RADIOBIOLOGIA
WCZORAJ, DZIÅš I JUTRO
Agnieszka śyromska
Rola radiobiologii w RTH
1. Opracowanie teoretycznych podstaw RTH:
identyfikacja mechanizmów odpowiedzi
nowotworu i tkanek zdrowych na
promieniowanie.
2. Podstawa rozwoju nowych strategii
terapeutycznych (hiperfrakcjonacja, terapia
hadronowa, promieniouwra\
liwiacze).
3. Opracowanie indywidualnych protokołów
leczenia (zmiana frakcjonacji dawki,
leczenie skojarzone).
Radiobiologia jako nauka o wpływie
promieniowania jonizujÄ…cego na
organizmy \
ywe
" 1895 - Röentgen - odkrycie promieniowania X
" 1896 - Becquerel  ogłoszenie odkrycia zjawiska
naturalnej radioaktywności
" 1899 - pierwszy pacjent wyleczony promieniami X z
raka skóry okolicy koniuszka nosa
" 1850  Harting, pierwsza publikacja o epidemiologii
nowotworu  lymphosarcoma płuc u górników
kopalni srebra
" 1896 - opis efektów ekspozycji na promieniowanie X:
zaczerwienienia skóry, epilacja, podra\
nienie
oczu
" 1930  odkrycie genetycznego ryzyka radioterapii
" 1945  Hiroshima i Nagasaki
" 1986 - Czarnobyl
RADIOBIOLOGIA
JAKO NAUKA
EKSPERYMENTALNA
DOGMAT 1
 The object of treating tumour by
radiotherapy is to damage every single
potentially malignant cell to such an
extent that it cannot continue to
proliferate.
Munro & Gilbert
P = e - m BJR 1961; 34:246
P = e - 1
P = 37%
Puck & Markus
J Exp Med 1956; 103: 653-66
0 Gy 2 Gy
" " "
" "
" " "
" "
" " "
"
"
4R frakcjonowanej radioterapii
(DOGMAT 2)
Regaud & Ferroux
Compt Ren Soc Biol 1927; 97:431
4R frakcjonowanej radioterapii
(DOGMAT 2)
" Naprawa uszkodzeÅ„ subletalnych (Ä…/², µ)
" Repopulacja (Tpot)
" Redystrybucja
" Reoksygenacja (pO2)
Withers HR, 1975
+ Wewnątrzkomórkowa promieniowra\
liwość
(SF2)
Steel G, 1989
DOGMAT 3
Efekty popromienne
zale\
ą bezpośrednio od
uszkodzeń materiału
genetycznego komórki.
Erikson RL, 1963
Warters RL et al., 1977
Cole A, 1980
DSB (!), uszkodzenia
klasterowe
SSB, BD, DNA-P X-links
MODEL L - Q
2
E = Ä…d + ²d
Ä…/²
Dawka
Ä…D
2
E~D (Ä…)
Efekt
²D
2
E~D (²)
NAPRAWA (1)   Ä…/² - zdolność
(pojemność) naprawcza
Ä…/² Ä…/²
ró\
na pojemność
naprawcza tkanek
wcześnie i póz
no
tk. póz
no
reagujÄ…ce
reagujÄ…cych na
tk. wcześnie
promieniowanie
reagujÄ…ce
Ä…/²
tkanki reagujÄ…ce wczesnym odczynem
Ä…/²
guzy nowotworowe
10 Gy
Ä…/²
tkanki reagujące póz
nym odczynem
3 Gy
E/Ä… = nd [ 1 + d/(Ä…/²) ]
BED Relative effectiveness (RE)
BED = nd [ 1 + d/(Ä…/²) ]
n  liczba frakcji; d  dawka frakcyjna
BED
2
E = nd (Ä… + ²d) E = D (Ä… + ²d)
E = n (Ä…d + ²d )
D (Ä… + ²d ) = D (Ä… + ²d)
1 1
/²
D /D = Ä…/² + d / Ä…/² + d
1 1
Withers, 1983
REPOPULACJA
- poczatek nie został dokładnie określony
* Withers i wsp.: pod koniec 4 tygodnia RTH
raków płaskonabłonkowych głowy i szyi
* Bentzen i wsp., Fowler i wsp.: w 2-3
tygodniu RTH
- miernikiem  wartość części dziennej dawki
promieniowania (Gy/dzień), której efekt
letalny równowa\
y przyspieszony rozplem
komórek klonogennych (ok. 1 Gy/dzień dla
OTT powy\
ej 6 tygodni)
Znajomość zjawiska repopulacji
podstawÄ… opracowania
przyspieszonych schematów RTH
Skrócenie OTT nasila ostry odczyn w
tkankach wcześnie reagujących i mo\
e
zwiększać ryzyko następczych póz
nych
odczynów popromiennych (consequential late
effects) wskutek całkowitego i rozległego
wyjałowienia tkanki z komórek tarczowych
REOKSYGENACJA
! Tlen zwiększa promieniowra\
liwość
komórek (promieniowanie X) około 3X
! Hipoksja stanowi istotny problem w RTH
" wpływ na skuteczność leczenia
" niezale\
ny niekorzystny czynnik rokowniczy: rak
piersi, szyjki macicy, H&N, mięsaki tkanek miękkich
HIPOKSJA
Zale\
na od:
Zmiany funkcji komórki
<- Przepływu krwi
-> Transkrypcja i translacja
genów
<- Stopnia utlenowania Hb
-> Przekazywanie sygnałów
<- Ciśnienia płynu
śródtkankowego
-> Interakcja komórka 
<- Zu\
ycia tlenu przez komórki
macierz zewnÄ…trzkom.
guza i zrębu
PROGRESJA GUZA !
REOKSYGENACJA
" Istotny mechanizm zwiększający
skuteczność RTH i umo\
liwiajÄ…cy
wyleczenie guzów hipoksycznych
" Mierne dane dotyczące nowotworów u
ludzi (nasilenie, skala czasowa)
REOKSYGENACJA
Komórki
utlenowane
Komórki
Reoksygenacja
hipoksyczne
Czas
etc.
Frakcja hipoksyczna
REDYSTRYBUCJA
Sinclair WK
Radiat Res 1968, 33: 620-643
EFEKTY ZALEśNE OD CYKLU
KOMÓRKOWEGO
" FRTH, BTH HDR  sterylizacja w najwra\
liwszych
fazach cyklu (G2/M); zatrzymanie komórek w fazie
cyklu, w której uległy popromiennemu uszkodzeniu;
redystrybucja;
" CLDR, implanty stałe - zjawisko odwrotnego efektu
mocy dawki dla krytycznie niskich mocy dawek (<0.3
Gy/h) - zale\
ność od zatrzymania komórek w fazie
G2/M; znaczenie niejednorodności mocy dawki w
obszarze tarczowym
EFEKTY POPROMIENNE - MODEL
KLASYCZNY
Bezpośrednie uszkodzenie DNA
DSB
Nieprawidłowa naprawa
Naprawa Nieprawidłowa naprawa Brak naprawy
Mutacje
Transformacja nowotworowa
Prze\
ycie komórkowe Śmierć komórkowa
Karcynogeneza
NON  (DNA) TARGETED
EFFECTS
1. Odpowiedz
przystosowawcza (adaptive
response)
2. Odwrotny efekt mocy dawki (inverse dose-
rate effect)
3. Efekt widza (Bystander effect)
4. Niestabilność genomu (genomic instability)
5. Nadwra\
liwość na promieniowanie w
zakresie niskich dawek promieniowania
(hyperradionsensitivity  HRS)
NOWE ASPEKTY RADIOBIOLOGICZNE
Bystander effect (< 1 Gy)
+2
Cytokiny, Ca , RNS, ROS
Nagasawa &Little, 1992
Mothersill & Seymour, 1997
BYSTANDER EFFECT -
WYKRYWANIE
" mikrowiÄ…zka (protony, czÄ…stki Ä…)
" wprowadzenie do hodowli komórek nie
napromienionych medium pochodzÄ…cego z hodowli
komórek napromienionych
" wprowadzenie komórek nie napromienionych do
hodowli komórek napromienionych
" eksponowanie hodowli komórek in vitro na działanie
sygnałów pochodzących z surowicy napromienionych
zwierzÄ…t/ludzi
" częściowe osłony napromienianych tkanek
BYSTANDER EFFECT
" dowody in vitro (ró\
ne linie komórkowe,
w tym glejak wielopostaciowy) i in vivo
" znaczenie: mechanizm ochronny,
usuwajÄ…cy potencjalnie uszkodzonÄ…
funkcjonalną grupę komórek w celu
obni\
enia ryzyka transformacji
nowotworowej (Belyakov i wsp. 2002)
NOWE ASPEKTY RADIOBIOLOGICZNE
nadwra\
liwość na promieniowanie w
zakresie niskich dawek (< 0.2 - 0.5 Gy)
100
zwiększona
SF
promienio-
oporność
80
nadwra\
liwość
60
D (Gy)
0 1 2
Joiner et al., 2001
HRS
" wykazany dla 26 linii komórkowych (glejak
złośliwy, czerniak, rak stercza, odbytnicy,
pęcherza, szyjki macicy, rak gruczołowy
płuca)
" dowody in vivo
" mo\
e obni\
ać ryzyko karcynogenezy
(udowodniona dla dawek > 0.05 Gy) <
eliminacja uszkodzonych komórek
DZI
KUJ
ZA UWAG