P.V. Kirjavainen i wsp. Nowe aspekty stosowania probiotyków w leczeniu alergii pokarmowej
1
DIAGNOSTYKA I LECZENIE ALERGII
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(1), 1-6
Nowe aspekty stosowania probiotyków w Ieczeniu
aIergii pokarmowej *
New aspects of probiotics  a noveI approach in the management of
food aIIergy *
P.V. KIRJAVAINEN 1/, E. APOSTOLOU 1/, S.J. SALMINEN 1/, E. ISOLAURI 2/
1/
Department of Biochemistry and Food Chemistry, University of Turku, Turku, Finland
2/
Department of Paediatrics, Turku University Hospital, Turku, Finland
Słowa kluczowe: alergia pokarmowa, immunomodulacja, prawidłowa Key words: food allergy, immunomodulation, normal microflora,
mikroflora, probiotyki, bezpieczeństwo probiotics, safety
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(1), 1-6 Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(1), 1-6
Reprinted from: Allergy, 1999; 54: 909-915
Jak dotąd, leczenie alergii pokarmowej opierało się rozwoju alergii pokarmowej, niedojrzała bariera jelit i za-
głównie na wykluczeniu z diety uczulających pokarmów. burzenie równowagi komórek T w kierunku tych o profilu
Jednak ostatnie badania wyrax
nie wskazują, że bakterio- cytokin limfocytów Th2, występują już we wczesnym dzie-
terapia probiotykami ma istotne znaczenie w leczeniu aler- ciństwie. Sprzyja to rozwojowi alergii atopowej, jako że
gicznego zapalenia związanego z alergią pokarmową [1]. dochodzi do nieprawidłowego wychwytywania antygenów
Probiotyki są to odpowiednio przygotowane komórki bak- i następowej produkcji przez komórki Th2 interleukiny (IL)-4
terii lub ich składniki, mające korzystny wpływ na stan  cytokiny istotnej dla różnicowania limfocytów B w ko-
zdrowia i dobre samopoczucie gospodarza [2]. WiększoS
ć mórki produkujące immunoglobulinę (Ig) E oraz produkcji
szczepów będących w kręgu zainteresowania należy do IL-5, która jest istotna dla aktywnoS
ci eozynofilów.
rodzaju lactobacillus lub bifidobacteria; ich ogólna cha-
Zasiedlenie błony S
luzowej przewodu pokarmowego
rakterystyka obejmuje - pochodzenie od człowieka, po-
bakteriami rozpoczyna się po urodzeniu, jednakże rozwój
twierdzone bezpieczeństwo stosowania u ludzi, odpornoS
ć
prawidłowej mikroflory jest stopniowy, początkowo uwa-
na kwas solny i żółć oraz zdolnoS
ć do wiązania się z błoną
runkowany składem flory jelitowej matki i otaczającego
S
luzową jelit [3]. Tradycyjnie probiotyki były uważane za
S
rodowiska, a także prawdopodobnie czynnikami gene-
dodatki do żywnoS
ci o potencjalnym, niespecyficznym
tycznymi [3,7]. Flora bakteryjna przewodu pokarmowe-
działaniu stabilizującym prawidłową mikroflorę przewodu
go stanowi przeciwwagÄ™ dla aktywnoS
ci limfocytów Th2
pokarmowego i korzystnym wpływie na odpowiedx
im-
i sprzyja rozwojowi tolerancji pokarmowej [8,9]. Jak wska-
munologicznÄ… organizmu.
zujÄ… badania prowadzone na szczepach myszy pozbawio-
nych drobnoustrojów, prawidłowa flora przewodu pokar-
Tolerancja pokarmowa a uczulenie alergiczne: rola
mowego wpływa także na wiele innych parametrów od-
mikroflory jelit
powiedzi immunologicznej. Przykładowo, wyjałowienie jelit
BÅ‚ona S
luzowa przewodu pokarmowego jest stale eks-
powoduje upoS
ledzenie funkcji makrofagów otrzewnej
ponowana na znacznÄ… iloS
ć pożywienia i składników bak-
i proliferacji limfocytów [10,12].
teryjnych. W przypadku zdrowego przewodu pokarmo-
Preferencyjny wpływ bakterii na różnicowanie limfo-
wego układ immunologiczny pozwala na zachowanie rów-
cytów w kierunku Th1 może być, przynajmniej częS
cio-
nowagi pomiędzy obroną immunologiczną błony S
luzowej
wo, zwiÄ…zany z charakterystycznÄ… sekwencjÄ… CpG bak-
a tolerancją ogólnoustrojową. W przebiegu alergii pokar-
teryjnego DNA, w stosunku do której wykazano, że indu-
mowej równowaga ta jest zaburzona i nie rozwija się to-
kuje aktywację poliklonalnych limfocytów B oraz wydzie-
lerancja organizmu na wprowadzane z pożywieniem aler-
lanie przez komórki Th1 takich cytokin, jak: IL-6, IL-12
geny lub jest ona niewystarczajÄ…ca [4,6]. Czynniki ryzyka
* Opublikowano w Allergy, 1999; 54: 909-915 i przedrukowano za pozwoleniem i dzięki uprzejmoS
ci Munksgaard
* Reprinted from Allergy, 1999; 54: 909-915 with kind permission of Munksgaard
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(1), 1-6
2
i interferon Å‚ (IFN-Å‚) [13]. Nasze ostatnie badania wska-
antygen
zują, że bakterie kwasu mlekowego i propionowego mogą
wpływać, w sposób zależny od szczepu, na wrażliwoS
ć lim-
IgA
degradacja
focytów na wywoływaną przez mitogeny apoptozę [Kirja-
antygenu
wychwytywa-
vainen i wsp., badania nie opublikowane]. Teoretycznie
nie antygenu
może to także wpływać na równowagę limfocytów Th,
fagocytoza
ponieważ w warunkach prawidłowych komórki Th1 są
IgE
Ieczenie
Th1/Th2
eozynofile
probiotykami
bardziej podatne na apoptozÄ™ [14,15]. Lipopolisacharydy INF-Å‚/IL4
komórki tuczne
(LPS) bakterii Gram ujemnych mogą również odgrywać
cytokiny
pewną rolę, jako że prezentacja polisacharydowej częS
ci
inaktywacja
np.TNF-alfa
patogenu
LPS wydaje się indukować odpowiedx
komórek Th2, pod-
czas gdy prezentacja zapalnego lipidu A może sprzyjać
odpowiedzi komórek Th1 [16]. Ponadto, LPS mogą nasi-
mikrofIora
jeIitowa
lać produkcję IgA w odpowiedzi na alergeny pokarmowe
[17], które bez ich obecnoS
ci mogą indukować odpowiedx

typu Th2. Ryc. 1. Mechanizmy działania probiotyków
Dane kliniczne o możliwoS
ci zastosowania probioty-
i w efekcie powstania w odpowiedzi na te patogeny reak-
ków w leczeniu alergii pokarmowej
cji zapalnej [3]. Probiotyki, dzięki wytwarzaniu czynni-
Na poczÄ…tku lat 80. naukowcy rosyjscy wiÄ…zali wy-
ków przeciwbakteryjnych i wiązaniu się z patogenami [2,3],
stępowanie alergii pokarmowej z nieprawidłową mikro-
sprzyjają normalizacji flory jelitowej i w ten sposób zmniej-
florą jelit [18]. Następnie, Loscutova [19] zaobserwowa-
szajÄ… zapalenie, normalizujÄ… przepuszczalnoS
ć błony S
lu-
ła, że podanie mieszaniny bakterii Propionibacterium
zowej oraz zmniejszają przenikanie alergenów pokarmo-
i Lactobacillus acidophilus przyspiesza ustępowanie ob-
wych u osób uczulonych.
jawów alergii pokarmowej. W póx
niejszych badaniach
Aby pobudzić układ immunologiczny, mikroorganizmy
Trapp i wsp. [20] wykazali, że ochotnicy przyjmujący jo-
probiotyków muszą aktywować komórki układu limfatycz-
gurt mają niższe stężenia IgE w surowicy oraz mniejszą
nego przewodu pokarmowego, które występują w blasz-
częstoS
ć występowania alergii. Wheeler i wsp. [21] oce-
ce właS
ciwej błony S
luzowej i tkance podS
luzowej oraz
niali wpływ spożywania jogurtu na odpowiedx
komórko-
pomiędzy komórkami nabłonka [24]. Teoretycznie, pro-
wą, humoralną i funkcję fagocytów u dorosłych z alergią
biotyki mogą wpływać na komórki immunologiczne w róż-
atopową. Spożywanie jogurtu, do którego fermentacji za-
ny sposób, w tym na drodze bezpoS
redniego kontaktu z ca-
stosowane były L. bulgaricus i Streptococcus thermo-
łą komórką probiotyczną, jej fragmentem czy metabolita-
philus nie powodowało zmian w zakresie żadnego z bada-
mi; na skutek modyfikacji normalnej flory jelitowej i jelito-
nych parametrów immunologicznych. Jednakże, pozytyw-
wej przepuszczalnoS
ci dla innych alergenów (np. białek
ne wyniki uzyskano u niemowlÄ…t z atopowym zapaleniem
bakteryjnych); a także dzięki wytwarzanym przez probio-
skóry i alergią na białka mleka krowiego, którym podawa-
tyki czynnikom (adjuwantom), wpływającym na charak-
no silnie hydrolizowane preparaty serwatkowe, wzboga-
ter i przebieg odpowiedzi immunologicznej (ryc. 2).
cone probiotykiem L. rhamnosus, szczepu GG [ATCC
53103] [1]. W porównaniu z grupą kontrolną, która otrzy- Wpływ probiotyków na nieswoistą odpowiedx
imm-
munologicznÄ… organizmu polega na zmniejszeniu reakcji
mywała silnie hydrolizowane preparaty serwatkowe, nie
zapalnej. Przeciwzapalne właS
ciwoS
ci probiotyków zostały
wzbogacone probiotykiem, w grupie badanej stwierdzono
wykazane w ostatnich badaniach homogenatów komó-
istotną poprawę objawów klinicznych i złagodzenie zapale-
rek Lactobacillus GG, L. rhamnosus LC705, Bifidobac-
nia błony S
luzowej jelit zwiÄ…zanych z alergiÄ… pokarmowÄ….
terium animals Bb12, L. acidophilus NCFB-L61748, L.
Mechanizmy działania probiotyków u pacjentów
bulgaricus ATCC 11842, Streptococcus thermophilus
z alergiÄ… pokarmowÄ…
T101 i Propionibacterium freudenreichii Shermani
Zmniejszenie odpowiedzi zapalnej w alergii pokarmo- szczepu JS [25]. Pomimo, że homogenaty nie zawierały
wej po zastosowaniu probiotyków jest prawdopodobnie elementów S
cian komórek bakteryjnych i nie wykazywa-
związane ze zwiększeniem immunologicznej i nieimmu- ły aktywnoS
ci enzymatycznej, posiadały właS
ciwoS
ci efek-
nologicznej bariery obronnej przewodu pokarmowego i mo- tywnego hamowania indukowanej in vitro przez PHA
dyfikacją degradacji alergenów pokarmowych (ryc. 1) proliferacji limfocytów. Wyniki te sugerują, że probiotyki
[1,4,22,23]. Teoretycznie, obydwa efekty mogą zależeć od mają istotne, zależne od szczepu, właS
ciwoS
ci antyproli-
bezpoS
redniej odpowiedzi na mikroorganizmy probiotyków feracyjne.
lub mogą być mediowane przez normalną florę jelit.
U niemowlÄ…t z atopiÄ… stwierdzono obecnoS
ć nadre-
W przypadku nierównowagi flory jelit dochodzi do aktywnych fagocytów [26], mogących przyczyniać się do
nadmiernego rozwoju drobnoustrojów chorobotwórczych wystąpienia zapalenia alergicznego. W różnych doS
wiad-
zapaIenie
S
Iuzowej jeIit
przepuszczaInoS
ć błony
P.V. Kirjavainen i wsp. Nowe aspekty stosowania probiotyków w leczeniu alergii pokarmowej
3
w obydwu grupach. Autorzy sugerują, że potencjalnym
probiotyki
czynnikiem może być zmiennoS
ć w wyjS
ciowym pozio-
mie cytokin, ponieważ ich immunomodulacyjne działanie
może być różne przy różnych stężeniach [35,36]. Inną
mikrofIora antygen
jeIitowa
możliwą przyczyną mogą być różnice w wychwytywaniu
(rozpoznawaniu) antygenu i tym samym w indukowaniu
odpowiedzi immunologicznej, i tak podczas, gdy u osób
kępki Peyera
komórki prezentują-
ce antygen zdrowych antygen rozpoznawany jest najprawdopodob-
niej w nabłonku grudek chłonnych, u osób z nietolerancją
białka mleka krowiego, może dochodzić do zmian morfo-
logicznych błony S
luzowej przewodu pokarmowego, umoż-
liwiających zwiększone przemieszczanie antygenu bez-
poS
rednio przez komórki nabłonka lub przez nieszczelne
połączenia międzykomórkowe. Nawet niewielkie zmiany,
takie jak skrócenie rzęsek komórek nabłonka może od-
antagonizm
grywać rolę w umożliwieniu antygenowi probiotyku wią-
zania się z receptorami, leżącymi w warunkach prawidło-
wych głębiej w glikokaliksie lub bezpoS
rednio z powierzch-
nią błonową, ułatwiając w ten sposób ich przeznabłonko-
we wychwytywanie.
Wykazano, że Bifidoacteria i Lactobacilli mogą
Ryc. 2. Model zmniejszania procesu zapalnego przez probiotyki
zwiększać produkcję IgA w kępkach Peyera i zwiększać
mediowany przez odpowiedx
Th1/Th2. Leczenie probiotykami
odpowiedx
IgA na potencjalnie szkodliwe alergeny [37-41].
może wpływać na komórki immunokompetentne tkanki limfa-
Zwiększenie odpowiedzi IgA może chronić błonę S
luzo-
tycznej jelit bezpoS
rednio, poprzez adjuwanty bakterii lub po-
wą jelit przed wnikaniem niektórych potencjalnie alergi-
S
rednio, poprzez zmianÄ™ mikroflory jelitowej, wychwytywanie
i degradację antygenów pokarmowych. Adjuwanty probioty- zujących antygenów pokarmowych, a w konsekwencji
ków, antygeny bakteryjne lub pokarmowe są prezentowane na- łagodzić reakcję zapalną jelit i zmniejszać reakcje nad-
tywnym komórkom T (Th0) przez komórki prezentujące anty-
wrażliwoS
ci. Wydzielnicza IgA może również zmniejszać
gen (APC). Probiotyki wydają się wzmagać cytokiny (INF-ł,
nasilenie procesu zapalnego wywołanego przez patogen-
IL-2 i IL-12) istotne dla różnicowania komórek Th0 w kierunku
ne bakterie na drodze ich zwiększonej eliminacji. Udo-
linii Th1 (+) [43-46], oraz zmniejszać wydzielanie najważniejszej
wodniono, że istnieją zróżnicowane populacje limfocytów
cytokiny komórek Th2 - IL-4 (-) [45]. W szczególnoS
ci zwiększe-
B wydzielające dwa różne typy IgA [42]. Jeden z nich
nie produkcji INF-ł, cytokiny działającej antagonistycznie w sto-
sunku do IL-4 wskazuje na zdolnoS
ć probiotyków do zmniej- jest mniej swoisty i może brać udział w utrzymywaniu
szania zapalenia atopowego, mediowanego przez IgE, komórki
prawidłowego składu flory jelitowej, natomiast drugi skie-
tuczne (MC) i eozynofile (E). Aktywacja wydzielania IL-12 przez
rowany jest przeciwko patogenom wnikajÄ…cych przez
makrofagi może mieć istotne znaczenie dla pobudzenia aktyw-
komórki M kępek Peyera. Co ciekawe, wychwytywanie
noS
ci komórek Th1 [46], natomiast zależny od stężenia wpływ
antygenu poprzez kępki Peyera może być wzmagane przez
TGF-² na różnicowanie limfocytów Th0 może powodować jed-
probiotyki [4], a zwiększenie IgA, stymulowane przez
noczesne zwiększenie wydzielania IgA oraz zmniejszenie odpo-
zmodyfikowane wychwytywanie antygenów może pod-
wiedzi Th2  zależnej
legać samoregulacji, ponieważ kompleks IgA-antygen jest
łatwiej wychwytywany prze kępki Peyera niż wolny an-
czeniach zaobserwowano zwiększenie aktywnoS
ci fago-
tygen. wydzielany w odpowiedzi na kontakt patogenu z ko-
cytarnej po podaniu bakterii kwasu mlekowego [27-34].
mórkami M plamek Peyera.
Uwagę zwraca szczególnie fakt, że probiotyki wydają się
Badania nad wpływem probiotyków na wydzielanie
modulować fagocytozę w inny sposób u osób zdrowych
limfokin wskazują, że niektóre immunologicznie medio-
i chorych z alergią [34]. Wykazano, że Lactobacillus GG
wane reakcje probiotyków mogą być spowodowane róż-
jest zdolny łagodzić nadmierną reakcję fagocytową wy-
nicowaniem się komórek Th0, będących prekursorami
stępującą po prowokacji mlekiem krowim u osób uczulo-
komórek pomocniczych T CD4+, w kierunku linii komó-
nych; stwierdzono to za pomocÄ… zmniejszenia ekspresji
rek Th1 (ryc.2). IL-4 jest silnym inhibitorem zależnego od
receptorów powierzchniowych dla fagocytozy na neutro-
INF-ł różnicowania macierzystych komórek Th w komórki
filach i monocytach. Przeciwnie, u osób zdrowych stwier-
Th1; podobnie, INF-gamma ma na ogół działanie antago-
dzono większą ekspresję receptorów na tych komórkach
nistyczne do IL-4. Jednakże, różnicowanie komórek Th1
po podaniu mleka wzbogaconego Lactobacillus, w po-
może być także indukowane na drodze alternatywnej (za-
równaniu z mlekiem nie wzbogaconym. Obserwowane
leżnej od IL-12), w której udział mają łącznie IL-4, trans-
różnice mogą być zależne od wpływu wielu czynników
formujÄ…cy czynnik wzrostu (TGF)-² oraz endogenna
związanych z różnicami w odpowiedzi immunologicznej
alternatywna,
stężenia
od
droga
zależna
cytokin
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(1), 1-6
4
produkcja INF-ł [35]. Wydaje się, że stymulacja cytokin Bezpieczeństwo stosowania probiotyków: leczenie
zależna jest od ich stężenia, na co wskazuje promowanie alergii
różnicowania się limfocytów T w kierunku komórek Th2,
Pożywienie zawierające dużą iloS
ć bakterii kwasu mle-
przy równoczesnym zmniejszeniu rozwoju komórek Th1,
kowego jest przez ludzi spożywane od dawna. Dane epi-
w przypadku wysokiego stężenia IL-4 i stałego poziomu
demiologiczne wskazują, że ryzyko zdrowotne tych bak-
TGF-² [35]. Wykazano ponadto, że efekt TGF-² na
terii jest znikome [48,49] i brak jest doniesień dotyczą-
dojrzewanie komórek Th1 zależy od stężenia IL-2; przy
cych ubocznych immunologicznych objawów stosowania
niskich stężeniach IL-2, TGF-² hamuje, a przy wysokich
bakterii probiotyków u ludzi zdrowych [50]. Całkowita licz-
stężeniach stymuluje rozwój komórek Th1 [36]. Zależ-
ba infekcji przez nie powodowanych, lub z którymi są
noS
ć od stężenia wskazuje na możliwoS
ć występowania
związane, jest znikoma, wziąwszy pod uwagę, że bakte-
różnych miejscowych efektów działania cytokin.
rie te stanowią powszechny składnik mikroflory wszyst-
Wykazano, że bakterie z rodzaju Lactobacillus mają kich błon S
luzowych i są szeroko spożywane w produk-
zdolnoS
ć indukowania wydzielania IL-2, IL-12 i INF-ł, tach poddanych fermentacji.
oraz hamowania sekrecji cytokin produkowanych przez
Jakkolwiek wykazano, że probiotyki mają korzystny
komórki Th2 [43-46]. Probiotyki mogą również zmieniać
wpływ u osób z prawidłowym układem immunologicznym,
właS
ciwoS
ci immunomodulujÄ…ce protein obecnych w po-
to jednak mogą one stwarzać ryzyko infekcji oportuni-
karmie [22,23]. W przeciwieństwie do oczyszczonej ka-
stycznych. Wagner i wsp. [51] kolonizowali myszy z nie-
zeiny, która zwiększa produkcję IL-4 i INF-ł u niemowląt
doborami immunologicznymi bakteriami wyizolowanymi
z atopią, uczulonych na białka mleka krowiego, kazeina
od ludzi: L. reuteri, Lactobacillus GG, Bifidobakterium
degradowana przez Lactobacillus GG obniża wydziela-
animals i L. acidophilus. Bakterie te były nieszkodliwe
nie IL-4, nie wpływając równoczeS
nie na wytwarzanie
dla dorosłych myszy z niedoborami odpornoS
ci, jednak
INF-ł [22]. Dane te wskazują, że probiotyki mogą hamo-
obserwowano zgony młodych osobników, kolonizowanych
wać nieprawidłowe wydzielanie IgE i aktywację eozyno-
L. reuteri i Lactobacillus GG [51]. W ciężkich zaburze-
filów. W istocie, zahamowanie wydzielania IgE przez bak-
niach odpornoS
ci, kiedy do organizmu wprowadzane sÄ…
terie kwasu mlekowego wykazane zostało przez Matsu-
żywe bakterie, także u dorosłych osób istnieje ryzyko in-
zaki i wsp. u gryzoni [45]. Bakterie Lactobacillus Shiro-
fekcji. Opisano przypadek 73-letniego mężczyzny, chore-
ta w sposób istotny hamowały produkcję IgE, indukowa-
go na przewlekłą białaczkę limfatyczną, któremu przez
ną przez dootrzewnowe podanie owalbuminy; również
miesiąc podawano Bacillus subtilis, i którego zgon był
wydzielanie IgE in vitro przez restymulowane owalbumi-
najprawdopodobniej związany z ogólnoustrojowym zaka-
ną splenocyty, było zmniejszone u myszy, którym poda-
żeniem wywołanym przez tę bakterię [52].
wano Lactobacillus Shirota.
Do czynników stanowiących o zjadliwoS
ci bakterii
Dodatkowo do modyfikowania sekrecji cytokin, ta-
należy duża adhezyjnoS
ć, która może ułatwiać ich prze-
kich jak INF-ł, IL-12 i IL-4, które bezpoS
rednio wpływa-
mieszczanie się i zlepianie się w płytki, związane np. z za-
ją na różnicowanie komórek Th, bakterie kwasu mleko-
paleniem wsierdzia [48,53,54]. Porównanie klinicznych
wego wydają się wpływać na wydzielanie wielu innych
szczepów Lactobacillus, wyizolowanych od pacjentów
cytokin. Jedną z nich jest czynnik martwicy nowotworów
z bakteriemiÄ…, z normalnymi szczepami jelitowymi i aktu-
(TNF)-ą. Podawanie bakterii Lactobacillus GG może
alnie stosowanymi szczepami probiotyków nie wykazało,
zapobiegać jego uwalnianiu poprzez indukowanie produkcji
aby szczepy z bakteriemii miały większą adhezyjnoS
ć niż
IFN-Å‚ przez limfocyty T [1]. Z drugiej strony po podaniu
powszechnie stosowane probiotyki. Szczepy od pacjen-
mieszaniny Bifidobacterium bifidum i L. acidofilus
tów z bakeriemią nie miały również ogólnej właS
ciwoS
ci
w różnych grupach badanych pacjentów obserwowano
agregowania w płytki; raczej większoS
ć z nich była szcze-
wzrost stężenia TNF-ą we krwi [43]. Podobnie, w bada-
pami nie zlepiającymi się [55]. Tak więk, adhezja i zlepia-
niach in vitro obserwowano pobudzający wpływ bakterii
nie się w płytki może występować w pewnych przypad-
kwasu mlekowego na wydzielanie TNF-Ä… przez makro-
kach, jednakże nie wydaje się by było to jednoznacznym
fagi mysie i limfocyty krwi obwodowej człowieka [27,44].
czynnikiem decydujÄ…cym o zjadliwoS
ci bakterii kwasu mle-
Tak więc, interesującym jest, że zapalne właS
ciwoS
ci
kowego. W przypadku wyizolowania bardziej swoistych
TNF-ą zależne są od równowagi cytokin wydzielanych
bakterii probiotyków lub ich modyfikacji z aktualnych
przez komórki Th1 i Th2; w  czystej odpowiedzi Th1
szczepów, istotną będzie ocena ich właS
ciwoS
ci agrega-
(bez Th2) TNF-ą działa jako dodatkowy czynnik akty-
cyjnych i adhezyjnych na kilku modelach [56,57].
wujÄ…cy makrofagi, podczas gdy  mieszana odpowiedx

BÅ‚ona S
luzowa jelita cienkiego chorych z alergiÄ… po-
Th1 i Th2 (lub Th0) może powodować niszczenie tkanek
karmową może być morfologicznie niezmieniona i cha-
[47]. W naszych ostatnich badaniach w warunkach in
rakteryzować się zwiększoną przepuszczalnoS
ciÄ… z lub bez
vivo, nie stwierdziliS
my zmian w poziomie TNF-Ä… po le-
cech zapalenia. Wprowadzenie do S
wiatła przewodu po-
czeniu niemowlÄ…t Bifidobacterium i Lactobacillus GG
karmowego dużej liczby żywych bakterii u tych pacjen-
[Isolauri i wsp., badania nie publikowane], co wskazuje
tów może w pewnych przypadkach powodować osłabienie
na istnienie różnic między odpowiedziami in vitro i in vivo.
P.V. Kirjavainen i wsp. Nowe aspekty stosowania probiotyków w leczeniu alergii pokarmowej
5
bariery obronnej jelit. Ma to szczególnie znaczenie u nie- biotyków rozszerza możliwoS
ci leczenia alergii pokarmo-
mowląt. Wyniki ostatnich badań nad bezpieczeństwem wej, bowiem preparaty te pozwalają na poprawę bariery
specyficznych probiotyków, takich jak Lactobacilllus GG obronnej jelit na drodze mechanizmów immunologicznych
wskazywały, że zastosowanie u niemowląt z atopowym i nieimmunologicznych, przy minimalnych objawach ubocz-
zapaleniem skóry i alergią pokarmową poprawia czyn- nych. Probiotyki normalizują zwiększoną przepuszczalnoS
ć
noS
ć bariery jelitowej i łagodzi stan zapalny jelit, nie po- błony S
luzowej jelit, zmieniajÄ… ich mikroekologiÄ™, wzmac-
wodując objawów ubocznych [1]. niają immunologiczną barierę obronną gospodarza, przy-
najmniej poprzez zwiększenie wydzielania IgA oraz
Izolowane są wciąż nowe szczepy probiotyków. Nie
zmniejszenie nasilenia reakcji zapalnej. Ostatni z efektów
mogą być one jednak uważane za tak samo bezpieczne
występuje dzięki zmniejszeniu aktywnoS
ci fagocytów, przy-
jak tradycyjne, lub już zbadane bakterie [50]. Przed wpro-
spieszonej degradacji alergenów pokarmowych i modulacji
wadzeniem nowych probiotyków do żywnoS
ci konieczne
wydzielania cytokin w kierunku cytokin komórek o profilu
jest ich przebadanie oddzielnie w odniesieniu do każdego
Th2, powodujących zmniejszenie odpowiedzi IgE-zależnej.
zaburzenia, w którego leczeniu mają być zastosowane pod
kÄ…tem, czy sÄ… one tak bezpieczne jak konwencjonalne Aktualnie istnieje niewiele danych klinicznych wska-
organizmy stosowane dla degradacji pokarmu [58]. Ko- zujÄ…cych na skutecznoS
ć leczenia probiotykami alergii
nieczne są dalsze badania nad bezpieczeństwem obecnie pokarmowej. Konieczne są dalsze badania, które pomo-
stosowanych probiotyków u niemowląt i młodzieży. Wąt- gą okreS
lić optymalne dawkowanie, pożądane cechy pro-
pliwoS
ci dotyczące bezpieczeństwa stosowania probioty- biotyków z uwzględnieniem selekcji szczepu, oraz zwięk-
ków leżały u podstaw ustanowienia tego tematu jako jed- szą wiedzę dotyczącą aspektów bezpieczeństwa ich sto-
nego z priorytetów projektów europejskich. sowania. Ze względu na różnice występujące pomiędzy
ogólnoustrojową a miejscową jelitową odpowiedzią im-
Wnioski i perspektywy dalszych badań
munologiczną, powinien zostać opracowany model do-
W nowoczesnym podejS
ciu, czynnoS
ciowa żywnoS
ć
S
wiadczalny, S
ciS
le przypominajÄ…cy warunki panujÄ…ce in
stosowana jest, podobnie do farmaceutyków, w celu wy-
vivo w jelitach oraz wykorzystany istniejÄ…cy model S
lu-
wołania S
ciS
le okreS
lonych reakcji fizjologicznych organi-
zówkowy in vitro, taki jak wprowadzony ostatnio model
zmu, dla okreS
lonych klinicznych celów. Zastosowanie pro-
komórek M.
PiS
miennictwo
1. Majamaa H, Isolauri E. Probiotics: a novel approach in the
10. Bauer H, Paronetto F, Burns WA, Einheber A. The enhancing effect of
management of food allergy. J Allergy Clin Immunol 1997; 99:
the microbial flora on macrophage function and the immune response.
179-185.
A study in germfree mice. J Exp Med 1966; 123: 1013-1024.
2. Ouwehand AC, Kirjavainen PV, Shortt C, Salminen S. Probiotics:
11. MacDonald TT, Carter PB. Requirement for a bacterial flora
mechanisms and established effects. Int Dairy J 1999; 9: 43-52.
before mice generate cells capable of mediating the delayed
3. Salminen S, Bouley C, Boutron-Ruault MC i wsp. Functional hypersensitivity reaction to sheep red blood cells. J Immunol
food science and gastrointestinal physiology and function. Br J 1979; 122: 2624-2629.
Nutr 1998; 80: S147-S171.
12. Pulverer G, Ko HL, Roszkowski W, Beuth J, Yassin A,
4. Isolauri E, Majamaa H, Arvola T, Rantala I, Virtanen E, Arvilommi Jeljaszewicz J. Digestive tract microflora liberates low molecular
H. Lactobacillus casei strain GG reverses increased intestinal weight peptides with immunotriggering activity. Int J Med
permeability induced by cow milk in suckling rats. Gastroenterology Microbiol 1990; 272: 318-327.
1993; 105: 1643-1650.
13. Klinman DM, Yi A-K, Beaucage SL, Conover J, Krieg AM.
5. Sanderson IR, Walker WA. Uptake and transport of macro- CpG motifs present in bacterial DNA rapidly induce
molecules by the intestine: possible role in clinical disorders (an lymphocytes to secrete interleukin 6, interleukin 12, and interferon
update). Gastroenterology 1993; 104: 622-639. g. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 2879-2883.
6. Fargeas MJ, Theodorou V, More J, Wal JM, Fioramonti J, 14. Carter LL, Zhang X, Dubey C, Rogers P, Tsui L, Swain SL.
Bueno L. Boosted systemic immune and local responsiveness Regulation of T cell subsets from naive to memory. J Immunother
after intestinal inflammation in ortlly sensitized guinea pigs. 1998; 21: 181-187.
Gastroenterology 1995; 109: 53- 62.
15. Ledru E, Lecoeur H, Garcia S, Debord T, Gougeon ML. Differential
7. van de Merwe JP, Stegeman JH, Hazenberg MP. The resident susceptibility to activation-induced apoptosis among peripheral
faecal flora is determined by genetic characteristics of the host. Th1 subsets: correlation with Bcl-2 expression and consequences
Implications for Crohn s disease? Antonie Van Leeuwenhoek for AIDS pathogenesis. J Immunother 1998; 160: 3194- 3206.
1983; 49: 119-124.
16. Weiner HL, Gonnella PA, Slavin A, Maron R. Oral tolerance:
8. Gaboriau-Routhiau V, Moreau MC. Gut flora allows recovery of cytokine milieu in the gut and modulation of tolerance by
oral tolerance to ovalbumin in mice after transient breakdown cytokines. Res Immunol 1997; 148: 528-533.
mediated by cholera toxin or Escherichia coli heat-labile
17. Dahlgren UIH, Wold AE, Hanson LA, Midtvedt T. Expression
enterotoxin. Pediatr Res 1996; 39: 625-629.
of a dietary protein in E. coli renders it strongly antigenic to gut
9. Sudo N, Sawamura S, Tanaka K, Aiba Y, Kubo C, Koga Y. The lymphoid tissue. Immunology 1991; 73: 394- 397.
requirement of intestinal bacterial flora for the development of
18. Shaternikov VA, Kuvaeva ID, Ladodo KS, Orlova NG, Veselova
an IgE production system fully susceptible to oral tolerance
OL. General and local humoral immunity and intestinal microflora
induction. J Immunol 1997; 159: 1739-1745.
in children with skin manifestations of food allergy. Vopr Pitan
1982; Sep-Oct: 51-56.
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(1), 1-6
6
19. Loskutova IE. Effectiveness of using Maliutka and Malysh 38. Kaila M, Isolauri E, Soppi E, Virtanen E, Laine S, Arvilommi H.
adapted propionic-acidophilus mixtures in the combined Enhancement of the circulating antibody secreting celi response
treatment of congenital hypotrophy. Vopr Pitan 1985; May- in human diarrhea by a human Lactobacillus strain. Pediatr Res
Jun: 17-20. 1992; 32: 141-144.
20. Trapp CL, Chang CC, Halpern GM, Keen CL, Gerschwin ME. 39. Yasui H, Nagaoka N, Mike A, Hayakawa K. Ohwaki M.
The influence of chronic yoghurt consumption on population of Detection of Bifidobacterium strains that induce large quantities
young and elderly adults. Int J Immunother 1993; 9: 53-64. of IgA. Microb Ecol Health Dis 1992; 5: 155-162.
21. Wheeler JG, Bogle ML, Shema SJ i wsp. Impact of dietary yoghurt 40. Majamaa H, Isolauri E, Saxelin M, Vesikari T. Lactic acid bacteria
on immune function Am J Med Sci 1997; 313: 120-123. in the treatment of acute rotavirus gastroenteritis. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 1995; 20: 333-338.
22. Sütas Y, Hurme M, Isolauri E. Down-regulation of anti-CD3
antibody-induced IL-4 production by bovine caseins hydrolysed 41. Takahashi T, Nakagawa E, Nara T, Yauma T, Kuwata T. Effects
with Lactobacillus GG-derived enzymes. Scand J Immunol 1996; of orally ingested Bifidobacterium longum on the mucosal IgA
43: 687-689. response of mice to dietary antigens. Biosci Biotechnol Biochem
1998; 62: 10-15.
23. Sütas Y, Soppi E, Korhonen H i wsp. Suppression of lymphocyte
proliferation in vitro by bovine caseins hydrolyzed with 42. Mestecky J, Russell MW, Elson CO. Intestinal IgA: novel views
Lactobacillus casei GG-derived enzymes. J Allergy Clin Immuno1 on its function in the defence of the largest mucosal surface. Gut
1996; 98: 216-224. 1999; 44: 2-5.
24. Madara JL. The chameleon within: improving antigen delivery. 43. de Simone C, Ciardi A, Grassi A i wsp. Effect of Bifidobacterium
Science 1997; 277: 910-911. bifidum and Lactobacillus acidophilus on gut mucosa and peripheral
blood B lymphocytes. Immunopharmacol Immunotoxicol 1991;
25. Kankaanpää P, Sütas Y, Arvilommi H, Salminen S, Isolauri E.
14: 331-340.
Comparison of antiproliferative effects of probiotic cell extracts
and glucocorticoids. Gastroenterol Int 1998; 11: S139. 44. Miettinen M, Vuopio-Varkkila J, Varkkila K. Production of human
tumour necrosis factor alpha, interleukin-6, and interleukin-10 is
26. Isolauri E, Pelto L, Nuutila J, Majamaa H, Lilius EM, Salminen
induced by lactic acid bacteria. Infect Immun 1996; 64: 5403-5404.
S. Altered expression of IgG and complement receptors indicates
a significant role of phagocytes in atopic dermatitis. J Allergy 45. Matsuzaki T, Yamazaki R, Hashimoto S, Yokokura T. The effect of
Clin Immunol 1997; 99: 707-713. oral feeding of Lactobacillus casei strain Shirota on immunoglobulin
E production in mice. J Dairy Sci 1998; 81: 48-53.
27. Rangavajhyala N, Shahani KM, Sridevi G, Srikumaran S.
Nonlipopolysaccharide component(s) of Lactobacillus 46. Shida K, Makino K, Morishita A i wsp. Lactobacillus casei
acidophilus stimulate(s) the production of interleukin-1Ä… and inhibits antigen-induced IgE secretion through regulation of
tumour necrosis factor-Ä… by murine macrophages. Nutr Cancer cytokine poduction in murine splenocyte cultures. Int Arch
1997; 28: 130-134. Allergy Immunol 1998; 115: 278-287.
28. Perdigón G, Nader de Macias ME, Alvarez S, Oliver G, Pesce de 47. Hernandez-Pando R, Rook GA. The role of TNF-alpha in T-cell-
Ruiz Holdago AA. Effect of perorally administered Lactobacilli on mediated inflammation depends on the Th1/Th2 cytokine balance.
macrophage activation in mice. Infect Immun 1986; 53: 404-410. Immunology 1994; 82: 591-595.
29. Perdigón G, Nader de Macias ME, Alvarez S, Oliver G, Pesce de 48. Gasser F. Safety of lactic acid bacteria and their occurrence in
Ruiz Holdago AA. Enhancement of immune response in mice human clinical infections. Bull Inst Pasteur 1994; 92: 45-67.
fed with Streptococcus thermophilus and Lactobacillus
49. Aguirre M, Collins MD. Lactic acid bacteria and human clinical
acidophilus. J Dairy Sci 1987; 70: 919-926.
infection. J Appl Bacteriol 1993; 75: 95-107.
30. Perdigón G, Nader de Maclas ME, Alvarez S, Oliver G, Pesce de
50. Salminen S, von Wright A, Morelli L i wsp. Demonstration of safety
Ruiz Holdago AA. Systemic augmentation of the immune
of probiotics - a review. Int J Food Microbiol 1998; 44: 93-106.
response in mice by feeding fermented milks with Lactobacillus
51. Wagner RD, Warner T, Roberts L, Farmer J, Balish E. Colonization
casei and Lactobacillus acidophilus. Immunology 1988; 63: 17-21.
of congenitally immunodeficient mice with probiotic bacteria.
31. Perez-Chaia A, Nader de Macias ME, Oliver G. Propionibacteria
Infect Immun 1997; 65: 3345-3351.
in the gut: effect on some metabolic activities of the host. Lait
52. Oggioni MR, Pozzi G, Valensin PE, Galieni P, Bigazzi C. Recurrent
1995; 75: 435-445.
septicemia in an immunocompromised patient due to probiotic
32. Schiffrin EJ, Rochat F, Link-Amster H, Aeschlimann JM,
strains of Bacillus subtilis. J Clin Microbiol 1998; 36: 325-326.
Donnet-Hughes A. Immunomodulation of human blood cells
53. Oakey HJ, Harty DWS, Knox KW. Enzyme production by
following the ingestion of lactic acid bacteria. J Dairy Sci 1995;
lactobacilli and the potential link with infective endocarditis. J
78: 491-492.
Appl Bacteriol 1995; 78: 142-148.
33. Perdigón G, Alvarez S, Pesce de Ruiz Holdago A. Immunoadjuvant
54. Harty DWS, Oakey HJ, Patrikakis M, Hume BBH, Knox KW.
activity of oral Lactobacillus casei influence of dose on thc secretory
Pathogenic potential of lactobacilli. Int J Food Microbiol 1994;
immune response and protective capacity in intestinal infections.
24: 179-189.
J Dairy Res 1991; 58: 485-496.
55. Kirjavainen PV, Tuomola EM, Crittenden RG i wsp. In vitro
34. Pelto L, Isolauri E, Lilius EM, Nuutila J, Salminen S. Probiotic
adhesion and platelet aggregation properties of bacteremia-
bacteria downregulate the milk-induced inflammatory response in
associated lactobacilli. Infect Immun 1999; 67: 2653-2655.
milk-hypersensitive subjects but have an immunostimulatory effect
56. Kirjavainen PV, Ouwehand AC, Isolauri E, Salminen SJ. The
in healthy subjects. Clin Exp Allergy 1998; 28: 1474- 1479.
ability of probiotic bacteria to bind to human intestinal mucus.
35. Lingnau K, Hoehn P, Kerdine S i wsp. IL-4 in combination with
FEMS Microb Lett 1998; 167: 185-189.
TGF-² favours an alternative pathway of Th1 development
57. Tuomola E, Salminen S. Adhesion of some probiotic and dairy
independent of IL-12. J Immumol 1998; 161: 4709-4718.
Lactobacillus strains to Caco-2 cell cultures. Int J Food Microbiol
36. Hoehn P, Goedert S, Germann T i wsp. Opposing effects of
1998; 41: 45-51.
TGF-² on the Th1 celi development of naive CD4+ T cells
58. Jonas DA, Antignac E, Antoine JM i wsp. The safety assessment
isolated from different mouse strains. J Immuol 1995; 155: 3788.
of novel foods. Guidelines prepared by ILSI Europe novel foods
37. Moreau MC, Ducluzeau R, Guy-Grand D, Muller MC. Increase
task force. Food Chem Toxicol 1996; 34; 931-940.
in the population of duodenal IgA plasmocytes in axenic mice
59. Keméis S, Bogdanova A, Kraehenbuhl JP, Pringault E. Conversion
monoassociated with different living or dead bacterial strains of
by Peyer s patch lymphocytes of human erythrocytes into M
intestinal origin. Infect Immun 1978; 21: 532-539.
cells that transport bacteria. Science 1997; 277: 949-952.