrowym nosicielem
- z dwoma kopiami  cierpi na łagodną anemię
- z jedną kopią  dotkliwa anemia; a�-thalassemia
b�-thalassemia  mutacja w genie b�-globiny (niedobór ładunków b�)
Względny nadmiar łańcuchów a� - redukcja czerwonych krwinek
Uwolnione jony Fe niszczą serce, wątrobę, gruczoły dokrewne
Izochromosomy  mają identyczne ramiona
normalnie
str. 23
 duplikacja i delecja(bo nie ma w ogóle części, która powinna się znalez
ć)
ABC C B A
-� DELECJA
np. 5p- syndrom  cri  du  chat (płaczącego kota); opóz
nienie umysłowe i rozwojowe;
gen telomerazy (odwrotna transkryptaza)  może zostać utracony, co powoduje skrócenie
życia osobnika bo gen odpowiada za podziały komórkowe;
v� INWERSJA PARACENTRYCZNA  nie obejmuje centromeru, dotyczy ramienia,
dwa pęknięcia, odcinek został wstawiony w to samo miejsce tylko odwrotnie;
v� DELECJA INTERSTYCJALNA  wypadł środkowy (wew.) odcinek chromosomu,
dwa pęknięcia;
v� DELECJA TERMINALNA  wypada końcowy fragment chromosomu, 1 pęknięcie;
v� INWERSJA PERICENTRYCZNA  odcinek uległ odwróceniu w obrębie
centromeru, pęknięcie na dwóch ramionach;
v� CHROMOSOM PIERŚCIENIOWY  gdy końcowe odcinki zostają zgubione na obu
ramionach i to ulegnie połączeniu (ta pozostała część chromosomu).
Inwersja paracentryczna
Tworzenie pętli w trakcie koniugacji ratuje przed inwersją, jednak może dojść do c-o i wtedy
powstają gamety: 1) normalne
2) dicentryczna (ginie)
3) z inwersją
4) acentryczne (ginie)
Powstają nieprawidłowe gamety.
Inwersja pericentryczna
Podobne konsekwencje  powstaje połowa gamet nieprawidłowych.
-� TRANSLOKACJA  przeniesienie fragmentu na niehomologiczny chromosom
v� WZAJEMNA  gdy dwie pary niehomologicznych chromosomów się wymieniają;
można to zobaczyć dzięki metodzie FISH  fluorescence in situ hybridization;
v� INTRACHROMOSOMALNA  w obrębie jednego chromosomu mają miejsce trzy
pęknięcia, geny zawarte pomiędzy dwoma pęknięciami zostają przeniesione w
miejsce trzeciego pęknięcia;
v� INTERCHROMOSOMALNA  w wyniku dwóch pęknięć, geny zawarte między
pęknięciami zostają przeniesione na niehomologiczny chromosom.
Wykład VIII 27.11.07r.
Powstawanie translokacji
- powstanie co najmniej dwóch pęknięć
Fragmenty centryczne �� z centromerami
Fragmenty acentryczne �� bez centromeru
str. 24
 p ter
p ter
q ter
p ter
q ter p ter
chromosom acentryczny (2) q ter
q ter
chromosom dicentryczny (1) stabilna translokacja wzajemna
sytuacja niestabilna
(2) ginie (nie wchodzi do mitozy)
(1) rozerwany
Translokacja Robertson a
- z reguły dotyczy chromosomów akrocentrycznych (1 ramię b. krótkie)
- pęknięcie tuż obok lub w samej strukturze centromeru
- następuje zmniejszenie liczby chromosomów komórki o jeden
- jeżeli nieistotne fragmenty ulegną utraceniu, to nie ma większych konsekwencji dla danego osobnika
- jeżeli osobnik jest nosicielem translokacji to konsekwencje ujawniają się w produkcji gamet
�
14, 21; 14, 21 14, 21; 14/21 14, 21; 21, 14/21 14, 21; 14, 14/21 14, 21; 14 14, 21; 21
kariotyp nosiciel nadmiar nadmiar brak brak
normalny translokacji chromosomu 21 chromosomu 14 chromosomu 21 chromosomu 14
(translokacyjny (spontaniczne (spontaniczne (spontaniczne
syndrom Downa) poronienie) poronienie) poronienie)
Nienormalności chromosomowe:
1) Strukturalne
�� delecja terminalna  ubytek końcowego fragmentu, np. 46, XY, del(4) (p16.3)
�� delecja interstycjalna  ubytek wewnętrzny, np. 46, XX, del(5) (q13 q33)
�� inwersja  np. 46, XY, inv(11) (p11 p15)
�� duplikacja  np. 46, XX, dup(1) (q22 q25)
�� insercja  np. 46, XX, ins(2) (p13 p21 p31)
�� pierścień (ring)  np. 46, XY, r(7) (p22 q36)
str. 25
�� dodatkowy niezidentyfikowany chromosom (marker)  np. 47, XX + mar
�� translokacja wzajemna  np. 46, XX, t(2; 6) (q35; p21.3)
�� translokacja Robertsona  np. 45, XY, der(14; 21) (q10; q10) ; der  zrównoważony nosiciel; q10 
oznacza centromer
�� translokacja syndrom Downa  np. 46, XX, der(14; 21) (q10; q10) + 21
2) liczbowe
�� triploid  np. 69, XXX; 69,XXY; 69, XYY  zwiększenie całego garnituru chromosomów
�� trisomik  np. 47, XX + 21
�� monosomik  np. 45, X
�� mozaika  np. 47, XXX / 46, XX
Powstawanie poliploidów:
1) TRIPLOIDY:
- 66% - jednoczesne zapłodnienie komórki jajowej przez dwa plemniki
- 24% - zapłodnienie komórki jajowej przez diploidalny plemnik
- 10% - zapłodnienie diploidalnej komórki jajowej przez plemnik
2) TETRAPLOIDY:
- duplikacja DNA bez podziału komórki �� endomitoza
3) ANEUPLOIDY (dodatkowy lub brakujący chromosom):
- rezultat nondysjunkcji w pierwszym podziale mejotycznym
- wtórny spermatocyt ma dwa chromosomy, a drugi wtórny nic
- mejoza II  połowa plemników bez danego chromosomu 2 pary, połowa z dodatkowym
chromosomem
- połączenie z euploidalnym oocytem  50% trisomia, 50% monosomia
- nondysjunkcja w II podziale mejotycznym
- ź gamet ma dwa chromosomy homologiczne z danej pary
ź gamet brak chromosomu
� gamet normalna
- nondysjunkcja w II podziale powoduje, że kom. zawiera 2 chromatydy jednego chromosomu
- połączenie z euploidalnym oocytem
50% - euploidy
25% - monosomie
25% - trisomie
Konsekwencje liczbowych abberacji chromosomowych
1) Poliploidy
- triploidy (69, XXX; 69, XXY; 69, XYY)  1-3% poczęć; prawie nigdy nie dochodzi do narodzin, nie
są w stanie przetrwać
2) Aneuploidy
- Autosomy:
�� Nullisomia  letalne w stanie preimplantacji; brak obu chromosomów z danej pary
�� Monosomia  letalne w stadium embrionalnym
�� Trisomia  zwykle letalne w stadium embrionalnym lub płodowym
- trisomia 13  syndrom Patau
- trisomia 18  syndrom Edwardsa, mogą przeżyć do urodzenia
- trisomia 21  syndrom Downa, mogą przeżyć do lat 40 i dłużej
Chromosomy płci:
1) XXX; XXY; XYY  względnie małe problemy, normalna długość życia
2) 45, X  syndrom Turnera  99% spontaniczne poronienia, przeżywający są bezpłodni, o normalnej
inteligencji (syndrom Klinefeltera)
str. 26
Najczęstsze dodatkowe autosomy: 13, 18, 21 (mało genów na nich)
urodzenia (1 rok)
13 (Patau) 1/12500  21700 5%
18 (Edwards) 1/6000  10000 5%
21 (Down) 1/800  826 85%
Trisomia 18 (syndrom Edwardsa)
- zaburzenia fizyczne i umysłowe
- defekty serca, przemieszczenie wątroby
- opóz
nienie wzrostu
Podwójny układ jednego z rodziców  mechanizm powstawania (izo)disomii jednorodzicielskiej
P: P:
I podział mejotyczny II podział mejotyczny
nondysjunkcja nondysjunkcja
zygota trisomiczna tak naprawdę są to 2
chromatydy jednego
chromosomu
utrata jednego homologa
Disomia jednorodzicielska izodisomia jednorodzicielska
Symptomy chroby, gdy konsekwencją jest stan homozygotycznie recesywny lub gdy disomia dotyczy genu
piętnowanego.
MUTACJE GENOWE
Mutacje: somatyczne  konsekwencje miejscowe, np. w tkankach)
w komórkach linii rozrodczej (dotyczy całego organizmu)
Mutacje spontaniczne  najczęściej podczas replikacji DNA (złe podstawienie nukleotydu)
Mutacje punktowe:
1) tranzycje - A "! G (puryny); C "! T (pirymidyny)
str. 27
2) transwersje  A "! T lub G "! C
Tranzycje zachodzą znacznie częściej  mniejsze konsekwencje dla DNA).
Mutacje odcinkowe  dotyczą większej niż 1 liczby nukleotydów
Typy mutacji:
1) zapis normalny;
2) zmiana sensu  nukleotyd podstawiony innym (zmiana aminokwasów w strukturze białka)
v� zmiana synonimowa  inny nukleotyd, ale nadal kodowany jest ten sam aminokwas;
v� zmiana antysynonimowa  podstawiony inny nukleotyd, w wyniku czego kodowane jest inne
białko;
3) nonsens  zmiana nukleotydu, powstaje kodon STOP! (krótsze białko);
4) przesunięcie ramki odczytu  poprzez wstawienie nowego nukleotydu;
5) delecja  usunięcie nukleotydu (najkorzystniej gdy wypadnie cała trójka nukleotydów);
6) insercja  dodanie (najkorzystniej gdy wstawiona zostanie cała trójka)
7) duplikacja  powtórzenie fragmentu (najkorzystniej j/w)
Mutacje poszerzające zasięg (ekspansja powtórzeń trójnukleotydowych)  poszerza się z pokolenia na pokolenie.
pok. 1TEN KOT TAM BYA
ALE &
pok. 2 TEN KOT TAM BYA
BYA
ALE &
pok. 3 TEN KOT TAM BYA
BYA
BYA
ALE &
Mechanizm nieprawidłowości spowodowanych ekspansją powtórzeń trójnukleotydowych:
�� czynniki transkrypcyjne, oddziałują w sposób zróżnicowany z sekwencjami zawierającymi powtórzenia
i bez powtórzeń;
�� powtórzenie CTG i CGG nadają podwójnej większą elastyczność;
�� DNA z wieloma powtórzeniami CTG jest ściślej zwinięty wokół białek histonowych tworząc
nukleosomy w porównaniu z innymi sekwencjami DNA, wpływając na dostępność genów w procesie
transkrypcji;
�� DNA z wieloma powtórzeniami może składać się tworząc rozmaite struktury w czasie replikacji lub
transkrypcji: pętle; potrójne i poczwórne helisy; struktury umożliwiające  poślizg nici , zwiększając
szanse mutacji.
Dystrofia miotoniczna  typ dystrofii mięśniowej
Antycypacja genetyczna  nasilenie objawów, z pokolenia na pokolenie pojawiają się one coraz szybciej
(wcześniej).
liczba powtórzeń CTG
wiek fenotyp
(norma 5  37)
póz
ny łagodne osłabienie mięśni
50  80
dojrzały przedramion
średni umiarkowane osłabienie
80  700
dojrzały mięśni kończyn
silne osłabienie mięśni,
dzieciństwo trudności w oddychaniu, >700
wczesna śmierć
Analiza DNA  elektroforeza (im dłuższy DNA tym wolniej migruje).
Mechanizm:
Niekiedy mutacja udaremnia ekspresję genu na etapie przed translacją
v� dystrofia miotoniczna typu I  ekspansja trójnukleotydów dotyczy początkowego, nie ulegającego
translacji regionu genu;
v� dystrofia miotoniczna typu II  (CCTG)n gen na chromosomie 3, dotyczy intronu.
Wniosek: cząsteczka mRNA jest zbyt duża by wydostać się z jądra komórki.
typ I: nadmiar materiału w początkowym odcinku
str. 28
typ II: w intronie, który nie jest wycinany
Także: zespół łamliwego X
norma (CGG) � 6  50 w genie (FMR1  fragile X mental retardation  opóz
nienie umysłowe)
łagodne symptomy 50  200 kopii
nasilone objawy 200  2000 kopii
FMR1  koduje białko, które z nadmiernymi powtórzeniami może reagować z mRNA, które koduje białka
reagujące z neuronami (?)
Choroba Huntingtona:
�� konsekwencje mutacji zależą od jej pozycji w genie
�� mutacje miejsc składania (splite sites)  typ zmiany sensu
�� na granicy intronów i egzonów są sekwencje dające znak do cięcia
�� mutacje w tym miejscu powodują niewystąpienie cięcia!
Intron+ (mukowiscydoza)
EgzonA Intron1 EgzonB
Egzon  (BRCA 1)  gen mający wpływ na rozwój raka piersi
EgzonA EgzonB / �! brak egzonu C
Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate trzustki, cystic fibrosis):
�� gen autosomalny recesywny
�� częstość w Europie 1 : 2500
�� mutacje (ok. 500) w genie CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)
�� defekt przewodnictwa przez błonę komórkową (kanały chlorkowe i sodowe)
�� najczęściej trójnukleotydowe delecje " F508  białko się rozpada
�� missense  40% H2O
�� przesunięcie ramki odczytu  30% Cl--
Cl
�� nonsens  20% gęstniejący śluz
�� nieprawidłości składania  10% - białko jest za duże, nie może się wbudować w błonę.
Zaburzenia precyzyjnej struktury kolagenu:
�� gen a�1 kolagenu koduje 2 łańcuchy polipeptydowe
�� gen a�2 kolagenu koduje trzeci polipeptyd
�� wiele powtórzeń sekwencji gly  pro
�� mutacje w genach kolagenu są szczególnie niszczące, ponieważ białko ma bardzo precyzyjną
konformację, łatwo naruszaną przez niewielkie zmiany
�� kolagen  60% białek kości i chrząstek
50  90% suchej masy skóry, wiązadeł, ścięgien, zębiny
prokolagen kolagen
odcięcie nieregularnych końców
�� mutacja blokująca skracanie łańcuchów prokolagenu skutkuje rozciągliwą skórą (syndrom Ehlers 
Daulosa typu I)
Wykład IX 4.12.07r.
Jedna z przyczyn choroby Alzheimera (wczesne objawy):
�� gen na chromosomie 14 (PS 1) koduje białko  presenilinę 1, działające jako receptor zakotwiczony w
błonie aparatu Golgiego;
�� białko monitoruje wykorzystanie przez komórkę amyloidowego białka beta;
�� mutacje w genie preseniliny powodują zaburzenia produkcji, struktury i funkcjonowania amyloidu;
�� zmienione białko tnie prekursorowe białka amyloidu na fragmenty o niewłaściwej długości, które łączą
się i akumulują na zewnątrz komórki.
str. 29
ORGANIZACJA GENOMU LUDZKIEGO:
1) genom jądrowy
v� zawiera 3300 Mb
v� wchodzi ok. 80000 genów
v� ok. 75% genomu to pozagenowy DNA:
�� w 60% składa się z sekwencji występujących w pojedynczej lub niskiej liczbie kopii
�� 40% to sekwencje umiarkowanie bądz
wysoce repetytywne (powtarzalne)
�� powtórzone tandemowo
�� powtórzenia rozproszone w genomie
v� ok. 25% to geny i sekwencje związane z genami (pojedyncze lub umiarkowanie repetytywne):
�� 90% to niekodujący DNA:
�� pseudogeny
�� fragmenty genów
�� introny i sekwencje nie ulegające translacji
�� 10% to kodujący DNA (ok. 2,5% całego DNA)
2) genom mitochondrialny
v� składa się z 16,6 kb
v� wchodzi 37 genów:
�� 2 geny rRNA
�� 22 geny tRNA
�� 13 genów kodujących polipeptydy
GENOM MITOCHONDRIALNY:
1) komórki ludzkie zawierają tysiące kopii DNA;
2) jakkolwiek pojedyncza cząsteczka mtDNA zawiera 1/8000 tej ilości DNA jaka jest umieszczona w
przeciętnym chromosomie, to cały mtDNA stanowi 0,5% DNA komórki somatycznej;
3) ludzki genom mitochondrialny jest wysoce efektywny pod względem informacji genetycznej  93%
sekwencji DNA to sekwencje kodujące;
4) ograniczona autonomia genomu mitochondrialnego:
�� składniki systemu oksydatywnej fosforylacji  kodowane przez genom mitochondrialny (13
podjednostek) przez genom jądrowy (>80 podjednostek);
�� składniki aparatu syntezy białek  24 podjednostki, a przez genom jądrowy ~ 80.
5) geny kodujące białka: ND1, ND2, CO1, CO2, ATPaza 6, CO3, ND3, ND4L, ND4, ND5, CYB;
6) pętla D  zawiera origin replikacji; jedyny fragment niekodujący;
GENOM J
DROWY:
1) jest rozmieszczony na 24 różnych typach dupleksów DNA (chromosomy), wyróżnionych na podstawie
wielkości, położenia centromeru i wzoru prążkowego;
2) wykazują one znaczną zmienność regionalną pod względem składu zasad i gęstości genów
zawartość GC: 42%
C = G = 0,21 CpG (0,21)2 = 0,0441
Obserwowana częstość, to 1/5 tej wartości
niedostatek dinukleotydów CpG (5  3 )
5  metylocytozyna
dezaminacja
CpG TpG
3) wyspy CpG  mają oczekiwaną częstość CpG (0,0441);
v� związana jest z nimi aktywność transkrypcyjna;
v� związane są z 56% genów ludzkich;
str. 30
v� wysp jest ok. 45000 80000 genów; chromosom 4, X, Y mają mało genów, chromosomy 19,
20, 22 jest dużo genów
Telomery:
-� głównym składnikiem jest DNA złożony z 6  nukleotydowych powtórzeń TTAGGG (50%
udziału par GC); długość 10  15 kb;
-� subtelomer składa się z 8000 do 300000 zasad; jest zaraz za telomerem;
-� synteza powtórzeń telomerowych: telomeraza  odwrotna transkryptaza zawierająca RNA
(RNA, to matryca AAUCCC)
-� telomeraza zapobiega degradacji końców chromosomów z każdym podziałem (u kom.
płciowych, kom. krwi, nowotworowe); odnawiają się powtórzenia telomerowe;
-� w kom. somatycznych z każdym podziałem tracone są powtórzenia telomerowe, po utracie
telomerów komórki przestają się dzielić.
Heterochromatyna:
�� zawiera repetytywny DNA
�� ciemne prążki G charakteryzuje niższa zawartość GC niż prążki jasne
Zagęszczenie genów w genomie ludzkim:
-� 3000 genów / chromosom;
-� zagęszczenie wysokie w rejonach subtelomerowych;
-� na niektórych chromosomach jest wiele genów: np. chromosom 19 i 22;
-� na innych mało: chromosom 4 i 18;
-� ciemne prążki G ubogie w geny, jasne obfite;
-� zawartość DNA chromosomów ludzkich: chromosom 1 263 Mb DNA
10 144 Mb DNA
16 98 Mb DNA
X 164 Mb DNA
Y 59 Mb DNA
4) genom jądrowy zawiera ok. 65000  80000 genów, ale tylko 3% genomu to sekwencje kodujące;
5) ok. 5% (3000  4000) genów jądrowych koduje cząsteczki RNA
Rodziny genów kodujących RNA często mają licznych członków rodziny;
�� geny rybosomalnego RNA (rRNA)  28S, 18S i 5,8S; cytoplazmatyczny rRNA kodowany
jest przez pojedynczą jednostkę transkrypcyjną, tandemowo powtórzoną ok. 250 razy tworząc
5 grup sprzężeniowych (chusters), liczących po ok. 50 powtórzeń rozmieszczonych na
krótkich ramionach chromosomów 13, 14, 15, 21, 22; 5S cytoplazmatyczny rRNA jest
kodowany przez kilkaset kopii (przynajmniej 3 grupy sprzężeniowe na długim ramieniu
chromosomu 1.
�� geny transferowego RNA (tRNA)  bardzo duże i rozproszone; rodzina genów obejmująca
ponad 40 podrodzin, każda z szeregiem genów kodujących różne rodzaje cytoplazmatycznego
tRNA. Także pseudogeny (defektywne kopie genów).
�� geny małego jądrowego RNA (snRNA)  kilkaset rodzajów; niektóre tworzą
rybonukleoproteiny; odgrywają istotną rolę w reakcjach cięcia i modyfikacji zasad podczas
dojrzewania (splicing, maturation) rybosomalnego RNA.
Geny funkcjonalnie identyczne:
-� niedawno duplikowane, np. a�-globiny
-� niektóre geny na różnych chromosomach kodują identyczne polipeptydy, np. podrodziny
genów histonowych: H1, histon łącznikowy; H2A, H2B, H3 i H4, histony rdzenia; najwięcej
jest ich na 6, 1.
Geny funkcjonalnie podobne:
-� blisko spokrewnione, ale nie identyczne co do sekwencji
str. 31
-� rzadko są sprzężone w ludzkim genomie, częściej są rozproszone na różnych chromosomach
-� geny, które kodują wyraz
nie spokrewnione produkty a są ulokowane na różnych
chromosomach, są generalnie mniej spokrewnione, np. geny a� i b�-globiny.
Geny funkcjonalnie związane:
-� kodują produkty, które mogą różnić się strukturą ale są związane funkcjonalnie, np.
podjednostki tego samego białka, komponenty tego samego szlaku rozwojowego,
metabolicznego.
6) geny ludzkie są istotnie zmienne pod wzgl. wielkości i zawartości egzonów
v� geny krótsze niż 10 kb  zawartość egzonów ok. 100%, 33%, 46%
v� geny krótsze niż 100 kb  zawartość egzonów kilkadziesiąt do 3%
v� geny dłuższe niż 100 kb  zawartość egzonów kilka procent
Im dłuższy gen  tym zawartość egzonów mniejsza.
7) geny ludzkie wykazują ogromną zmienność wielkości i organizacji wewnętrznej
v� olbrzymie rozmiary niektórych genów oznaczają, że transkrypcja może być czasochłonna, np.
gen dystrofiny  16 godzin;
v� odwrotna korelacja między wielkością genu i proporcją długości, która ulega ekspresji na
poziomie RNA.
8) znane są rzadkie przykłady genów nakładających się i genów w genach;
9) przeciętna gęstość genów w genomie ludzkim wynosi:
1 gen / 40  45 kb; jeżeli 1 gen, to przeciętnie 10  15 kb; to geny powinny być oddzielone
odcinkiem 30 kb niegenowego DNA
E. coli  1 gen / 1 kb
S. cerevisiae  1 gen / 2 kb
C. elegans  1 gen / 5 kb
Dwa geny w jednym, np. PSA  antygen właściwy dla prostaty (5 egzonów i 4 introny); PSA  LM  białko
związane z PSA, kodowane przez egzon pierwszy PSA i czwarty intron; są to białka o funkcjach
antagonistycznych.
Produkt jednego genu jest ostatecznie cięty na dwa białka:
DPP  fosfoproteina zębiny niedobór któregoś dentinogenesis imperfecta
DSP  sialoproteina zębiny
Prekursor  sialofosfoproteina DSPP jest cięty na te dwa wyżej.
Geny w intronach  intron genu neurofibrominy zawiera trzy geny na przeciwległej nici DNA.
Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF 1)  dziedziczenie autosomalne dominujące.
Rodziny wielogenowe i repetytywny kodujący DNA.
Ludzki genom składa się z trzech (szeroko rozumianych) składników:
�� DNA wyst. w pojedynczej kopii  60%
�� umiarkowanie repetytywny  30%
�� wysoce repetytywny  10%
Rodziny genów ludzkich są zmienne pod względem pokrewieństwa różnych członków i co do stopnia, w jakim
szczególnie konserwowane sekwencje subgenowe definiują daną rodzinę:
v� klasyczne rodziny genów (rRNA; histony);
v� rodziny genów kodujące produkty z dużymi konserwatywnymi domenami (czynnikami transkrypcji TF;
geny Homeoboxu  30 genów HOX); homodomena ~ 60 aminokwasów
v� rodziny genów kodujące produkty z bardzo krótkimi konserwatywnymi motywami aminokwasowymi
(DEAD box  produkty funkcjonują jako helikazy DNA); Asp  Glu  Ala  Asp
str. 32
v� nadrodziny genów  członkowie nadrodziny Ig są białkami powierzchniowymi
Rodziny genów mogą występować jako geny ściśle sprzężone, o specyficznej, subchromosomowej lokalizacji
lub jako geny szeroko rozproszone.
Uważa się, że geny w pojedynczej grupie powstały w wyniku tandemowych duplikacji. Wyraz
ne są różne
warianty organizacji grupy:
�� tandemowy układ genów (rRNA);
�� bliskie sprzężenie (nawet wspólny mechanizm regulacyjny; np. geny a� i b�-globiny)
�� złożona grupa genów (fizyczny związek między genami nie tak bliski, pomiędzy nimi mogą być
zawarte geny niespokrewnione co do sekwencji i funkcji  kompleks HLA na chromosomie 6 p21.3
Duplikacja genu może prowadzić do nabycia nowej funkcji lub powstania pseudogenu.
Rodziny genów zorganizowane w grupy wielokrotne:
�� o wysokiej homologii sekwencji (rRNA, chromosomy 13, 14, 15, 21, 22; rodzina genów receptorów
węchowych kodujących zróżnicowany zestaw receptorów pozwalających rozróżnić tysiące zapachów
~1000 genów)
�� o niskiej homologii sekwencji; rodzina genów globiny obejmuje geny o trzech lokalizacjach  grupa a�-
globiny na chromosomie 16p; b�-globiny na 11p, a mioglobiny na 22q; geny z jednej grupy są bliżej
spokrewnione niż geny z różnych grup.
Rozproszone rodziny genów:
-� przypuszczalnie pochodzące od dwóch genomów
-� będące rezultatem duplikacji starożytnego genomu
-� będące rezultatem retrotranspozycji  większość kopii niefunkcjonalnych
Opracowane pseudogeny powstają przez odwrotną transkrypcję z RNA.
Pseudogeny  niekompletne kopie genów i fragmenty genów są często spotykane w rodzinach wielogenowych:
�� nieopracowane  konwencjonalne pseudogeny (nie ulegają ekspresji);
�� nieopracowane ale ulegające ekspresji pseudogeny
�� opracowane pseudogeny
�� opracowane i ulegające ekspresji pseudogeny
�� niekompletne geny i fragmenty genów; 5 albo 3 fragment lub niewielki segment genu 
prawdopodobnie rezultat niesymetrycznego c-o lub niesymetrycznej wymiany chromatyd siostrzanych.
Wykład X 11.12.07r.
a�-globina oprócz genów ekspresywnych, zawiera 3 pseudogeny i pseudogen ulegający ekspresji.
Podobnie jak rodziny wielogenowe, niekodujący repetytywny DNA wykazuje dwa główne typy ogranizacji:
1) powtórzenia tandemowe (satelitarny, mini- , mikrosatelitarny DNA)
2) rozproszone powtórzone sekwencje
Główne klasy tandemowe powtórzonego ludzkiego DNA:
satelitarny DNA
(bloki od 100 kb  5  171 bp szczególnie w centromerach
kilka Mb długości)
minisatelitarny DNA w lub blisko telomerów
6  64 bp
(bloki 0,1  20 kb) wszystkich chromosomów
telomerowy 6 bp (TTAGGG) wszystkie telomery
mikrosatelitarny DNA 1  4 bp rozproszone
str. 33
 (bloki krótsze niż 150 bp)
Rodziny wysoce powtórzonego rozproszonego DNA zawierają niewielki procent aktywnie przenoszących się
elementów:
- SINE  krótkie rozproszone elementy jądrowe
- LINE  długie rozproszone elementy jądrowe
Klasy sekwencji DNA ssaków, które przechodzą transpozycję za pośrednictwem RNA:
�� endogenne retrowirusy  przypominają retrowirusy, ale nie mogą infekować nowych komórek;
ograniczone są tylko do danego genomu. Zawierają sekwencje mające Long terminal repeats (LTRs) i
inne elementy funkcjonalnych retrowirusów;
�� retrotranspozony  nie mają LTRs; kodują odwrotną transkryptazę, co umożliwia niezależną
transpozycję, np. LINE-1;
�� retropseudogeny  wykorzystują odwrotną transkryptazę innych elementów; SINEs, powtórzenia Alu.
Jeżeli jakaś sekwencja przenosi się w obrębie DNA  transpozycja.
Jeżeli transpozycja za pomocą RNA  retrotranspozycja.
Dimery Alu  powtórzenia ok. 130pz, wstawka 32pz; występują w 1 mln kopii u naczelnych.
Element LINE-1  koduje odwrotną transkryptazę.
STRUKTURA GENETYCZNA POPULACJI
Obliczanie frekwencji alleli:
Genotyp
F / F F / S S / S Suma
l. osobników 4 7 5 16
l. alleli F 8 7 0 15
l. alleli S 0 7 10 17
l. alleli F+S 8 14 10 32
Frekwencja allelu F = 15 / 32 = 0,469
Frekwencja allelu S = 17 / 32 = 0,531
Mikroewolucja  zmiany frekwencji alleli w populacjach.
Makroewolucja  takie nagromadzenie zmian mikroewolucyjnych, które zapobiega posiadaniu płodnego
potomstwa przez dwa płodne organizmy płci przeciwnych.
Obliczanie średniej heterozygotyczności (w czterech loci):
l. osobników
locus heterozygot suma heterozygotyczność
1 25 100 25/100 = 0,25
2 42 100 42/100 = 0,42
3 9 100 9/100 = 0,09
4 0 100 0/100 = 0
Przeciętnie: 0,19
str. 34
Polimorfizm  obecność w populacji allelu o częstości większej niż 1% (5%); allel rzadszy musi mieć wartość
większą niż 5%.
Prawo Hardy ego  Weinberg a
Założenia przyjęte w modelu określającym frekwencje genotypów:
-� rozpatrywany organizm jest diploidalny
-� reprodukcja jest płciowa
-� pokolenia nie nakładają się
-� kojarzenie jest losowe
-� wielkość populacji jest bardzo duża (nieograniczona)
-� migracja jest nieistotna
-� mutacje można pominąć
-� naturalna selekcja nie dotyczy rozpatrywanych genów
Jeżeli w locus są dwa allele, frekwencja allelu A wynosi p, frekwencja allelu a wynosi q.
p + q = 1
p = A q = a Frekwencja trzech możliwych genotypów wynoszą
p = A pp = AA pq = Aa (p + q)2 = p2 + 2pq + q2
q = a pq = Aa qq = aa
Prawo sformułowane w 1908r. (prawo równowagi):
�� frekwencje alleli nie zmieniają się z pokolenia na pokolenie;
�� frekwencje genotypów w populacji będącej w stanie równowagi genetycznej wyraża powyższy wzór
(rozwinięty kwadrat dwumianu), one także nie ulegają zmianom;
�� populacja osiąga stan równowagi (i zrównoważone frekwencje genotypów) po jednym pokoleniu
kojarzeń losowych, jeśli frekwencje alleli są równe u obu płci.
p = frekwencja allelu D  normalna długość palca = 0,7
q = frekwencja allelu d  krótki środkowy palec = 0,3
F1
genotyp DD Dd dd
normalne palce normalne palce krótki palec
frekwencja
p2 = (0,7)2 = 0,49 2pq = 0,42 q2 = 0,09
genotypu
frekwencja 0,49 0,21 0,21 0,09
gamet D D d d
0,7 0,3
F2 DD Dd dd
0,49 0,42 0,09
Równowaga Hardy ego  Weinberg a
Prawo H  W dla trzech alleli w locus
A1 A2 A3
p A1 A1A1 p2 A1A2 pq A1A3 pr
p2 + 2pq + q2 + 2pr + 2qr + r2 = 1
q A2 A1A2 pq A2A2 q2 A2A3 qr
r A3 A1A3 pr A2A3 qr A3A3 r2
Grupy krwi ABO
Frekwencje w pewnej populacji:
A (IAIA, IAi) = 0,45
str. 35
 B (IBIB, IBi) = 0,13
AB ( IAIB) = 0,06
0 ( i i ) = 0,36
Jakie są frekwencje alleli?
frekwencja genotypu ii = r2 zatem r = = 0,60
łączna frekwencja grup B + 0 jest (q + r)2 = 0,13 + 0,36 = 0,49
q + r = = 0,70
q = 0,70  0,60 = 0,1
p = 1  q  r = 1  0,7 = 0,3
Profile DNA  wykorzystywane w kryminalistyce, w badaniach genetycznych zgodności, np. DNA
podejrzanego z dowodami.
Czynniki wpływające na zmiany częstości alleli w populacjach:
1) Nielosowe kojarzenie
- kryteria doboru partnera (80% podobni do nas; 1/3 z sąsiedztwa);
- chiński imigrant Arnold w RPA: 7 żon 356 potomków  u 70 poważna wada uzębienia;
- chromosom Y Dzyngis Chana  ma 16 mln mężczyzn między Płn. Chinami a Afganistanem 1/200;
- Kaszubi  rzadkie uszkodzenie genu 30/100;
2) Migracje
- zmienność klinalna  częstość danego allelu wraz z odległością wzrasta lub maleje;
- deficjencja kinazy galaktozowej w Europie (proces fosforylacji). Cecha autosomalna recesywna
powodująca zaćmę u noworodków;
- w pewnym rejonie Bułgarii częstość tej deficjencji wynosi 1 : 1600  2500 i maleje wraz z odległością
Przypuśćmy, że osobnik z otaczających populacji migruje z pewną częstością do populacji lokalnej i
krzyżują się z rezydentami. Jeśli proporcja migrantów jest m , to w następnym pokoleniu 1  m genów
pochodzi od rezydentów a m od migrantów. Jeśli w zewnętrznej populacji allel A1 ma przeciętną
frekwencję P , a w populacji lokalnej p0, to w następnej generacji jego frekwencja będzie:
P1 = (1  m)p0 + mP = p0  m(p0  P) mP
zmiana frekwencji allelu "p = p1  p0
p0
"p = p0  m(p0  P)  p0 = - m(p0  P)
różnica w częstościach allelu między populacją lokalną a zew. po pierwszym pokoleniu będzie:
p1  P = p0  m(p0  P)  P = m0  mp0  P + mP = (1  m)p0  (1  m)P = (1  m)(p0  P)
po drugim pokoleniu: p2  P = (1  m)2(p0  P)
po t pokoleń migracji: pt  P = (1  m)t(p0  P)
Ten wzór pozwala obliczyć efekt t pokoleń migracji o proporcji m jeśli znane są początkowe
frekwencje allelu (p0 i P).
pt = (1  m)t(po  P) + P
np. w USA, w populacji ludzi reprezentujących typ kaukaski, frekwencja allelu R0 z locus Rh wynosi P
= 0,028. Wśród afrykańskich populacji, z których pochodzą przodkowie Afroamerykanów, frekwencja
allelu R0 = 0,630. Afrykańscy przodkowie Afroamerykanów przybyli do USA ok. 300 lat lub 10
pokoleń temu. Zatem t = 10. Obecnie frekwencja R0 w tej populacji jest pt = 0,446.
(1  m)t =
1  m = m = 0,036
Zatem przepływ genów z populacji typu kaukaskiego (białej) do populacji afroamerykańskiej zachodzi
w tempie 3,6% na pokolenie. 10 pokoleń przepływu genów pozostawiło 0,694 wszystkich genów w
str. 36
populacji Afroamerykanów wywodzących się od afrykańskich przodków, a 0,306 ich genów wywodzi
się od przodków kaukaskich.
Wykład XI 18.12.07r.
3) DRYF GENETYCZNY
�� Przypadkowy dryf genetyczny odnosi się do zmian w frekwencjach alleli na skutek odchyleń w
losowej segregacji alleli do gamet i losowym łączeniu się gamet w zygoty.
�� Im mniejsza liczba krzyżujących się osobników w populacji, tym większe zmiany frekwencji alleli
na skutek dryfu.
�� W populacjach frekwencje allelu w danym pokoleniu określa prawdopodobieństwo wystąpienia
tego allelu w następnym pokoleniu.
�� Jeśli frekwencja allelu w pokoleniu zmienia się z np. 0,5 do 0,6 , to w następnym pokoleniu jego
frekwencja będzie 0,6.
�� Zmiany w frekwencji alleli kumulują się w kolejnych pokoleniach. Ostatecznie allel może zostać
zgubiony lub utrwalony tzn. jego frekwencja osiąga wartość 0 lub 1, wtedy proces dryfu ustaje.
EFEKT ZAA
OŻYCIELA
�� 40 rodzin w Płn. Finlandii XVII w  obecnie populacja 18000; ryzyko schizofrenii 3,2% - 3 �
wyższe niż w reszcie kraju;
�� Qubec  tylko 4 allele BRCA 1; na świecie 500;
�� Dunker  populacja przybyła z Niemiec do Pensylwanii 1720  30
odchylenie
Wielkość
Wariancja Oczekiwany zakres
standardowe
populacji Gamety
(pq/2N) p w 95% populacji
(N) (V /2N)
1) p = q = 0,5
5 10 0,025 0,16 0,18 - 0,82
50 100 0,0025 0,05 0,40 - 0,60
500 1000 0,00025 0,016 0,468 - 0,532
2) p=0,3; q=0,7
5 10 0,021 0,145 0,01 - 0,59
50 100 0,0021 0,046 0,208 - 0,392
500 1000 0,00021 0,0145 0,271 - 0,329
Liczebność ma bardzo duży wpływ na wielkość dryfu genetycznego.
EFEKT SZYJKI BUTELKI
�� Im mniej liczna populacja tym większy efekt.
�� Związany z jakimiś katastrofami zmniejszając liczebność populacji, w której losowo jest
przenoszona część genów. Z czasem może zostać zwiększona ilość genów.
4) MUTACJE
�� Przyjmijmy, że są dwa allele A1 i A2 w locus. A1 mutuje w A2 z częstością u / gametę / pokolenie
frekwencja A1 w danym czasie jest p0. W następnym pokoleniu frakcja u wszystkich alleli A1
zmutuje do A2, zatem:
p1 = p0  up0 = p0(1  u)
w następnym pokoleniu:
p2 = p1  up1 = p1(1  u)
p2 = p1(1  u) = p0(1  u)(1  u) = p0(1  u)2
po t pokoleń, frekwencja A1 będzie:
pt = p0(1  u)t
tempo zmian jest wolne: 10-5 gameta/pokolenie
1000 pokoleń  zmiana frekwencji A1 z 1,00 na 0,99
2000 pokoleń  zmiana frekwencji A1 z 0,50 na 0,49
str. 37
10000 pokoleń  zmiana frekwencji A1 z 0,10 na 0,09
Im mniejsza frekwencja allelu tym więcej czasu zajmuje osiągnięcie danego poziomu zmian.
A2 mutuje do A1 z częstością v, wyjściowe frekwencje alleli są: p0 i q0, dla A1: p1 = p0  up0 + vq0
zmiana w frekwencji A1: "p
"p = p1  p0 "p = (p0  up0 + vq0)  p0 = vq0  up0
równowaga istnieje, gdy "p = 0
up = vq
up = v(1  p) up + vp = v
ponieważ p + q = 1, to
Przykład:
Przypuśćmy, że u = 10-5 a v = 10-6
wtedy będzie równowaga
5) DOBÓR NATURALNY
�� negatywny lub pozytywny;
�� wrażliwość na gorzki smak cenna w środowisku zawierającym toksyczne rośliny;
�� jeżeli infekcja zabija przed osiągnięciem wieku reprodukcyjnego, to ostatecznie usuwa z populacji
allele uwrażliwiającą na nią; eliminowane najgroz
niejsze bakterie (-) i zwiększony udział alleli
warunkujących oporność w kolejnych pokoleniach (+) zanim odkryto antybiotyki (gruz
lica
ewoluowała od poważnej, ostrej infekcji systemowej (1880) do rzadkiej chronicznej infekcji płuc)
�� anemia sierpowata i malaria (odporność na nią), co prowadzi do:
�� zrównoważonego polimorfizmu (utrzymywanie szkodliwych alleli w heterozygotach);
�� deficjencja G6PD a malaria (glukozo-6-fosfodehydrogenaza)  cecha sprzężona z X
recesywna, ryzyko anemii sp. warunkach. Nadreprezentacja @& G g i B& g w środowisku
malarii: pasożyt infekuje krwinki ale nie może się rozmnażać; także zróżnicowany
polimorfizm;
�� fenyloketonuria i infekcje grzybów pleśniowych  heterozygotyczność pod względem
genu PKU chroni płód  wysoki poziom fenyloalaniny inaktywuje ochratoksynę A
(Aspergilus, Penicillium); PKU częsta w Irlandii i Szkocji
�� mukowiscydoza (CF) a tyfus i cholera  Salmonella infekuje kom. jelita tylko jeżeli
obecne są funkcjonalne kanały chlorkowe (CFTR); u heterozygot część kanałów jest
uszkodzona;
Mukowiscydoza  zwłóknienie torbielowate trzustki
- gen autosomalny recesywny;
- częstość w Europie 1 : 2500;
- mutacje (ok. 500) w genie CFTR;
- defekt przewodnictwa przez błonę kom. (kanały chlorkowe i sodowe)
Bakterie cholery produkują toksyny otwierające kanały w kom. jelita. U nosicieli CF jest to
niemożliwe;  wątpliwe dobrodziejstwo zrównoważonego polimorfizmu
H2O H2O gęstniejący śluz
Cl+
Cl
�� glikoproteina P a niewrażliwość na terapeutyki przeciw AIDS; proteina P  część
białkowa w błonie kom., część glikolityczna sterczy na zewnątrz; allele C i T
CC  nadprodukcja glikoproteiny  najszybciej pozbywają się szkodliwych
subst.(terapeutyków); TC  pośrednia ilość; TT  niewiele cząsteczek; glikoproteina na
powierzchni limfocytów T i kom. wyściełających jelito umożliwia intensywne usuwanie
szkodliwych substancji; genotyp CC chroni przed infekcjami bakteryjnymi i wirusowymi
str. 38
szlaku żołądkowo  jelitowego (nieżyt). Jednocześnie obniża efektywność leczenia AIDS
intensyfikując wydalanie środków chemioterapeutycznych.
Zjawiska zmieniające częstości alleli w populacjach:
1) równowaga H-W brak zmiany częstości w populacji
2) nielosowe kojarzenie wzrost częstości jakiegoś genotypu
3) migracje
4) dryf genetyczny
5) mutacje
6) naturalna selekcja (dobór naturalny)  np. któryś nie reprodukuje
Genealogia genu (zapis pochodzenia):
�� np. zmienność frekwencji allelu CF - "F508 (wywołuje mukowiscydozę)
�� przebieg historyczny bierzemy pod uwagę oraz czas
�� migracje ze środkowego Wschodu do Europy (nedit lub nawet paledit  pochodząc od Basków, gdzie
frekwencja jest bardzo wysoka, migracja)
Genomika porównawcza
�� genom ludzki nie jest dużo większy niż u innych org. i większość sekwencji DNA jest wspólna. Na
poziomie wielkości genomu jesteśmy podobni do ryby (pufferfish) i brukselki. W istocie, różnice
wynikają z organizacji genomu i sekwencji DNA.
Wskaz
nik hybrydyzacji DNA określa stopień pokrewieństwa.
Są miejsca wspólne dla wszystkich gatunków  konserwatywne, mają istotne znaczenie!
Modele zwierzęce
�� 2/3 genów powodujących zaburzenia cech mendlowskich u ludzi ma swoje odpowiedniki u D.
melanogaster
�� Syndrom Waardenburga  jedna mutacja może wywołać podobne spektrum efektów u różnych
gatunków ( upośledzenie słuchu, niebieskie i duże oczy oraz pasek siwiejących włosów na czole).
Porównanie człowieka  szympans
-� 98,7% podobieństwa na poziomie genomu (hybrydyzacja, lata 70-te); identyczność sekwencji białek
-� 96,6% uwzględniając insercje/delecje
Różnice fenotypowe są uwarunkowane indywidualnymi cechami, często determinowanymi przez poj. geny:
1) owłosienie  szympansy/goryle, ekspresja genu keratyny, którego odpowiednik u ludzi został
wyciszony przez mutację nonsens i ma status pseudogenu;
2) zdolność mowy  pojedynczy gen, także obecny u szympansów ale w zmienionej formie;
3) hemoglobina  gen kontrolujący przejście od hemoglobiny embrionalnej do płodowej  prymitywne
naczelne nie mają hemoglobiny płodowej; u wyższych naczelnych przedłużony okres płodowy 
zwiększone wymiary mózgu;
4) także różnice nie w sekwencji genomu, a raczej w ekspresji genów; profil ekspresji genów w wątrobie
bardziej zbliżony niż w mózgu.
Struktura hemoglobiny:
v� faza embrionalna  2 łańcuchy � (epsilon) + 2 łańcuchy � (zeta)
v� faza płodowa  2 łańcuchy ł + 2 łańcuchy ą
v� dorośli  2 łańcuchy � + 2 łańcuchy ą
Podobieństwa sekwencji aminokwasów odzwierciedlają pokrewieństwo ewolucyjne. Między człowiekiem a
szympansem nie ma różnic w cytochromie c.
Ewolucja genu
str. 39
v� Porównanie tego samego genu między gatunkami naczelnych ujawnia jak elementy genomu powstały w
wyniku mutacji, przemieszczenia i duplikacji.
v� Początek: chromosom 12  występuje tam gen MCH ( prekursor neuropeptydu, funkcjonuje w mózgu);
nastąpiła retrotranspozycja i fragment DNA wstawiony został w ramię p na chromosomie 5. Pojawił się
intron między DNA, więcej intronów i mutacje (niekodujący fragment w kodujący). Duplikacje
sekwencji na ramieniu q. powstały PMCHL 1  ekspresja w mózgu, oraz PMCHL 2  ekspresja w
jądrze.
Wykład XII 8.01.08r.
Czy genom ludzki uległ duplikacji?
W czasie 50 mln lat dywergencja od przodka kręgowców:
- podwójna duplikacja i utrata niektórych genów;
- pojedyncza duplikacja i dodatkowa duplikacja niektórych sekwencji.
Geny homeoboxu
(HOX, homeotyczne), odpowiadają za organizację części ciała.
Kontrolują kolejność w jakiej włączane są geny u embrionu i ta kaskada genów zapewnia prawidłowy
rozwój anatomicznych części ciała we właściwych miejscach.
Poszczególne geny ulegają ekspresji w takiej kolejności, w czasie lub pozycji anatomicznej, w jakiej są
zlokalizowane na chromosomie.
Mutanty: antennopedia u D. melanogaster odnóża w miejsce czułków na głowie.
Organizacja klasterów genów HOX u ssaków i Amphioxus sugeruje możliwość pojedynczej lub podwójnej
duplikacji pierwotnego genomu.
U D. melamogaster 2 grypy : ultrabithorax i antennopedia;
U kręgowców w 4 grupach: A, B, C, D stanowiąc 39 genów.
geny paralogiczne  geny bądz
fragmenty chromosomu, które wykazują bardzo wysoki stopień homologii
wewnątrz gatunku.
Mutacje w genach homeoboxu u ludzi:
�� forma białaczki  białe krwinki powstające z komórek pierwotnych wprowadzone na niewłaściwy szlak
rozwojowy zachowują zdolność szybkich podziałów powodując nowotwór;
�� syndrom DiGeorge  brak niektórych części ciała (grasica) i nieprawidłowy rozwój innych;
�� synpolidaktylia
Transfer genów jednego gatunku do komórek innego dowodzi wysokiej konserwatywności Homeoboxu.
mysi gen antennopodia D. melanogaster odnóża na głowie
ludzki zaburzenia rozwoju głowy u myszy
Genetyka zachowania
(badanie zmian funkcjonalnych ukl. nerwowego) determinizm genetyczny (dzieci sławnych rodziców);
Cechy behawioralne, to m.in.: - zdolności
- uczucia
- nastroje
- osobowość
- inteligencja
- reakcje na stres, zagrożenie
Zaburzenia o symptomach behawioralnych: - fobie
- niepokoje  stany lękowe
- demencje
str. 40
 - psychozy
- zmiany nastroju
- uzależnienia
Geny wpływają na większość cech behawioralnych.
Większość zaburzeń behawioralnych zgodnych z klasycznym (złożonym) profilem dolegliwości:
raczej częste > 1/1000
poligenowe
wieloczynnikowe
Monogenowych niewiele  np. pląsawica Huntingtona
Nowe metody badania biologicznych podstaw cech behawioralnych:
�� analiza związków, korelacji markerów genetycznych (SNP) i poszczególnych symptomów;
�� analiza mutacji w  podejrzanych genach, które są obecne wyłącznie u osobników przejawiających
daną cechę.
Geny kontrolują syntezę, poziom i dystrybucję neurotansmitterów.
Wiele genów wpływających za zachowanie koduje białka związane z neurotransmisją.
Transdukcja  zmiana formy.
Bodziec receptor w błonie (ocenia, przekazuje i wzmacnia sygnał) receptor przekazuje sygnał,
aktywuje regulator regulator aktywuje enzym utworzenie cAMP (wtórny posłaniec) z ATP
odpowiedz
komórki (tu następuje wzmocnienie)
Defekty
- NF 1 ( nerwiakowłókniakowatość)  komórka nie blokuje transmisji sygnału czynnika wzrostu do podziału
komórki; leczenie: blokada receptorów czynnika wzrostu;
Geny wpływające na dziedziczne składniki zaburzeń nastroju i chorób umysłowych (norma?) związane są z
neurotransmisją i transdukcją sygnału.
ADHD (attention deficit hyperactivity disorder)
- leczenie skierowane na dopaminę i kontrolę jej funkcjonowania;
Autyzm (zaburzenie komunikowania)
-  skanowanie genomu wskazało  podejrzane geny na 14 różnych chromosomach.
Zaburzenia odżywiania:
- anoreksja 0,5%; najwyższe ryzyko śmierci 15  21%
- bulimia 2,5%
Odziedziczalność 0,5  0,8%
Geny kontrolują wagę ciała
�� Adipocyty (kom. tłuszczowe)  uwalniają leptynę (hormon białkowy) podczas jedzenia, z kwiobiegiem
przenoszona do mózgu (do jadra łukowatego, w podwzgórzu), gdzie wiązana jest przez receptory na
powierzchni neuronów, to stymuluje wydzielanie MSH (hormonu melanotropowego) wiązanego przez
receptor melanokortyny (MC4R), kompleks ten aktywuje supresory apetytu (tracimy apetyt) i blokowane
są stymulatory apetytu. Uwalniany jest enzym SCD-1 (jego wysoki poziom przyczynia się do
metabolizowania, spalany jest tłuszcz i uwalniana jest energia; przy małej jego ilości odkładany jest
tłuszcz).
�� Przy niskiej ilości leptyny uwalniany jest neuropeptyd Y, który stymuluje receptory apetytu.
�� Leptyna jest lekarstwem dla 15% otyłych (gdy otyłość wynika z wad syntezy leptyny).
�� Pozostałe osoby mają problem z receptorami leptyny.
str. 41
�� Leptyna  stymuluje kom. podwzgórza do obniżania apetytu i metabolizmu.
�� Neuropeptyd Y  podnosi apetyt.
�� Grelina  hormon peptydowy, sygnalizuje głód (pochodzi z żołądka) w krótkim czasie przesyła sygnał do
mózgu, stymulując neuropeptyd Y
�� PYY  w przypadku sytości daje sygnał do mózgu i spada apetyt
Sen (narkolepsja):
- w 1999 zidentyfikowano mutacje w genie kodującym receptor neuropeptydu (hipokretyny);
- mechanizm:
�� Receptor nie dociera do powierzchni pewnych komórek mózgu, które nie mogą otrzymać sygnału, by
trwać w stanie przebudzenia.
�� Receptor niefunkcjonalny.
- w 1998 odkryto białko (oreksynę) wiążące się z receptorem hipokretyny; myszy pozbawione genu oreksyny
nagle zapadają w sen podczas jedzenia.
- gen receptora hipokretyny/oreksyny jest zlokalizowany
u psów na chromosomie 12
u ludzi na chromosomie 6
- mózg ludzi cierpiących na narkolepsję wykazuje deficyt hipokretyny/oreksyny
- FASPS  19:30 - 4:30;
�� gen period na końcach chromosomu 2q u ludzi 1 podstawienie nukleotydowe w tym genie;
�� cecha autosomalna dominująca;
�� ta mutacja uniemożliwia wiązanie grupy fosforanowej przez białko, co jest konieczne, by przekazać
sygnał synchronizujący cykl sen  czuwanie ze wschodem i zachodem Słońca;
�� gen period ma odpowiedniki u chomika i muszki owocowej, wywołujące zmiany cyklu sen  czuwanie
�� także inne przyczyny syndromu FASPS.
Inteligencja:
�� odnosi się do: zdolności rozumowania, uczenia się, zapamiętywania, kojarzenia, dedukcji i tworzenia;
�� 1904, Alfred Binet, Sorbona  test IQ
�� Pytania werbalne, numeryczne i obrazkowe
�� Przeciętna  100 pkt.; 2/3 ludzi 85  115; za łagodne opóz
nienie umysłowe uważa się 50  70 pkt.
�� Niewielka rola środowiska IQ dzieci adoptowanych jest zbliżony do ich rodziców biologicznych;
�� Genetyczne podłoże różnic w inteligencji:
v� niemal wszystkie syndromy wynikające z anomalii chromosomowych (Downa, łamliwego
chromosomu X) związane są z opóz
nieniem umysłowym;
v� pojedyncze geny wpływające na inteligencję białka kontrolujące neurotransmisję;
v� stwierdzono silną korelację pewnego profilu SNP genu kodującego cząst. zaangażowaną w
połączenie kom. nerwowych (N-CAM, neural cellular adhesion molecule) z wysokim IQ!
�� metody badań:
�� związek genu o znanej funkcji z inteligencją
�� skanowanie genomu w celu lokalizacji genów, których produkty białkowe wpływają na
połączenia nerwowe
�� fragment chromosomu 4 zawiera geny (3) związane z inteligencją co stwierdzono przez porównanie
147 markerów w grupie dzieci o wysokim IQ i grupie kontrolnej (przeciętnych).
Uzależnienie:
�� ośrodek uzależnień w mózgu zlokalizowano przez koncentrację badań receptorów powierzchniowych
komórek, które wiążą neurotransmitery;
�� zmiany w mózgu przyczyniające się do uzależnienia zachodzą w grupie funkcjonalnie podobnych
struktur tworzących układ limbiczny;
�� uwarunkowanie uzależnień na poziomie molekularnym, oddziaływań neuron  neuron& odpowiedz

behawioralna;
�� białka zaangażowane w uzależnienie, to te które:
str. 42
�� są elementem szlaków biosyntezy neurotransmiterów, jak np. enzymy;
�� tworzą transportery odbiorcze, które usuwają nadmiar neurotransmiterów z synapsy;
�� tworzą receptory na neuronach postsynaptycznych, które są aktywowane lub inaktywowane gdy
jest wiązany specyficzny neurotransmiter;
�� są częścią szlaku transdukcji sygnału w neuronie postsynaptycznym.
�� opium, kokaina, itd. wiążą się z receptorami neuronów ludzkich mamy własne wersje tych
substancji;
�� ludzkie ekwiwalenty opioidów to: endorfiny i enkefaliny.
Zaburzenia nastroju:
v� depresja, depresja maniakalna;
v� przyczyna:
�� brak serotoniny (neurotransmiter), która wpływa na nastrój, emocje, apetyt i sen;
�� istotny jest także poziom norepinefryny;
v� anomalie występują w białkach transportujących neurotransmitery z synapsy do  pomp odbiorczych w
neuronie presynaptycznym;
v� transportery nadaktywne lub w nadmiarze obniżają poziom neurotransmiterów;
v� leki antydepresyjne (SSRI)  zapobiegają odbieraniu serotoniny z synapsy przez neurony
presynaptyczne;
v� w efekcie zwiększona jest dostępność neurotransmitera i wyższa stymulacja neuronu
postsynaptycznego;
v� leczenie: blokowane są receptory wiążące na powrót serotoninę w neuronie presynaptycznym.
Wykład XIII 15.01.08r.
Genetyka nowotworów:
�� wg Hipokratesa  karkinos  rak
�� nowotwór  jest zespołem zaburzeń, które powstają na skutek zmian w genach;
�� powstaje wówczas, gdy kom. wymyka się spod kontroli mechanizmów decydujących o tempie i
przebiegu jej cyklu komórkowego: wzrost, różnicowanie i śmierć;
�� białkowe czynniki wzrostu i cząsteczki związane z sygnałem  zew. kom.
�� czynniki transkrypcji  wewnątrz kom.
droga nieograniczonych podziałów
czynnik wzrostu
transdukcja
sygnału
komórka nowotworowa staje się niewrażliwa na sygnały
Czynniki transkrypcyjne
biochemiczne z otaczających komórek: podział, stop,
ekspresja zestawów genów specjalizujących komórkę.
HeLa  linia komórkowa, hodowana sztucznie na pożywce
tkankowej, pochodzi od Henrietty Lacks, która zmarła na
Działanie telomerazy
raka w 1951r., a jej komórki nadal się dzielą
(nieograniczone podziały).
Punkty kontrolne cyklu komórkowego:
�� punkt kontroli uszkodzeń DNA  może pojawić się w fazie S (replikacja) i gdy powstaną jakieś błędy,
zostaje wydłużona faza S aby mogły zostać naprawione;
�� w G1
�� w G2
str. 43
�� punkt apoptozy  pojawią się między G2 a profazą; odpowiedni poziom surviviny warunkuje zajście
apoptozy (jej akumulacja), bądz
przejście do mitozy;
�� punkt wrzeciona podziałowego  w anafazie; tu powstają pytania: czy powstało wrzeciono?; czy
chromosomy prawidłowo wiążą się z wrzecionem?; czy prawidłowo zostają ulokowane chromosomy?
Apoptoza:
�� gdy coś niedobrego dzieje się z komórką, zostają uruchomione kaspazy (niszczą wnętrze komórki) i
dzielona ona jest na fragmenty;
�� fagocyty trawią pozostałości.
Nowotwór raczej na poziomie komórkowym niż całego organizmu:
-� 10% to zaburzenia monogenowe (w kom. generatywnych)  wtedy nowotwór całego organizmu;
podstawy dziedziczne;
-� reszta nowotworów powstaje w komórkach somatycznych
-� łagodny  ograniczony tylko do jednej tkanki; ograniczony zasięg;
-� złośliwy  gdy przerzuty na inne tkanki i narządy
-� system immunologiczny niszczy większość komórek nowotworowych po rozpoznaniu specyficznych
antygenów na ich powierzchni
Etapy karcinogenezy:
I. pre inicjacja  ekspozycja organizmu na karcinogeny (powodują zmiany w DNA, genach - mutacje)
II. inicjacja  nagromadzenie tych mutacji
III. progresja  nowotwór zaczyna się rozwijać
Zaczyna się od pojedynczej mutacji do rozległych zmian w ekspresji genów (prowadzi do niekontrolowanych
podziałów).
Dzięki mikromacierzy DNA (związana z ekspresją genów) ujawniono ukryty typ białaczki (MLL):
ALL  ostra białaczka limfatyczna
MLL  białaczka linii mieszanej (mixed-lineage); wiek dziecięcy
AML  ostra białaczka szpikowa
W 2002 odkryto różnicę między MLL a ALL wyrażającą się ekspresją genów; 200 genów wykazywało
nadekspresję, a 1000 było o obniżonej ekspresji genów.
Nowotwory dziedziczne:
�� pierwsza mutacja w linii zarodkowej, która uwrażliwia na powstanie nowotworu;
�� druga mutacja w tkance.
Nowotwory spontaniczne  obydwie mutacje w jednej tkance.
Np. Siatkówczak sporadyczny i dziedziczny:
�� chromosom 13 (na ramieniu q)  tam gen odpowiedzialny
�� � dzieci u których rozwija się siatkówczak (RB  retinoblastoma), dziedziczy podatność na nowotwór;
�� mutacja genu supresora jest delecją pozbawiającą funkcji;
�� normalnie, białko 928AA wiąże czynniki transkrypcji uniemożliwiając mitozę;
�� sporadyczny  atakuje najczęściej tylko jedno oko, a dziedziczny  oba;
�� sporadyczny  obydwa allele są pierwotnie normalne, w którymś momencie następuje zmiana jednego z
alleli na nieprawidłowy, w wyniku delecji drugiego allela powstaje siatkówczak;
�� dziedziczny  mutacja podczas tworzenia gamet, zygota już ma jeden uszkodzony, wystarczy tylko
jedna mutacja i oba allele będą uszkodzone.
Pacjent 1 Pacjent 2 Pacjent 3 Pacjent 4
S T S T S T S T


str. 44
Utrata heterozygotyczności allelu.
S  tkanka somatyczna; T  guz obniżony poziom
Sześć możliwych par chromosomu 13, które mogą powstać w kom. siatkówczaka u osoby z predyspozycją do
rozwoju tego nowotworu.
Para chromosomów 13 w prawidłowej kom. osoby
z predyspozycją do rozwoju siatkówczaka
nondysjunkcja nondysjunkcja i mitotyczna konwersja genu delecje mutacje
(utrata punktowa) reduplikacja rekombinacja
Charakterystyka komórek nowotworowych:
�� śliskie, oleiste, mniej przyległe;
�� utrata kontroli cyklu komórkowego;
�� dziedziczność  jeżeli komórka nowotworowa się dzieli, to każda z potomnych jest też nowotworowa;
�� zdolność transplantacji  kom. nowotworowa, gdy znajdzie się w innym organizmie tego samego
gatunku, też jest nowotworowa;
�� utrata zróżnicowania (specjalizacji);
�� utrata inhibicji kontaktu  normalne komórki w kontakcie z sobą uniemożliwiają podział, kom.
nowotworowe nakładają się jedne na drugie tworząc stosy;
�� zdolność angiogenezy  zdolność do tworzenia dodatkowych naczyń zaopatrujących w tlen i związki
odżywcze;
�� inwazyjność  atakują inne tkanki;
�� podniesione tempo mutacji;
�� zdolność rozprzestrzeniania (metastaza).
Angiogeneza  wzrost nowych naczyń krwionośnych; komórki wewnątrz guza nie mają dostępu do tlenu,
dlatego wydzielają naczyniowy, śródbłonkowy czynnik wzrostu, dzięki któremu możliwe jest tworzenie nowych
naczyń.
Typy genów powodujących nowotwory:
1) Onkogen  aktywnie promuje nowotwór. Normalna wersja, proto-onkogen kontroluje cykl komórkowy.
Onkogen aktywuje podział komórki w niewłaściwym czasie lub miejscu;
NABYCIE NOWEJ FUNKCJI
2) Mutacja genu supresora nowotworu  mutacja (delecja) znosi zwykłą supresję podziału komórki;
UTRATA FUNKCJI
3) Mutacja genu naprawy DNA  efekt pośredni. Uszkodzony gen pozwala na akumulację wielu mutacji,
niektóre w proto-onkogenach i genach supresorowych.
Od 1976 wykryto: > 100 onkogenów, > 30 genów supresorowych  których delecja lub inaktywacja powoduje
nowotwór.
Wyższa ekspresja genu w nowej lokalizacji (onkogeny):
1) Inwersja chromosomu 11  nowotwór gruczołów przytarczycy
Proto-onkogen obok sekwencji DNA kontrolującej transkrypcję genu hormonu przytarczycy. Gdy
gruczoł syntetyzuje hormon  następuje ekspresja onkogenu. Komórka dzieli się tworząc guz
nowotworowy.
str. 45
2) System immunologiczny przyczynia się do powstania nowotworu, gdy translokacja lub inwersja
umieszcza proto-onkogen obok genu przeciwciała.
3) Infekcje wirusowe  nowotwór wątroby w wyniku zapalenia wątroby; gdy proto-onkogen omyłkowo
aktywowany łącznie z genami przeciwciał.
Translokacja przyczyną nowotworu:
np. chłoniak Burkitta  infekcja wirusem Epstein  Barra; podczas tworzenia przeciwciał translokacja 8,
14 i wtedy oba geny znajdują się obok siebie (na jednym chromosomie), wobec czego podczas
aktywacji genu przeciwciał, aktywowany jest też onkogen.
Białka fuzyjne (połączone z dwóch innych) o nowych funkcjach:
np. chromosom Philadelphia (Ph ) wynikiem translokacji 9, 22; występuje u chorych na przewlekłą
białaczkę szpikową (CML); końcówka chromosomu 9 zostaje przeniesiona na chromosom 22, a
fragment 22 na koniec 9. Skrócony chromosom 22  Ph . Onkogen ABL przeniesiony 9  22, łączy się
z sekwencją BCR  forma enzymu kinazy tyrozynowej.
Białko połączone  fusion protein a chroniczna białaczka szpikowa  takie białko ma przedłużoną aktywność!
+ substrat
Tyrozyna
substrat
efektor
P  tyrozyna
ATP  P  P
Chroniczna białaczka szpikowa
Leczenie: lek  Gleevec wchodzi w miejsce wiązania ATP i nie dopuszcza do ufosforylowania tyrozyny w
substracie, w wyniku czego nie może przyłączyć się efektor.
Zbyt mocny sygnał do podziału komórki; ok. 25% przypadków nowotworu piersi
onkogen
koduje
Białko powierzchniowe-
Epidermalny
przyłącza się
receptor czynnika wzrostu
czynnik wzrostu
str. 46
(kinaza tyrozynowa)
 P
normalnie jest ich 20000, a może
wzrosnąć do 2 mln kopii
transkrypcja genów stymulujących
podział komórki
Normalnie białko p53 zapobiega wielu nowotworom  koduje czynnik transkrypcyjny, który decyduje czy
komórka naprawia błędy replikacji DNA czy ginie na drodze apoptozy.
p53  gdy jest uszkodzony gen , komórka dzieli się dalej, co jest powodem 50% nowotworów!
RB, p53, BRCA 1, BRCA 2  to geny supresorowe, które wzajemnie reagują ze sobą w jądrze  oddziałują w
celu naprawy dwuniciowych uszkodzeń DNA (zmiany struktury chromosomów).
Środowisko inicjuje mutacje lub zmiany w ekspresji genu p53 prowadzące do nowotworu:
-� wirusy
-� toksyny zmiany w p53 mutacje somatyczne rak
-� promieniowanie
Seria zmian genetycznych transformuje normalne ostrocyty(?) wzmacniające kom. nerwowe w mózgu, w szybko
rozwijający się nowotwór.
utrata lub mutacja utrata genów chrom. 9 aktywacja utrata chromosomu 10,
obu alleli p53, kodujących interferony onkogenu nieznana rola
supresorów raka i supresory raka podnosi sygnał wzrostu
Szereg genów przyczynia się do rozwoju nowotworu jelita:
�� uszkodzenie genu supresorowego (jego skrócenie), którego produkt białkowy chroni przed przerostem
nabłonka; normalne kom. żyją 3 dni;
�� uszkodzenia genów akumulują się w miarę upływu czasu
prawidłowy nabłonek stadium wczesne stadium pośrednie
gruczolaka gruczolaka gruczolaka
inaktywacja genu aktywacja onkogenu
supresorowego APC KRAS inaktywacja genu
supresorowego DDC
przerzuty rak jelita grubego stadium póz
ne
gruczolaka
inne mutacje inaktywacja genu
supresorowego p53
Rys. Etapy progresji prawidłowego nabłonka jelita grubego do guza przerzutowego.
Warzywa krzyżowe (brukselka, brokuły) obniżają ryzyko nowotworu.
Wykład XIV 22.01.08r.
str. 47