Czy u chorych na objawową zatorowość płucną rywaroksaban jest równie skuteczny jak enoksaparyna i VKA?

http://www.mp.pl/artykuly/index.php?aid=72125&l=1263&u=51173850&print=1

Rywaroksaban, w porównaniu z enoksaparyną i antagonistą witaminy K, w leczeniu objawowej zatorowości płucnej - badanie EINSTEIN-PE

Omówienie artykułu: The EINSTEIN-PE Investigators: Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism
The New England Journal of Medicine, 2012; 366: 1287-1297
Data utworzenia: 03.09.2012
Ostatnia modyfikacja: 03.09.2012
Opublikowano w Medycyna Praktyczna 2012/07 

Opracowali: dr med. Małgorzata Kołcz, dr med. Jan Brożek, dr med. Małgorzata Bała, prof. Roman Jaeschke MD MSc 
Konsultował prof. dr hab. med. Witold Z. Tomkowski, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

Skróty: CI - przedział ufności, HDCz - heparyna drobnocząsteczkowa, HNF - heparyna niefrakcjonowana, HR - hazard względny, INR - międzynarodowy współczynnik znormalizowany, ITT - analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, KKCz - koncentrat krwinek czerwonych, NNT - number needed to treat, RCT - badanie z randomizacją, RRR - względne zmniejszenie ryzyka, TK - tomografia komputerowa, VKA - antagonista witaminy K (acenokumarol lub warfaryna), ŻChZZ - żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, ZP - zatorowość płucna, ZŻG - zakrzepica żył głębokich

Wprowadzenie

Obecnie standardowe leczenie ZP obejmuje stosowanie heparyny (HDCz lub HNF) i VKA. Niedawno wykazano, że rywaroksaban (doustny inhibitor czynnika Xa) zmniejsza ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u chorych po operacjach ortopedycznych (p. Med. Prakt. 12/2008, s. 100), jest równie skuteczny jak enoksaparyna z VKA w leczeniu świeżej zakrzepicy i znacznie skuteczniejszy niż placebo w zmniejszaniu częstości nawrotów ŻChZZ przy przedłużeniu leczenia ponad 6-12 miesięcy (p. Med. Prakt. 1/2011, s. 41), a u chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków jest nie mniej skuteczny niż warfaryna pod względem zmniejszenia ryzyka udaru mózgu lub innego zatoru w krążeniu dużym (p. Med. Prakt. 2/2012, s. 71). Nie oceniano natomiast skuteczności tego leku w porównaniu z leczeniem standardowym u chorych z objawową ZP.

Pytanie kliniczne

Czy rywaroksaban jest nie mniej skuteczny i bezpieczny niż enoksaparyna i VKA w leczeniu świeżej objawowej ZP?

Metodyka

RCT, próba otwarta (osoby oceniające wystąpienie punktów końcowych nie znały przynależności do grup); analiza ITT. Autorzy założyli, że rywaroksaban jest nie mniej skuteczny niż leczenie standardowe (non-inferiority), jeśli górna granica 95% CI dla hazardu względnego głównego punktu końcowego nie przekroczy 2,0.

Lokalizacja

263 ośrodki w 38 krajach w Ameryce Północnej, Ameryce Południowej, Europie (także w Polsce), Australii, Afryce i Azji

Badani

Kryteria kwalifikujące: ostra objawowa ZP potwierdzona za pomocą spiralnej TK, scyntygrafii płuc lub angiografii płucnej, wiek >=18 lat. 
Kryteria wykluczające: m.in. przyjmowanie HDCz, fondaparynuksu lub HNF w dawkach leczniczych przez >48 h, przyjęcie >1 dawki VKA, trombektomia, wszczepienie filtru do żyły głównej dolnej, leczenie fibrynolityczne, przeciwwskazania do przyjmowania enoksaparyny lub VKA, inne wskazania do stosowania VKA, klirens kreatyniny <30 ml/min, klinicznie istotna choroba wątroby, bakteryjne zapalenie wsierdzia, czynne krwawienie lub zwiększone ryzyko krwawienia, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze >180/110 mm Hg, przyjmowanie silnych inhibitorów lub induktorów cytochromu P-450, przewidywana długość życia <3 miesięcy. 
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji^a

wiek	58 lat
mężczyźni	53%
masa ciała 50-100 kg	84%
klirens kreatyniny >=80 ml/min/1,73 m^2	66%
badanie potwierdzające rozpoznanie ZP
spiralna TK	86,7%
scyntygrafia wentylacyjno-perfuzyjna	12,6%
angiografia płucna	0,6%
rozległość ZP
niewielka (=<25% unaczynienia jednego płata)	12%
pośrednia	58%
duża (wiele płatów i >25% całego unaczynienia płuc)	24%
współistniejąca ZŻG	25%
chorzy hospitalizowani	89%
leczenie na oddziale intensywnej opieki medycznej	12%
czas od początku objawów do randomizacji (mediana)	4 dni
przyczyna ZP
samoistna	64,5%
niedawno przebyty zabieg operacyjny lub uraz	17%
unieruchomienie	16%
leczenie estrogenami	8,9%
czynna choroba nowotworowa	4,6%
trombofilia	5,4%
ŻChZZ w wywiadach	20%
^a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup

Interwencja

Chorych przydzielano losowo do 2 grup, w których otrzymywali odpowiednio: 
- rywaroksaban p.o. 15 mg 2 × dz. przez 3 tyg., następnie 20 mg 1 × dz. 
- leczenie standardowe - enoksaparyna s.c. 1 mg/kg 2 × dz. przez >=5 dni, aż INR wyniesie >=2,0 przez kolejne 2 dni; następnie sam VKA w dawce utrzymującej INR w przedziale 2,0-3,0; podawanie VKA rozpoczynano w ciągu pierwszych 48 h leczenia. 
Leczenie stosowano przez 3, 6 albo 12 miesięcy, zależnie od decyzji lekarza prowadzącego. Chorym odradzano przyjmowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych i leków przeciwpłytkowych. Dopuszczone było przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego (maks. 100 mg/d) i/lub klopidogrelu 75 mg/d.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

- główny: nawrót objawowej ŻChZZ 
- dodatkowe: 1) nawrót objawowej ŻChZZ lub poważne krwawienie, 2) ZP niezakończona zgonem, 3) nawrót ZŻG, 4) poważne krwawienie lub klinicznie istotne mniejsze krwawienie, 5) poważne krwawienie, 6) klinicznie istotne mniejsze krwawienie, 7) zgon z jakiejkolwiek przyczyny, 8) zdarzenie naczyniowe 
Definicje i metody pomiaru: 
- nawrót ŻChZZ - ZŻG lub ZP zakończona albo niezakończona zgonem 
- ZŻG - potwierdzona za pomocą USG lub flebografii 
- ZP - potwierdzona za pomocą spiralnej TK, angiografii, scyntygrafii wentylacyjno-perfuzyjnej lub autopsji albo zgon z niewyjaśnionych przyczyn, jeśli nie można było wykluczyć ZP 
- poważne krwawienie - klinicznie jawne i związane ze spadkiem stężenia hemoglobiny o >=20 g/l lub wymagające przetoczenia >=2 j. KKCz, lub krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej, krwawienie wewnątrzczaszkowe, krwawienie w ważnym dla przeżycia obszarze lub narządzie, albo krwawienie zakończone zgonem 
- klinicznie istotne mniejsze krwawienie - jawne krwawienie niespełniające kryteriów poważnego krwawienia, ale wymagające interwencji medycznej, nieplanowanej konsultacji lekarskiej, czasowego lub trwałego odstawienia badanego leku albo powodujące ból lub upośledzenie codziennych aktywności (np. krwawienie z nosa trwające >5 min powtarzające się lub prowadzące do interwencji, samoistne krwawienie z dziąseł lub trwające >5 min, krwiomocz samoistny lub trwający >24 h po zabiegu operacyjnym lub wprowadzeniu cewnika albo krwawienie z cewki moczowej, jawne krwawienie z przewodu pokarmowego [smolisty stolec lub wymioty krwawe], krwawienie z odbytu [więcej niż kilka plam], krwioplucie z dróg oddechowych [więcej niż kilka kropek krwi w plwocinie], krwiak śródmięśniowy, krwiak podskórny >25 cm² lub >100 cm² wywołany zdarzeniem albo krwawienie z wielu źródeł) 
- zdarzenia naczyniowe - ostry zespół wieńcowy, udar niedokrwienny, napad przemijającego niedokrwienia mózgu lub inny zator w krążeniu dużym.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 4832 chorych: 2419 otrzymywało rywaroksaban, a 2413 - leczenie standardowe. U 5% chorych leczenie zaplanowano na 3 miesiące, u 57% - 6 miesięcy, a u 37% - 12 miesięcy. Enoksaparynę stosowano przez 8 dni (mediana). Wartość INR mieściła się w przedziale 2,0-3,0 przez 63% czasu. 
Po 3, 6 lub 12 miesiącach leczenia w grupie rywaroksabanu, w porównaniu z grupą leczenia standardowego, stwierdzono (tab. 2): 
podobne ryzyko 
- nawrotu ŻChZZ; autorzy badania zauważyli, że spełnione zostało przyjęte przez nich kryterium nie mniejszej skuteczności rywaroksabanu 
- nawrotu ZŻG 
- ZP niezakończonej zgonem (0,9% vs 0,8%) 
- zgonu z jakiejkolwiek przyczyny 
- zdarzenia naczyniowego: OZW (0,6% vs 0,9%), zdarzenia naczyniowomózgowego (0,5% vs 0,5%), zatoru w krążeniu dużym (0,2% vs 0,1%) 
- nawrotu ŻChZZ lub poważnego krwawienia 
- poważnego krwawienia lub klinicznie istotnego mniejszego krwawienia 
- klinicznie istotnego mniejszego krwawienia 
- jakiegokolwiek działania niepożądanego podczas stosowania leku (80% vs 79%), w tym poważnego działania (20% vs 19%), trwałego odstawienia leku z powodu działania niepożądanego (5,1% vs 4,1%) lub hospitalizacji z tego powodu (20% vs 18%) 
mniejsze ryzyko 
- poważnego krwawienia.

Tabela 2. Rywaroksaban vs enoksaparyna i VKA, w leczeniu ostrej objawowej ZP w okresie 3-12 miesięcy

Punkty końcowe	Enoksaparyna i VKA (%)	Rywaroksaban (%)	HR (95% CI)	RRR^a (95% CI)	NNT^a (95% CI)
nawrót ŻChZZ	1,8	2,1	1,12 (0,75-1,68)	-12% (od -67 do 25)	-
nawrót ZŻG	0,7	0,7	-	-6% (od -102 do 45)^b	-
nawrót ŻChZZ lub poważne krwawienie	4,0	3,4	0,85 (0,63-1,14)	15% (od -14 do 37)	-
zgon z jakiejkolwiek przyczyny	2,1	2,4	1,13 (0,77-1,65)	-13% (od -64 do 23)	-
krwawienie poważne lub mniejsze istotne klinicznie	11,4	10,3	0,9 (0,76-1,07)	9% (od -7 do 23)	-
poważne krwawienie	2,2	1,1	0,49 (0,31-0,79)	51% (21-69)	90 (67-219)
mniejsze krwawienie istotne klinicznie	9,8	9,5	-	3% (od -15 do 19)^b	-
^a RRR i NNT obliczone przez autorów opracowania na podstawie danych zawartych w artykule  ^b RRR obliczone przez autorów opracowania na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badanych grupach

Wnioski

U chorych na ostrą objawową ZP w okresie do 12 miesięcy leczenie rywaroksabanem było nie mniej skuteczne niż leczenie enoksaparyną z VKA pod względem ryzyka nawrotu ŻChZZ i wiązało się z mniejszym ryzykiem poważnego krwawienia. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w ryzyku zgonu z jakiejkolwiek przyczyny i ryzyku zdarzeń naczyniowych.

Podsumowanie badania  W tym RCT autorzy zadali pytanie, czy rywaroksaban (15 mg p.o. 2 × dz. przez 3 tyg., następnie 20 mg p.o. 1 × dz.) jest nie mniej skuteczny i bezpieczny niż enoksaparyna i VKA (enoksaparyna s.c.1 mg/kg 2 × dz. przez >=5 dni, aż INR wyniesie >=2,0 przez kolejne 2 dni, następnie sam VKA w dawce utrzymującej INR w przedziale 2,0-3,0; podawanie VKA rozpoczynano w ciągu pierwszych 48 h leczenia) w leczeniu świeżej objawowej ZP. W badaniu wzięło udział 4832 chorych. Po upływie 3-12 miesięcy w grupie rywaroksabanu, w porównaniu z grupą leczoną standardowo, nie stwierdzono większego ryzyka nawrotu ŻChZZ (HR 1,12 [0,75-1,68]; spełnione zostało założone kryterium nie mniejszej skuteczności) przy mniejszym ryzyku krwawienia poważnego (HR 0,49; NNT 90). Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w ryzyku zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz ryzyku zdarzeń naczyniowych, klinicznie istotnego mniejszego krwawienia i działań niepożądanych.

KOMENTARZ

prof. dr hab. Witold Z. Tomkowski 
Instytut Gruźlicy i Chorob Płuc w Warszawie 
Członek Study Management and Coordinating Committee badania EINSTEIN-PE

Badanie EINSTEIN-PE jest najobszerniejszym z dotychczas przeprowadzonych badań klinicznych dedykowanych objawowemu zatorowi tętnicy płucnej (ZTP). Do badania włączano jedynie tych pacjentów, którzy nie wymagali leczenia trombolitycznego. Średni okres trwania terapii wyniósł 9 miesięcy. W tym czasie nawroty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) wystąpiły u 2,1% pacjentów leczonych rywaroksabanem i u 1,8% tych, którzy otrzymywali klasyczną terapię (enoksaparyna/warfaryna). Częstość poważnych powikłań krwotocznych wyniosła odpowiednio 1,1% i 2,2% (różnica statystycznie istotna). Zsumowane częstości nawrotów ŻChZZ i poważnych powikłań krwotocznych (tzw. net clinical benefit) wyniosły 3,4% w grupie terapii eksperymentalnej i 4% w grupie terapii klasycznej. Szczegółowe rezultaty badania EINSTEIN-PE zostały przedstawione Czytelnikowi powyżej w formie streszczenia. W moim komentarzu zwrócę uwagę na kilka istotnych aspektów uzyskanych wyników.

Komitet ekspertów zadecydował, aby początkowy okres leczenia przeciwzakrzepowego w grupie pacjentów otrzymujących rywaroksaban wynosił 3 tygodnie, a dawka leku 15 mg 2 razy dziennie. Takie postępowanie było związane z założeniami teoretycznymi, które wskazywały konieczność zastosowania większych dawek w ostrej fazie terapii ZTP (celem było szybsze osiągnięcie stałego, wyższego stężenia rywaroksabanu w czasie terapii wstępnej oraz szybsze rozpuszczenie skrzeplin zamykających tętnicę płucną). Liczono się także z potencjalnymi zagrożeniami, takimi jak możliwy wzrost częstości powikłań krwotocznych związanych z większą dawką badanego leku. Pod względem efektywności i bezpieczeństwa terapia eksperymentalna okazała się podobna do terapii klasycznej (obawy dotyczące zwiększenia częstości powikłań krwotocznych w ostrej fazie terapii były płonne). Natomiast decyzja dotycząca zwiększenia dawki rywaroksabanu była prawidłowa, co odzwierciedlają uzyskane wyniki dotyczące analizy liczby i czasu wystąpienia nawrotów ŻChZZ we wstępnej i przewlekłej fazie terapii. Należy jednak podkreślić, że prawie wszyscy chorzy, którzy otrzymali rywaroksaban, otrzymali także wstępne leczenie heparyną drobnocząsteczkową (HDCz; 1 dzień - 57,4% chorych; 2 dni - 33,1%, >2 dni - 1,9%). Rywaroksaban w monoterapii zastosowano jedynie u 0,3% pacjentów. Czy krótkotrwałe wstępne leczenie HDCz zastosowane prawie u wszystkich chorych z grupy rywaroksabanu mogło mieć wpływ na uzyskane wyniki? Odpowiedź brzmi: zapewne tak. Szkoda, że nie oceniono skuteczności i bezpieczeństwa rywaroksabanu w trzecim ramieniu badania, w którym w ostrej fazie terapii stosowano by HDCz przez 5-7 dni, a następnie rywaroksaban. Taka forma terapii nawet ze względów psychologicznych byłaby łatwiejsza do zaakceptowania przez olbrzymią większość lekarzy praktyków (autor komentarza był zwolennikiem takiej formy przeprowadzenia badania EINSTEIN-PE, ale został przegłosowany przez pozostałych członków Study Management and Coordinating Committee).

W analizowanym materiale jedynie 25% przypadków objawowego ZTP spełniało kryterium "zaawansowanej choroby" (obturacja płatowych odgałęzień tętnicy płucnej >25% całości krążenia płucnego), 13% stanowili pacjenci z drobnymi zmianami zatorowymi, a pozostali pacjenci należeli do grupy pośredniej. U 25% pacjentów stwierdzono współistniejącą zakrzepicę żył głębokich. Warto zwrócić uwagę na jakość terapii klasycznej. INR mieścił się w celu terapeutycznym średnio w 62,7% czasu obserwacji (wartość trudna do osiągnięcia w codziennej praktyce klinicznej). Wartości INR ponad 3,0 stwierdzono w 15,5% czasu trwania badania. Jeśli chodzi o terapię eksperymentalną, to przez 94% czasu obserwacji pacjenci postępowali zgodnie z zaleceniami.

Warto podkreślić, że jeśli chodzi o efektywność terapii i jej bezpieczeństwo, to była ona taka sama niezależnie od wieku, płci, wydolności nerek i zaawansowania choroby (procentu obturacji naczyń płucnych). Szczególnego podkreślenia wymaga fakt, że nie obserwowano tych różnić u chorych otyłych i z prawidłową masą ciała (otyłość nie jest więc wskazaniem do zmiany dawkowania). Kończąc komentarz, pragnę dobitnie podkreślić, że wyniki badania EINSTEIN-PE dają nadzieję na rychłą rejestrację rywaroksabanu w leczeniu objawowego ZTP, zarówno w ostrej fazie terapii, jak i w leczeniu przewlekłym. Wprowadzenie rywaroksabanu do armamentarium terapeutycznego ZTP będzie stanowiło duże ułatwienie dla lekarza praktyka (poza wstępnym oznaczeniem klirensu kreatyniny terapia nie wymaga żadnej kontroli, a interakcje lekowe i pokarmowe są bardzo nieliczne) oraz zwiększy bezpieczeństwo stosowanego leczenia przeciwzakrzepowego.

---