2009-09-17
EPIDEMIOLOGIA BIAA
ACZEK
BIAA
ACZKI U DZIECI
1. Częstośd występowania białaczek w Polsce:
4 nowe przypadki na 100 000 dzieci rocznie
2. Białaczki są najczęstszym typem nowotworu
u dzieci: stanowią 30-35 % wszystkich
nowotworów wieku dziecięcego
3. Białaczki stanowią drugą przyczynę zgonów
u dzieci powyżej 1 r.ż. po wypadkach, urazach
i zatruciach
CZ
STOŚD WYST
POWANIA
ETIOLOGIA BIAA
ACZEK
NOWOTWORÓW U DZIECI
Białaczki
Guzy OUN
Chłoniaki
Guzy kości
6,8% 28,3 %
Mięsaki tkanek miękkich
1.CZYNNIKI GENETYCZNE:
6,8%
Nowotwory układu współczulnego
a ) anomalie chromosomowe ( z.Downa, z.Klinefeltera )
Nowotwory nerek
b ) choroby dziedziczące się autosomalnie recesywnie
7,1%
Nowotwory germinalne
( z. Blooma, z. Fanconiego )
Siatkówczak
8,5% 17,3%
c ) choroby dziedziczące się autosomalnie dominująco
Nowotwory wątroby
13,7% ( choroba von Recklinghausena )
Nowotwory nablonkowe
d ) występowanie białaczki w rodzinie (ryzyko 2-4 x większe)
Inne
e ) występowanie białaczki u bliz
niąt jednojajowych (ryzyko - 25%)
ETIOLOGIA BIAA
ACZEK c.d.
ETIOLOGIA BIAA
ACZEK c.d.
3. CZYNNIKI INFEKCYJNE:
a ) infekcje wirusowe
- związek między EBV a typem L3 ALL
2. CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE:
- związek między HTLV a T-ALL i białaczką
włochatokomórkową
a ) promieniowanie jonizujące
przebyte leczenie radioterapią
b ) pole elektromagnetyczne 4. CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE:
sprzeczne doniesiena, badania w toku
a ) wrodzone niedobory odporności
c ) związki chemiczne
( zespół Wiskott- Aldrich a, wrodzona
benzen, przebyte leczenie chemioterapią,
hipogammaglobulinemia,
herbicydy, pestycydy, narażenie płodu na:
zespół ataksja-teleangiektazja )
alkohol, dym papierosowy i diethylstilbestrol,
narażenie zawodowe rodziców b ) przewlekłe leczenie immunosupresyjne
1
i
as
m
e
k
u
Le
d
or
c
al
i
n
p
s
d
an
n
ai
Br
s
or
m
tu
as
om
h
p
Lym
s
e
on
b
of
s
m
as
l
op
e
N
as
c
om
ar
s
e
u
s
s
t ti
of
S
s
ou
v
r
e
n
c
ti
e
ath
p
ym
S
s
m
as
l
op
e
n
m
te
ys
s
s
or
m
y tu
e
n
d
i
K
8
k
e
n
i
yc
W
2009-09-17
RODZAJE BIAA
ACZEK U DZIECI
STOP !!!
" Które z elementów morfotycznych krwi nie
PRZEWLEKA
A BIAA
ACZKA
OSTRE BIAA
ACZKI
dojrzewają w szpiku kostnym?
SZPIKOWA
95%
5% ( CML )
 A. Erytrocyty
 B. Limfocyty
 C. Płytki krwi
ALL ANLL
 D. Granulocyty
80% 15%
KLASYFIKACJA CYTOLOGICZNA ALL
DIAGNOSTYKA BIAA
ACZEK
WG FAB
1. BADANIA CYTOLOGICZNE I " małe limfoblasty
CYTOCHEMICZNE
" homogenna i zbita
chromatyna jądrowa
2. BADANIA IMMUNOLOGICZNE
" regularny kształt jądra
" niewidoczne jąderka
3. BADANIA CYTOGENETYCZNE
" uboga cytoplazma
" słaba zasadochłonnośd
4. BADANIA MOLEKULARNE
cytoplazmy
" rzadko wakuole
TYP L1 ( 85-88% )
KLASYFIKACJA CYTOLOGICZNA ALL KLASYFIKACJA CYTOLOGICZNA ALL
WG FAB
WG FAB
" homogenna populacja dużych
" heterogenna populacja
limfoblastów
większych limfoblastów
" homogenna chromatyna
" homogenna i delikatna
jądrowa o delikatnej,
chromatyna jądrowa
drobnoplamistej strukturze
" nieregularny kształt jądra
" regularny kształt jądra
" 1 lub więcej dużych jąderek
" 1 lub więcej jąderek
" umiarkowanie obfita
" umiarkowanie obfita
cytoplazma
cytoplazma
" zmienna zasadochłonnośd
" bardzo silna zasadochłonnośd
cytoplazmy
cytoplazmy
" rzadko wakuole
TYP L3 ( 1-2 % )
" liczne wakuole
TYP L 2 ( 8-14 % )
2
2009-09-17
KLASYFIKACJA CYTOLOGICZNA ANLL
MORFOLOGIA, CYTOCHEMIA,
WG FAB BADANIA IMMUNOFENOTYPOWE
I CYTOGENETYCZNE W ANLL
" M 0  białaczka maksymalnie
niezróżnicowana Typ wg FAB Pałeczki Auera Cytochemia Cytogenetyka Markery immunologiczne
" M 1 - białaczka bez cech
M 0 - POX +/- - CD 13, CD 33
różnicowania
M 1 +/- POX + - HLA DR, CD 13, CD 33
" M 2  białaczka z cechami
HLA -DR, CD 13, CD33,
różnicowania
M 2 + POX +, CAE + t(8;21)
CD 15, CD 34
" M 3  białaczka promielocytowa
M 3 +++ POX +, CAE + t(15;17) CD 13, CD 33, CD15
" M 4  białaczka mielomonocytowa
POX +, CAE +, HLA -DR, CD 13, CD 14,
M 4 +/- inv.16
" M 5  białaczka monocytowa
NSE + CD 15, CD 33
t(9;11), impl CD 13, CD33, CD 14, CD 15,
" M 6 - erytroleukemia
M 5 - NSE +
11g23 CD 34
" M 7  białaczka megakariocytowa
M 6 + POX + - CD 13, CD 33, glikoforyna A
inv.3, t(3;3),
M 7 - NSE + CD 41, vWF, CD 61
t(1;23)
BADANIE CYTOGENETYCZNE
IMMUNOLOGICAL CLASSIFICATION OF ALL
1. ZABURZENIA LICZBY CHROMOSOMÓW
a) hiperdiploidia ( > 50 chromosomów ) - 25-30 %
ALL
b) hiperdiploidia ( 47-50 chromosomów ) -10-15%
c) pseudodiploidia ( 46 chromosomów + aberracja strukturalna ) -40%
d) diploidia ( 46 chromosomów )  10  15%
e) hipodiploidia ( < 45 chromosomów ) - 7-8%
B-ALL T-ALL
2. ZABURZENIA STRUKTURY CHROMOSOMÓW
a) translokacje ( 30-50% ) np. t(9;22), t(8,14), t(4,11)
b) delecje (7-12%) np. del/t(9p)
B-lymphocyte B lymphocyte T lymphocyte T lymphocyte
precursors origin precursors origin
origin origin
pro B ALL common ALL pre B ALL B ALL pro T ALL pre T ALL intermediate T ALL T ALL
CD 10 (-) CD 10 (+) CD 10 (+) CD 20 (+) CD 2 (-) CD 2 (+) CD 1a (+) CD 3 (+)
CD 20 (-) IgM i.c. (-) IgM i.c. (+) light chains of Ig CD 5 (-) and / or CD 5 (+) CD 4 (+) CD 1a (-)
CD 8 (-) and / or CD 8 (+) CD 8 (+)
DIAGNOSTYKA Z ZASTOSOWANIEM BIOLOGII
STOP !!!
MOLEKULARNEJ ( PCR )
1. Poszukiwanie aberracji strukturalnych o znaczeniu
" Jaki typ białaczki występuje u dzieci najczęściej
rokowniczym:
(określa się go nawet terminem  Pediatric
a) t ( 9;22 ) - gen BCR/ABL
b) t ( 4;11 ) - gen MLL/AF4 leukemia )
 A. Ostra białaczka monoblastyczna
 B. Ostra białaczka mieloblastyczna
2. Poszukiwanie choroby resztkowej ( Minimal
Residual Disease = MRD ), czyli obecności komórek
 C. ostra białaczka limfoblastyczna z linii T
białaczkowych u pacjenta pozostającego w całkowitej
 D. Ostra białaczka limfoblastyczna pre-B common
remisji, których nie można wykryd za pomocą innych
metod
3
2009-09-17
OBJAWY PODMIOTOWE OSTREJ BIAA
ACZKI
OBJAWY PODMIOTOWE
OSTREJ BIAA
ACZKI
II. Objawy zależne od obecności komórek
I. OBJAWY ZALEŻNE OD PANCYTOPENII WE KRWI OBWODOWEJ
białaczkowych
Objawy zależne od Objawy zależne od Objawy zależne od
1. Gorączka lub stany podgorączkowe
niedokrwistości neutropenii małopłytkowości
2. Bóle kooczyn (zwłaszcza w obrębie kości długich), asymetryczne (nacieczenie szpiku i okostnej)
3. Bóle stawów (nacieki w stawach)
4. Rzadko objawy wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego t.j. : bóle głowy, nudności, wymioty poranne,
1. Apatia 1. Cechy infekcji 1. A
atwe siniaczenie
czasem utrata wzroku (nacieczenie opon mózgowo - rdzeniowych i mózgu)
się
2. Nadmierna senność 2. Częste infekcje w
wywiadzie, czasem 2. Obecność
3. Utrata łaknienia
oportunistyczne o wybroczyn na
4. Drażliwość
ciężkim przebiegu skórze i błonach
5. Zła tolerancja
śluzowych
wysiłku
3. Krwawienie z błon
6. Bladość skóry i błon
śluzowych jamy
śluzowych
ustnej i nosa
7. Kołatanie serca
OBJAWY PRZEDMIOTOWE OSTREJ BIAA
ACZKI
OBJAWY PRZEDMIOTOWE OSTREJ BIAA
ACZKI
I. . OBJAWY ZALEŻNE OD KOMÓREK BIAA
ACZKOWYCH
I. . OBJAWY ZALEŻNE OD PANCYTOPENII CZ
STE OBJAWY RZADKIE OBJAWY
" Nacieczenie ślinianek i gruczołów
Objawy zależne od Objawy zależne od Objawy zależne od " Hepatosplenomegalia
łzowych ( zespół Mikulicza )
niedokrwistości neutropenii małopłytkowości
" Powiększenie węzłów
" Nacieczenie skóry
chłonnych obwodowych
" Zapadanie się kręgów z kompresją
( symetryczne, niebolesne )
1. Bladość skóry i błon 1. Cechy infekcji np. 1. Cechy skazy
rdzenia i niedowładami kooczyn
" Podwyższona temperatura ciała
śluzowych układu krwotocznej
" Porażenie nerwów czaszkowych
oddechowego " Bolesnośd uciskowa i
2. Tachykardia a) wybroczyny na
(nacieczenie opon m-r i mózgu)
ograniczenie ruchomości
skórze i błonach
3. Szmer skurczowy
" Zespół żyły głównej górnej związany z
kooczyn
śluzowych
nad sercem
obecnością dużego guza śródpiersia (
" Nacieczenie jąder u chłopców
b) siniaki
T-ALL )
4. Szorstkość skóry
" Objawy nadmiernej lepkości krwi i
5. Tachypnoe,
leukostazy ( zatory, krwotoki,
duszność
zaburzenia oddychania)
MORFOLOGIA KRWI OBWODOWEJ W
OSTREJ BIAA
ACZCE
1. Niedokrwistośd normobarwliwa
( retikulocytoza = 0 )
ROZPOZNANIE BIAA
ACZKI STAWIAMY
2. Bezwzględna liczba krwinek białych może byd NA PODSTAWIE BADANIA SZPIKU
prawidłowa, obniżona lub podwyższona.
( MIELOGRAMU ).
W rozmazie krwi obwodowej zawsze stwierdza się
granulocytopenię lub agranulocytozę, często przy
KRYTERIUM BIAA
ACZKI :
obecności komórek białaczkowych ( blastów )
30 % BLASTÓW W SZPIKU
3. Małopłytkowośd
4
2009-09-17
II. OCENA WYDOLNOŚCI POSZCZEGÓLNYCH NARZ
DÓW PRZED
INNE BADANIA DODATKOWE W BIAA
ACZCE
ROZPOCZ
CIEM CHEMIOTERAPII
I.OKREŚLENIE WYJŚCIOWEGO STANU PACJENTA ORAZ
BADANIA LABORATORYJNE
KONSULTACJE SPECJALISTYCZNE
POZASZPIKOWYCH OBJAWÓW BIAA
ACZKI
1.KARDIOLOGICZNA ( EKG, USG SERCA ) 1.PRÓBY W
TROBOWE
2.NEUROLOGICZNA ( EEG ) 2.PRÓBY NERKOWE
BADANIA OBRAZOWE BADANIA LABORATORYJNE
3.OKULISTYCZNA
3.PRÓBY TRZUSTKOWE
( OFTALMOSKOPIA)
1. RTG klatki piersiowej z oceną 1. Punkcja lędz
wiowa z badaniem
ogólnym i cytologicznym PMR 4.KOAGULOGRAM
( PA +L ). W razie wątpliwości
CT/NMR klatki 2. Poziom kwasu moczowego w surowicy
5.JONOGRAM I OCENA GOSPODARKI Ca/P
1. RTG kości długich 3. Poziom LDH w surowicy
2. RTG lewego nadgarstka 6.MARKERY ZAKAŻENIA (HBV,HCV,EBV,CMV)
3. RTG odcinka lędz
wiowego kręgosłupa
7.POSIEWY BAKTERIOLOGICZNE I
( L )
GRZYBICZE PA
YNÓW USTROJOWYCH
4. USG jamy brzusznej
III. INNE BADANIA
5. USG węzłów chłonnych obwodowych
1. OKREŚLENIE GRUPY KRWI ( 2X )
6. USG jąder ( w razie wskazań )
2. OCENA ANTYGENÓW UKA
ADU ZGODNOŚCI TKANKOWEJ ( HLA )
U PACJENTA I JEGO RODZINY
CZYNNIKI ZA
EGO ROKOWANIA W ALL U DZIECI
DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA ALL
WG PROGRAMU ALLIC BFM 2002
I. KLINICZNE CHOROBY INNE CHOROBY:
WIEK < 1 R.Ż ( SZCZEGÓLNIE < 6 M.Ż )
WIEK >= 6 R.Ż ( SZCZEGÓLNIE > 15 R.Ż )
1.CHOROBY TKANKI A

CZNEJ
II. BIOLOGICZNE
NOWOTWOROWE:
WST
PNA LEUKOCYTOZA >= 20 000/mm3
( SZCZEGÓLNIE >= 100 000/mm3 )
a) MA
ODZIEC
CZE REUMATOIDALNE
III. CYTOGENETYCZNE 1.OSTRA BIAA
ACZKA
NIEKORZYSTNE TRANSLOKACJE :
t ( 9;22 ) - obecnośd genu BCR/ABL ZAPALENIE STAWÓW
NIELIMFOBLASTYCZNA
t ( 4;11 ) - obecnośd genu MLL/AF4
IV. TERAPEUTYCZNE
b) GOR
CZKA REUMATYCZNA
1. STERYDOOPORNOŚD ( WYST
POWANIE > 1000 BLASTÓW /mm3 W 8 DOBIE LECZENIA
( ANLL )
INDUKCYJNEGO.
2. CHEMIOOPORNOŚD ( WYST
POWANIE 5-25% BLASTÓW W SZPIKU (M2) LUB WYST
POWANIE > 25 % BLASTÓW (M3) W 15 LUB 33 DOBIE
LECZENIA ).
2.ZAKAŻENIA :
2.CHA
ONIAKI NIEZIARNICZE
a) BAKTERYJNE ( POSOCZNICA, ZAPALENIE
( NHL )
KOŚCI)
b) WIRUSOWE ( MONONUKLEOZA ZAKAy
NA,
3.NEUROBLASTOMA Z
CYTOMEGALIA )
PRZERZUTAMI DO SZPIKU
c) PIERWOTNIAKOWE (TOKSOPLAZMOZA)
KOSTNEGO (NBL IV)
3. ANEMIA APLASTYCZNA
4. ZESPÓA
MIELODYSPLASTYCZNY
( MDS )
LECZENIE BIAA
ACZKI
STOP !!!
1. Polega na intensywnej, wielolekowej, długoterminowej
" W morfologii krwi u 3-letniego chłopca, który od kilku dni
chemioterapii ( program ALLIC- BFM 2002 dla ALL oraz program
wysoko gorączkuje, ma powiększone węzły chłonne i
ANLL BFM 98 dla ANLL ). W ALL trwa ok. 2 lata.
śledzionę stwierdzono: Hb-8,5g%, Htk-27%,
Etapy leczenia :
L-30 000, PLT-80 000 (mł-5%, pałki-30%, segmenty-60%, limf-
I. Indukcja remisji
5%)
II. Konsolidacja remisji
Który z elementów morfologii krwi świadczy przeciwko
podejrzeniu ostrej białaczki? III. Intensywna reindukcja remisji
- A. Rozmaz krwinek białych IV. Leczenie podtrzymujące remisję
- B. Liczba krwinek białych Leczenie obejmuje też profilaktykę zajęcia OUN
- C. Niedokrwistośd
- D. Małopłytkowośd 2.Leczenie osłonowe ( profilaktyka powikłań i zakażeń związanych z
chemioterapią )
5
2009-09-17
PROFILAKTYKA ZAJ
CIA OUN W
KRYTERIA REMISJI W BIAA
ACZCE
BIAA
ACZCE OBEJMUJE :
1. CHEMIOTERAPI
DOKANAA
OW

REMISJA KLINICZNA :
( Mtx, ARA-c, HC, PRED )
UST
PIENIE OBJAWÓW KLINICZNYCH
2. CHEMIOTERAPI
Z ZASTOSOWANIEM
DUŻYCH DAWEK Mtx ( 2  5 G/M2 )
REMISJA HEMATOLOGICZNA:
<5% BLASTÓW W SZPIKU KOSTNYM
3. RADIOTERAPIA OUN ( HRG )
RODZAJE WZNÓW W BIAA
ACZKACH
KRYTERIA WYLECZENIA BIAA
ACZKI
W ZALEŻNOŚCI OD W ZALEŻNOŚCI OD CZASU
LOKALIZACJI: JAKI UPA
YN
A
OD
BRAK WZNOWY W CI
GU:
UZYSKANIA REMISJI :
1.SZPIKOWE
1. BARDZO WCZESNE (W CI
GU 18
MIESI
CY )
2.MÓZGOWE
7 LAT OD ROZPOZNANIA
2.WCZESNE ( PODCZAS LECZENIA LUB W
3.J
DROWE U CHA
OPCÓW
CI
GU 6 MIESI
CY OD JEGO
ZAKOC
CZENIIA )
5 LAT DO ZAKOC
CZENIA LECZENIA
4.MIESZANE :
a) SZPIKOWO-MÓZGOWE
3.PÓy
NE ( POWYŻEJ 6 MIESI
CY OD
b) SZPIKOWO-JADROWE
ZAKOC
CZENIA LECZENIA )
c) SZPIK KOSTNY + INNY NARZ
D
ROKOWANIE W BIAA
ACZKACH:
STOP !!!
" Która ze wznów białaczek daje największe
I. ALL  prawdopodobieństwo wyleczenia >80%
szanse na wyleczenia?
( w przypadku korzystnych czynników
 A. Póz
na wznowa w jądrze
rokowniczych może sięgać do 90%)
 B. Wczesna wznowa w szpiku
II. ANLL
 C. Bardzo wczesna wznowa w szpiku
a) typy od M1 do M3  prawdopodobieństwo
 D. Wczesna wznowa w CUN
wyleczenia > 50%
b) typy od M4 do M7  wyleczenia sporadyczne
6
2009-09-17
WSKAZANIA DO PRZESZCZEPU SZPIKU:
I. ANLL (szczególnie typy od M4 do M7)
II. ALL po wznowie (w II remisji)
III. ALL w czasie I remisji jeśli stwierdzono:
- typ B
- białaczkę bifenotypową ( cechy ALL i ANLL)
- niekorzystne rokowniczo zaburzenia w
kariotypie blastów
- inne czynniki wysokiego ryzyka
IV. CML (zawsze)
7