Farmakologia - wykłady.

I. Losy leków w ustroju

Całość procesów zachodzących w organizmie po podaniu leków określa się skrótem LADME.

- Liberation - wchłanianie

- Absorption - absorpcja

- Distribution - rozprowadzanie

- Metabolizm - metabolizm

- Elimination - wydalanie

Obecnie często rozbudowanym do LADMER na określenie analizy efektu- R (Response). W badaniach farmakologicznych najczęściej obliczane parametry dotyczą procesów mieszczących się w pojęciach ADME.

1. Liberation

Pierwszym procesem warunkującym jego działanie leku jest jego „uwolnienie” z danej postaci, ponieważ niezbędnym warunkiem działania leku jest jego obecność w formie rozpuszczonej. Lek, który nie zostanie uwolniony z preparatu i nie przejdzie do fazy płynnej na ogół nie ulega wchłonięciu. Ilość uwolnionego z preparatu i przechodzącego do roztworu leku określa się jako ODDAWALNOŚĆ, co determinuje jego DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNĄ (bioaviability). Między innymi różnice w jakości technologicznej preparatów tego samego leku polegają na jego dostępności biologicznej (zależna od parametrów: AUC, Cmax, Tmax).

2. Absorption

Aby lek wywołał działanie ogólne musi zostać wchłonięty w miejscu podania. Proces ten jest uwarunkowany z jednej strony właściwościami fizycznymi i chemicznymi leku (rozpuszczalność w lipidach, stopień jonizacji, budowa chemiczna), z drugiej zaś rodzajem i właściwościami barier miejsca wchłaniania (struktura morfologiczna, skład chemiczny, ładunek elektryczny i inne). Przenikanie leków przez błony biologiczne warunkuje i w znacznym stopniu określa losy leków i ich działanie.

Budowę błony komórkowej określa się mianem „mozaikowej” ze względu na obecność w podwójnej warstwie lipidowej białek, które nieustannie się przemieszczają, a jednocześnie tworzą szereg kanałów wypełnionych fazą wodną (pory błonowe). Pory te są naładowane przy ujściach zewnętrznych ujemnie, a wewnętrznych dodatnio. Błony komórkowe są zatem przepuszczalne głównie dla substancji rozpuszczalnych w lipidach. Nierozpuszczalne w lipidach duże lub silnie zjonizowane cząsteczki leku przenikają przez błony tylko w skutek istnienia specjalnych systemów przenośnikowych.

Rozróżniamy następujące rodzaje transportu leków przez błony:

• dyfuzję bierną

• dyfuzję przez pory (transport konwekcyjny)

• transport przenośnikowy (transport czynny i dyfuzja ułatwiona)

• pinocytoza

Podstawowe znaczenie ma dyfuzja bierna i transport czynny.

Dyfuzja bierna

Polega na przenikaniu przez błonę lipidową cząsteczek niezjonizowanych i rozpuszczalnych w tłuszczach. Przebiega ona zgodnie z różnicą stężeń, tzn. od stężenia większego do mniejszego. Ten transport porowy dotyczy tylko cząsteczek o średnicy mniejszej niż 1,5nm a więc mniejszych niż wielkość cząsteczek większości leków. Dla związków nie będących elektrolitami litofilność jest cechą stałą, niezależna od pH roztworu, w którym zostały rozpuszczone. Natomiast kwasy i zasady organiczne ulegają w roztworze dysocjacji zależnej od odczynu roztworu. Lipofilność związku dysocjowanego jest bardzo mała. Szybkość dyfuzji słabych kwasów i zasad organicznych jest więc uwarunkowana przede wszystkim stopniem ich dysocjacji zależnym głównie od pH roztworu. Wielkością charakteryzującą zdolność opisanych związków do dysocjacji jest ujemny logarytm stałej dysocjacji (pKa). Zależność między dysocjacją, pKa i pH roztworu określają wzory:

% zdysocjowanego kwasu =

% zdysocjowanej zasady =

Znając pKa leku łatwo określić, w jakim stopniu zdysocjuje w danym pH, a więc jaką będzie miał zdolność dyfundowania przez błony biologiczne. Związek rozpuszczony w roztworze o pH równym jego pKa jest zdysocjowany w 50%. Stężenie frakcji dostępnej dla dyfuzji będzie wiec o połowę mniejszy od stężenia całkowitego.

Kwasy	pKa	Zasady	pKa
Benzylopenicylina Kw. Salicylowy Kw. Acetylosalicylowy Fenylobutazon Sulfadiazyna Tiopental Barbital Pentobarbital Kw. Bojowy Fenol	2,76 3,0 3,49 4,4 6,48 7,6 7,91 8,11 9,24 9,9	Kofeina Fenazon Papaweryna Pilokarpina Morfina Kodeina Strychnina Chinina Prokaina Efedryna Atropina	0,61 1,4 5,9 6,8 7,87 7,9 8,0 8,4 8,8 9,36 9,65

Wartości pKa niektórych leków

Dyfuzja bierna jest więc transportem którego siłą napędową jest gradient stężeń, a jej szybkość jest proporcjonalna do tego gradientu, litofilności oraz jego dysocjacji. Stąd szybkość dyfuzji maleje w układzie zamknięty w miarę zmniejszenia się różnicy stężeń, aż ustaje całkowicie. Jeżeli mamy do czynienia z układami otwartymi w których z jednej strony następuje stała dostawa leku równoważona stałą jego eliminacją, to dyfuzja przebiega stale z niezmienna szybkością. Takim przykładem może być wlew dożylny.

Dyfuzja przez pory (konwektywna absorpcja, dyfuzja bierna leków hydrofilowych). Polega na przenikaniu leku rozpuszczonego w wodzie przez wypełnione wodą kanaliki (pory w ścianie). W tym przypadku lek wraz z rozpuszczalnikiem (wodą) dostaje się z zewnętrznego kompartymentu do wewnętrznego. Kierunek i szybkość tego procesu zależy od różnicy ciśnień hydrostatycznych, poza tym od ilości porów w danej błonie oraz ich średnicy i długości (tj. grubości błony).

Podstawowym czynnikiem limitującym i determinującym dyfuzję przez błony jest wielkość cząsteczek. Przyjmuje się, że związki o m. cz. do 150 mogą łatwo dyfundować przez pory, a do 400 dyfundują trudniej i tylko przez niektóre pory. Np. przez pory erytrocytów mogą przenikać związki o średnicy mniejszej niż 8nm (np. mocznik), natomiast przez pory w nefronach mogą dyfundować nawet tak duże cząsteczki jak albuminy o m. cz. 69 000, które mają wymiary 150x35nm.

Lek	Masa cząsteczkowa
Nikotynamid Efedryna Sulfanilamid Kw. askorbinowy Kw. Acetylosalicylowy Kofeina	122 165 172 176 182 194

Leki dyfundujące przez pory

Transport przenośnikowy- wyróżnia się dwa rodzaje

Transport czynny

Odbywa się za pomocą obecnego w błonie specjalnego systemu przenośnikowego, umożliwiającego również transport wbrew gradientowi stężeń. Kompleks pośrednik-zwiazek dyfunduje z jednej strony błony na drugą, gdzie ulega ponownej dysocjacji uwalniając cząsteczkę związku do fazy wodnej.

Do jego przebiegu potrzebna jest jednak energia, a szybkość tego transportu zależy m.in. od liczby cząsteczek pośrednika i ulega on wysyceniu po przekroczeniu pewnej granicy stężenia substancji transportowej. W poszczególnych błonach jest wiele różnych przenośników do transportowania różnych związków.

Transport czynny charakteryzują następujące cechy:

-transport wbrew gradientowi stężeń

-zależność od dostawy energii

-swoistość strukturalna

-wysycenie

-hamowanie przez konkurentów

Transport aktywny bierze istotny udział podczas:

-wydzielania nerkowego (kanalikowego) leków do moczu i wydzielaniu leków do żółci

-wchłaniania leków z przewodu pokarmowego

-transporcie leków przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy, łożysko oraz inne bariery ustrojowe (krew a ciecz oka).

Dyfuzja ułatwiona

To transport przenośnikowy działający zgodnie z różnicą stężeń cząsteczek transportowanych, głównie hydrofilowych. Ponadto zwiększenie stężenia przyspiesza szybkość transportu tylko do pewnych granic. Po przekroczeniu tej wartości prędkość osiąga wartość maksymalną, której nie da się przekroczyć. Różni to dyfuzję ułatwioną od dyfuzji biernej, gdzie przyrostowi stężenia zawsze towarzyszy przyrost szybkości transportu, jednakże proces ten podobnie jak dyfuzja bierna nie wymaga nakładu energii. Tłumacz to istnienie hipotetycznych nośników przenoszących hydrofilową cząsteczkę przez lipofilną błonę i uwalnianie jej po stronie mniejszego stężenia. W transporcie błonowym leków nie odgrywa jednak istotnej roli, podobnie jak zjawisko pinocytozy (transport cieczy bądź małych cząsteczek w postaci wodniczki, np. kwasy tłuszczowe, kwasy nukleinowe o średnicy nie przekraczającej 750nm).

Szybkość procesów farmakologicznych można określić jako stosunek zmiany stężenia leku do czasu, w którym dokonano pomiaru:

Szybkość ta może się zmieniać w sposób ciągły. Określić prędkość chwilową można tylko z nieskończenie małych zmian stężenia zachodzących w nieskończenie małych odcinkach czasu. Chwilowa prędkość procesu jest więc granicą, do której dąży stosunek przyrosty czasu, gdy przyrost czasu dąży do zera. Matematycznie granica jest pochodną stężenia względem czasu:

Szybkość stężenia opisuje równie różniczkowe:

Gdzie:

C -stężenie panujące w danej chwili

k -stała szybkości

+ i - -odpowiadają procesom, w których stężenia zwiększają się i zmniejszają

N -wykładnik potęgowy tzw. Rzędowość procesu

Jeżeli n=1 (procesy pierwszego rzędu), to szybkość zmian stężeń jest proporcjonalna do jego pierwszej potęgi.

Stąd, jeżeli szybkość transportu leku jest wprost proporcjonalna do ilości leku, to w farmakokinetyce procesy takie określa się liniowymi lub procesów pierwszego rzędu. Procesem takim jest zawsze dyfuzja bierna , inne procesy transportu (nośnikowe) oraz reakcje enzymatyczne. Poddają się one tym samym zasadom tylko wówczas gdy stężenie leku jest znacznie mniejsze od stężenia nasycenia.

Jeżeli n= 0 (rzędowość zerowego rzędu), to:

Bo Co=1

Szybkość takiego procesu nie zależy od stężenia i jest wartością stałą. Stąd, jeżeli szybkość transportu leków jest związana z wydatnością układów gwarantujących transport (transport aktywny, reakcje enzymatyczne, dyfuzja ułatwiona, gdy stężenia przekraczają wartość nasycenia) maleje ona ze zwiększeniem dawki leku. Procesy takie należą do zerowego lub drugiego rzędu i opisuje się je najczęściej w ramach założeń farmakokinetyki nieliniowej.

Przebieg wchłaniania tj. szybkość wchłaniania i siła działania leku jest różna i zależy m.in. od rodzaju leku i sposobu jego wprowadzania do organizmu.

Wchłanianie przez skórę

Ma za zadanie najczęściej działanie miejscowe. Leki mogą się wchłaniać dwiema drogami: transepidermalnie (przez naskórek) i transfolikularnie (przez torebki włosa oraz gr. łojowe i potowe). Naskórek jest mało przenikalny dla leków ze względu na swoja grubość oraz budowę anatomiczną (zrogowaciały naskórek). Ponadto naskórek pokryty jest warstwą hydrofobowego łoju stąd ta drogą wchłaniają się związki lipofilne (jod, estrogeny, progesteron, benzokaina, fenol, kw. salicylowy, witamina A, D, K).

Intensywność i szybkość wchłaniania leków przez skórę zależy poza właściwościami leku od: stężenia leku oraz stanu skóry (wilgotność, stopnia ukrwienia, stopnia wydzielanego łoju oraz uszkodzeń). Ukrwienie skóry ma bardzo istotny wpływ na wchłanianie leków, które może się bardzo zwiększyć pod wpływem np. silnego wcierania. Wiele leków np. DMSO, ma zdolność znacznego zwiekszania przepuszczalności skóry dla leków.

Lipofilne	Hydrofilne
Benzokaina Jod Nikotyna Estrogeny Fenol Progesteron Tlenek rtęci Rezorcyna Kw. salicylowy Sulfadiazyna Testosteron Witaminy: A, D, K	Kw. askorbinowy Chlorocyklina (chlorowodorek) Efedryna (siarczan) Histamina (fosforan) Jodek potasowy Morfina (siarczan) Chlorek sodowy Benzopenicylina (sól potasowa) Pilokarpina (chlorowodorek) Strychnina (siarczan)

Leki i niektóre trucizny wchłaniane przez skórę

Wchłaniane przez płuca

Ściana pęcherzyków płucnych ma ogromną powierzchnię i jest utworzona wyłącznie z cienkiego śródbłonka naczyń włosowatych, stąd jest to dogodne miejsce do szybkiego wchłaniania leków podawanych w postaci gazów, par i aerozolu. Leki te dostają się wraz z powietrzem do pęcherzyków płucnych i tam dyfundują do krwi. Intensywność i kierunek tej dyfuzji określa różnica ciśnienia parcjalnego danego gazu lub pary między powietrzem pęcherzykowym a krwią. Ważną rolę odgrywa tu wielkość cząsteczek, gdyż im są one mniejsze, tym łatwiej, szybciej i dalej mogą się dostać do płuc. Do pęcherzyków płucnych dostają się tylko cząstki o średnicy 1mµ - ulegają one wówczas całkowitemu i tak szybkiemu wchłanianiu, jak po podaniu i.v. do leków podawanych tą drogą należą m.in.: anestetyki wziewne (izofluran), oraz glikokortykoidy przeciwzapalne gł. Stosowane w leczeniu astmy.

Leki mogą się wchłaniać przez wszystkie błony śluzowe - jamy ustnej, żołądka, jelit, nosa, oczu, dróg rodnych, jednakże ze względu na częstość doustnego podawania leków, głównym miejscem wchłaniania jest błona śluzowa przewodu pokarmowego zwłaszcza żołądka i jelit.

Wchłanianie w jamie ustnej

pH śliny wacha się w granicach 5,7-7,0 w związku z tym znacznemu wchłanianiu z jamy ustnej ulegają leki o pKa zbliżonym do obojętnego lub niedysocjujące. Błona śluzowa jamy ustnej jest bardzo silnie ukrwiona, stad wiele leków wchłania się po podaniu podjęzykowym np. azotyny, morfina i jej pochodne, strychnina, salicylany hormony płciowe, nkt. witaminy i inne. Lek podany podjęzykowo jest wchłaniany bezpośrednio do żyły główne jurnej z ominięciem krążenia wrotnego, dlatego są tą drogą podawane głównie leki intensywnie unieczynniane w wątrobie (nitrogliceryna i leki podobne). Szybciej wchłaniają się leki podane w postaci rozpuszczone j niż stałej.

Amfetamina Atropina Chlorek potasowy Dezoksykortykosteron Efedryna Estrogeny Fenol Heparyna Insulina Kokaina

Lidokaina Glikozydy naparstnicy Nikotyna Nitrogliceryna Pentobarbital Progesteron Strychnina Testosteron Vit. A i Vit. K Jod

Leki i niektóre trucizny wchłaniające się przez błonę śluzową jamy ustnej

Wchłanianie w żołądku

Podstawowym czynnikiem decydującym o wchłanianiu leków z żołądka jest stopień ich jonizacji w kwaśnym środowisku soku żołądkowego, a zatem dobrze wchłaniane są słabe kwasy o pKa= 3-10, słabo zjonizowane oraz słabe zasady gdy ich pKa ≤3 a mocne kwasy się nie wchłaniają. Ważna jest też wrażliwość leków na kwaśne środowisko i na enzymy trawienne żoładka (rozkład benzylopenicyliny, zasadowa erytromycyna) stąd podanie w formie kapsułek, drażetek odpornych na w/w czynniki.

Wchłanianie w jelitach

Jelita są głównym i najważniejszym miejscem wchłaniania leków, a decyduje o tym olbrzymia powierzchnia błony śluzowej, długi czas kontaktowania się z powierzchnią oraz budowa anatomiczna do procesów resorpcji.

Podstawowe prawa rządzące wchłanianiem jelitowym leków ustalili Brodie i WSP.:

1. błona śluzowa przewodu pokarmowego działa jako błona lipidowo-sitowa, pozwala ona na pasaż niezjonizowanej, rozpuszczalnej w lipidach postaci kwasów i zasad.

2. Większość leków jest wchłaniana wskutek dyfuzji biernej, przy czym stopień i szybkość wchłaniania w znacznym stopniu zależą od współczynnika podziału olej/woda. Im lepiej dany lek jest rozpuszczalny w lipidach tym łatwiej się wchłania.

3. Decydująca o dyfuzji wartość pH na powierzchni błony śluzowej jelita wynosi 5,3 i w niewielkim tylko stopniu zależy od odczynu treści pokarmowej. Największe wartości pKa, które pozwalają jeszcze na szybkie wchłanianie wynoszą dla kwasów-3 a dla zasad -8.

Z jelit nie wchłaniają się w ogóle lub wchłaniają się tylko w nieznacznym stopniu silnie zjonizowane związki, np. d-turbokuraryna i inne śr. kuraryno podobne, streptomycyna, sulfaguanidyna i inne. Jony dwuwartościowe (Ca²⁺, Mg²⁺, SO^2-) wchłaniają się słabo, trójwartościowe zaś jony nie wchłaniają się w ogóle. Bardzo istotne znaczenie we wchłanianiu ma skład treści jelitowej. Enzymy soków trawiennych mogą unieczynnić niektóre leki np. insulinę. Ponadto leki podane na czczo wchłaniają się dużo lepiej niż podane w trakcie posiłku lub tuż po. Rodzaj pokarmów może również zmienia ć wchłanianie leków z jelit. Tetracykliny podane równocześnie z mlekiem znacznie gorzej wchłaniają się z jelit (duża zawartość jonów wapnia w mleku, z którym tetracykliny tworzą niewchłaniające się poł. chelatowe). Ponadto mleko i jogurt zmniejszają wchłanianie gryzeofulwiny oraz niektórych niewchłaniających się przy diecie ubogo tłuszczowej leków przeciwpasożytniczych.

Tak przedstawia się mechanizm i warunki wchłaniania leków u świń psów i kotów.

Mechanizm wchłaniania w jelicie grubym nie różni się istotnie od wchłaniania w jelicie cienkim. Wchłanianie niektórych leków (np. fenylbutazonu) po podaniu doustnym u koni zachodzi głównie w jelitach grubych. Przy tego rodzaju procesach wchłanianie może dochodzić do szkodliwego wpływu na florę bakteryjną uczestniczącą w procesach trawienia. Odbytnica ze względu na swoje położenie i stosunki anatomiczne, na które składa się bliska styczność ścian odbytnicy z żyłami odbytniczymi jest najłatwiej dostępnym terapeutycznie odcinkiem jelita grubego. Leki podane do pars analis (płytko) wchłaniają się głównie do krążenia ogólnego z pominięciem wątroby (np. paracetamol i butylscopolamina - Vegantalgin w czopkach), a leki podane do ampulla recti (wlewy doodbytnicze) wchłaniają się głównie do żyły wrotnej przechodząc przez wątrobę (np. płyny fizjologiczne, hipotermiczny roztwór soli sodowych fosforanów- Enema, Rectanal). Ma to znaczenie praktyczne, ponieważ leki wchłonięte z pominięciem wątroby nie ulegają w pierwszym etapie unieczynnieniu i działają na ogół silniej. Stad też, zależnie od efektu jeki chcemy osiągnąć, podajemy leki albo do pars analis albo do ampulla recti.

Inaczej przedstawiają się warunki wchłaniania u przeżuwaczy. Treść żwacza ma odczyn kwaśny o stosunkowo wąskim zakresie pH= 5,5-6,5. Należy pamiętać, że leki podawane doustnie dostają się do płynnej treści żwacza, a jednocześnie niektóre związki mogą dyfundować z wodnej fazy krwi do żwacza, w którego środowisku w wyniku jonizacji zostają zatrzymane i tu mogą oddziaływać na mikroflorę (np. chemioterapeutyki) lub ulegać rozkładowi.

Wchłanianie z tkanki podskórnej i mięśniowej

Wchłanianie do krwi leków podanych podskórnie lub domięśniowo jest częściowo ograniczone obecnością międzykomórkowej substancji kitowej składającej się z kw. hialuronowego i białek. Depolimeryzacja tej substancji (np. przez hialuronidazę) zwiększa szybkość wchłaniania leków. Leki z tkanki podskórnej (PWE, NaCl, Wit.C) i mięśniowej (roztwory olejowe, leki uspokajające) wchłaniają się w zasadzie bezpośrednio do krwi, a nie do chłonki, przy czym zasadnicza barierą jest la nich ściana naczyń włosowatych. Czynnikiem limitującym szybkość wchłaniania jest dopływ krwi z sieci naczyń włosowatych. Można, więc zwiększyć wchłanianie przez spowodowanie przekrwienia w miejscu wchłaniania leku (np. ogrzanie skóry w tym miejscu) lub zmniejszenie przez zwężenie naczyń (np. oziębienie lub dodanie środków zwężających naczyń, np. epinefryny).

Przy podaniu dożylnym czas wchłaniania jest praktycznie bez znaczenia, ze względu na prawie całkowitą dostępność biologiczną podanego leku.

Parametrem określającym szybkość wchłaniania jest stała szybkości wchłaniania (ka) lub okres połowicznego wchłaniania (t1/2).

3. Distribution

Leki po wniknięciu do krwi rozpuszczają się w całej objętości osocza, co trwa zwykle ok.1 minuty. W chwili, gdy lek znajduje się we krwi, zostaje on w większym lub mniejszym stopniu związany w sposób odwracalny z białkami krwi.

Wśród białek krwi szczególnymi właściwościami sorpcyjnymi odznaczają się albuminy, w mniejszym stopniu leki mogące się wiązać z niektórymi globulinami. Na przykład:

• α-globuliny SA nośnikami dla rozpuszczalnych w lipidach wit. A,D,E,K jonów cynku, lipidów, cholesterolu

• α-1-globuliny wiążą steroidy, wit.B12, tyrozynę

• α-2-globuliny - miedź

• β-1-globuliny (tzw. syderofilina) - żelazo

• haptoglobina, hemoglobina i hemopeksyna wiążą barwniki krwi - hemine.

Wiązanie leków przez białka krwi (ale także przez białka tkanek) ma zasadnicze znacznie dla ich losów. Lek związany z białkiem jest zasadniczo nieczynny:

• nie bierze udziału w dystrybucji

• nie przenika do tkanek

• nie wywiera działania farmakologicznego

• nie jest metabolizowany, ani wydalany

Różnice w szybkości i czasie działania np. strofantyny i digitoksyny można tłumaczyć róznica w stopniu wiązania ich przez białka. Strofantyna wiąże się słabo z białkami - jej działanie występuje szybko, lecz trwa krótko. Digitoksyna wiąże się w znacznym stopniu z białkami - jej działanie występuje późno, lecz trwa długo. Lek związany z białkiem nie ulega jak wspomniano eliminacji i jest w pewnym stopniu trzymany w rezerwie - stanowi formę magazynu, z którego jest wolno uwalniany w miarę zmniejszania się frakcji wolnej w płynach ustrojowych. A zatem, między frakcją wolną a związaną leku istnieje równowaga dynamiczna.

Zdolność sorpcyjna białek jest ograniczona. Jeżeli zdolność wiązania zostaje wysycona, to po podaniu następnej dawki stężenie czynnej wolnej formy danego leku gwałtownie się zwiększa, co prowadzi do zwiększenia jego działania farmakologicznego, ale i toksyczności. W przypadku hipoalbuminemii, gdy zdolnośc wiązania leku przez białka jest znacznie zmniejszona, już normalnie stosowane dawki mogą wywołać objawy zatrucia.

Silne działanie hamujące na właściwości sorpcyjne białek osocza mają wolne kwasy tłuszczowe, zwłaszcza kwas palmitynowy. Zwiększenie stężenia tych kwasów, co występuje m.in. przy nadmiarze tłuszczów, zwłaszcza zwierzęcych w pokarmach, zwiększa ilość niezwiązanego z białkami (wolnego) leku ze wszystkimi tego następstwami.

Białka krwi maja ogromną liczbę miejsc wiązań określonych leków. Większość leków o charakterze kwaśnym przyłącza się tylko w jednym lub w dwóch miejscach cząsteczki albuminy. Inne leki kwaśne mogą konkurować o to samo miejsce z albuminami i wypierać z nich leki o słabszym powinowactwie. Zatem równoczesne podanie takich substancji, jakimi są np. fentlbutazon lub salicylany, może wyprzeć z wiązań z białkami długo działające i w znacznym stopniu przez białka wiązane sulfonamidy. Stężenie ich frakcji wolnej, a zatem aktywność przeciwbakteryjna gwałtownie się zwiększa, ale równocześnie następuje szybsza ich eliminacja i skrócenie ich biologicznego okresu półtrwania. Fenylbutazon zwiększa również w podobny sposób aktywność przeciwbakteryjną banzylopenicyliny. Należy jednak podkreślić, że w wyniku podobnego mechanizmu może zwiększyć się toksyczność niektórych leków.

4. Metabolizm

Biotransformacją (metabolizmem) leków nazywamy przemiany chemiczne, jakim ulega lek w żywym organizmie. Procesy te prowadzą do przekształcenia związków rozpuszczalnych w lipidach i apolarnych na związki rozpuszczalne w wodzie i polarne, które mogą być usunięte z organizmu. Nie zawsze jednak metabolizm jest jednoznaczny z procesem odtruwania. Niekiedy, bowiem w procesie biotransformacji lek ulega przekształceniu na równie czynny metabolit jak substancja wyjściowa. Np. działająca przeciwbólowo heroina jest metabolizowana w organizmie w równie czynną analogicznie morfinę. Czasem w wyniku biotransformacji powstaje z nieczynnej substancji wyjściowej, związek biologicznie czynny. Niekiedy metabolity są toksyczniejsze niż substancje wyjściowe.

• Leki, których metabolity mogą być równie czynne:

• Kodeina → morfina (O-dealkilacja)

• Fenazon → aminofenazon (N-dealkinacja)

• Diazepan → N-dimetyloazepan (N-demetlacja)

• Leki, których czynne są dopiero metabolity:

• Wodzian chloru → trichloroetanol (redukcja)

• Kw. acetylosalicylowy → kw. salicylowy

• Leki, których metabolity są nieczynne:

• Heksobarbital → ketoheksobarbital (utlenienie łańcuchów bocznych)

• Meprobamat → hydroksylmeprobamt (hydroksylacja łańcuchów bocznych)

• Leki, których metabolity wykazują inne działanie:

• Fenylbutazon → fenylohydroksybutylofenazon (hydroksylacja łańcuchów bocznych)

• Leki, których są związkami toksycznymi:

• Anilina → nitrobenzen (N-hydroksylacja)

Najczęściej jednak biotransformacja leku łączy się z utratą jego aktywności biologicznej, chociaż metabolity mogą mieć istotny wpływ na losy pierwotnego leku w organizmie - mogą zmieniać jego stopień wiązania z białkami, jego dystrybucje, metabolizm i wydalanie.

Głównym miejscem przemiany leków jest wątroba (w niewielkim stopniu krew lub inne tkanki, a zwłaszcza ściana układu pokarmowego), pokarmowego większość tych procesów zachodzi w mikrosomach jej komórek miąższowych. Metabolizm leków jest procesem enzymatycznym. Lek musi, zatem przede wszystkim połączyć się z enzymem, co jest uwarunkowane określonym jego powinowactwem. Proces przyłączania się leku do enzymu może być hamowany przez substancje konkurencyjne, podobnie jak proces łączenia się leku z farmakoreceptorem. Polega to na interakcji lek (ligand) - receptor, w wyniku, której dochodzi do połączenia leku określoną (specyficzną) - reagującą wybiórczo - strukturą organizmu, tj. np. enzymem, białkiem transportującym lub farmakoreceptorem. Odpowiednie ukształtowanie konfirmacyjne leku oraz obecność nich odpowiednich grup funkcyjnych w określonych pozycjach powinny pasować do receptora jak klucz do zamka. Jednakże, aby połączyć się z celem musi on posiadać odpowiedni stopień powinowactwa. Znane jest wypieranie warfaryny przez fenylbutazon, np. prowadzące do wzmożenia efektu przeciwkrzepliwego warfaryny. Do silnych wypieraczy należą też salicylany oraz sulfonamidy.

Warunkiem zapoczątkowania rekcji enzymatycznej jest wniknięcie leku do wnętrza mikrosomów. Ponieważ błona mikrosomów ma charakter lipidowy, wobec tego przenikać do nich mogą tylko cząsteczki rozpuszczalne w lipidach.

Leki w organizmie ulegają bardzo różnym przemianom. Można je podzielić na 2 podstawowe grupy:

1. Procesy (reakcje) pierwszej fazy (niesyntetyczne) - nalezą do nich procesy utleniania, redukcji, hydrolizy, alkalizacji lub dealkalizacji.

2. procesy (reakcje) drugiej fazy (syntetyczne) - są to procesy chemiczne przebiegające najczęściej wtórnie po uprzednim przekształceniu leku w procesach fazy pierwszej. Polegają one na sprzęgnięciu (kondensacji) leku z określonym związkiem endogennym, np. kwasem glukuronowym, siarkowym, octowym, glicyną.

Reakcje pierwszej fazy najczęściej unieczynniają związek czynny, czasem mogą jednak jak już wspomniano, nie zmieniać jego działania farmakologicznego albo nawet go aktywować. W każdym razie modyfikują one budowę chemiczną leku w ten sposób, aby mogły zajść reakcje drugiej fazy, a zatem doprowadzają do wytworzenia odpowiednich grup czynnych umożliwiający procesy sprzęgania. Reakcje drugiej fazy zawsze unieczynniają związek pierwotny, są zatem procesami w ścisłym słowa tego znaczeniu detoksykacyjnymi.

Większośc reakcji pierwszej fazy jest katalizowana przez zespół enzymów określonych ogólnie jako układ oksydaz o mieszanej funkcji. Enzymy te tworzą mikrosomalny łańcuch przenoszenia elektronów w skład, którego wchodzi zredukowany NADP, flawoproteina, ferroproteina, cytochrom P=450 oraz reduktaza. Cytochrom P-450 stanowi najważniejsze ogniwo łańcucha przenoszenia elektronów a jego redukcja jest procesem decydującym o stopniu metabolizowania leków w ten sposób. Najbardziej rozpowszechnione są reakcje utleniania, które obejmują hydroksylację pierścieni aromatycznych i alkilowych łańcuchów bocznych, oksydacyjną dezaminację oraz N-,O- i SS-dealkilację. Reakcje hydrolizy dotyczą przede wszystkim estrów i amidów.

Procesom sprzęgania (druga faza) podlegają najczęściej metabolity leków powstałych powstałych wyniku reakcji pierwszej fazy, rzadziej natomiast procesom tym podlegają bezpośrednio leki niemetabolizowane. W organizmie ludzkim i zwierzęcym stwierdzono następujące reakcje sprzegania:

- z kwasem glukuronowym

-z kwasem siarkowym

-z aminokwasami

-reakcje acetylacji

-reakcje alkilacji

-inaktywacje cyjanków

Reakcje sprzęgania jak wszystkie reakcje syntezy wymagają źródła energii, którym jest ATP. Procesom sprzęgania z kwasem siarkowym podlegają alkohole i fenole. Uczestniczą w nich 2 enzymy: kineza adenylilosiarczanowa i sulfokinaza. Spośród aminokwasów najważniejszą rolę jako czynnik sprzęgający odgrywa glicyna (u ssaków, gadów, płazów i gołębi), u innych zaś gatunków rolę tę spełnia ornityna.

Reakcje acetylacji polegają na przenoszeniu rodników acetylowych na substrat, jakim mogą być związki zawierające grupę NH2, OH lub SH, przy udziale enzymu acetylotransferazy. Reakcji tej ulegają miny aromatyczne i alifatyczne, aminokwasy, pochodne hydrazyny oraz sulfonamidy. W procesach biotransformacji leków najważniejsza rolę odgrywa acetylacja grupy aminowej. U psów zamiast aceylacji występuje dezacetylacja.

W reakcjach alkalizacji rodnik alkilowy zostaje przyłączony do atomu azotu, tlenu lub siarki w cząsteczce związku egzogennego.

Proces inaktywacji cyjanków polega na przemianie jonu cyjankowego w rodanek przy udziale swoistego enzymu - siarkotransferazy tiosiarczanowej (rodanazy).

Do najbardziej typowych i powszechnych metabolitów detoksykacji obcych związków należy sprzęganie z kwasem glukuronowym. W organizmie istnieją dwie możliwości powstania połączeń leków z kwasem glukuronowym:

1. Jeżeli w cząsteczce leku znajduje się jedna z następujących grup: hydroksylowa, karboksylowa, aminowa, iminowa lub sulfhydylowa

2. Jeżeli cząsteczka leku nie zawiera żadnej z wymienionych grup, to zostaje to zostaje ona utworzona w wyniku uprzednich przemian chemicznych w procesach utlenienia, redukcji lub hydroliz, czyli reakcji pierwszej fazy.

W procesach sprzęgania bierze udział aktywna forma kwasu glukuronowego - kwas urydynodifosfoglukuronowy (UDPGA), powstający w organizmie ssaków głównie z UDP i

*****TA CZĘŚĆ ZOTAŁA UCIĘTA NA ZDJĘCIACH*****

5. Elimination

Droga wydalania zależy od właściwości fizykochemicznych fizykochemicznych chemicznych leku. Ten sam lek może być wydalany kilkoma drogami.

Wydalanie przez nerki z moczem

Leki mogą być wydalane przez nerki:

-kłebuszkowo - przez przesączanie w kłębuszkach

-kanalikowo - przez wydalanie wybiórcze z kanalików krętych

Wydalanie kłębuszkowe. Powierzchnię kłębuszków tworzy śródbłonek naczyń włosowatych o wyjatkowej porowatości (do 10% zajmują duże pory o średnicy 60-70nm, które przenikanie cząsteczek zw. O masie cząsteczkowej nawet do 60 000nm). A zatem wszystkie właściwe leki niezależnie od ich właściwości fizykochemicznych, są przez kłębuszki nerkowe łatwo i szybko przesączane - oczywiście tylko ich wolna frakcja, niezwiązana z albuminami.

Mocz pierwotny zawiera całe bezbiałkowe osocze ze wszystkimi małocząsteczkowymi w nim rozpuszczonymi a więc zawiera procentowo na jednostkę objętości dodatnie tyle leku, ile jest rozpuszczone we krwi. Wydzielanie leku przez kłębuszki zależy od intensywności wydzielania moczu pierwotnego, co może się zmieniać pod wpływem różnych czynników, a zwłaszcza pod wpływem zmiany ilości krwi przepływającej przez nerki. Przesączanie kłębuszkowe zmniejszają również stany zapalne kłębuszków oraz niektóre leki (m.in. aminofenazon). Zwiększają przepływ nerkowy i przesączanie kłębuszkowe pochodne metyloksantyny (teofilina i jej pochodne) stosowane jako leki moczopędne. Mocz pierwotny, płynąc kanalikami nerkowymi, ulega w nich intensywnemu zagęszczeniu. Ze 130ml wchłania się w ciągu minuty 129ml (woda i zawarte w niej krystaloidy), a tylko ml jest wydalany. Jeśli w moczu pierwotnym znajduje się lek, to w wyniku tego zwiększa się jego stężenie w świetle kanalików, kanalików wytwarzająca się różnica stężeń mocz/krew jest siłą pobudzającą wchłanianie zwrotne leku do krwi przez dyfuzję bierną zgodnie z ogólnymi prawami rządzącymi tym procesem.

RYSUNEK (a raczej jego brak)

Wchłaniają się zatem tylko związki rozpuszczalne w lipidach i niezjonizowane i to tym intensywniej, im wiekszy jest ich współczynnik podziału olej/woda. Oznacza to, że leki o znacznej rozpuszczalności w lipidach i niezdysocjowane tak długo będą krążyły w organizmie organizmie nie będą wydalone z moczem, do póki nie zostanę przekształcone przez procesy biotransformacji na związki nierozpuszczalne w lipidach i zjonizowane. Ponieważ wchłania się tylko frakcja niezjonizowana leku, wobec tego stopień wchłaniania zwrotnego będzie zależał od pH moczu. Mocz w warunkach fizjologicznych jest słabo kwaśny (pH=6,8). Jeśli mocz zostanie zakwaszony, to zasady nie są wchłaniane zwrotnie i dlatego są szybciej wydalane. Jeśli mocz w kanalikach zostanie zalkalizowany, to słabe słabe zasady są wolniej wydalane. A zatem słabe kwasy są szybciej wydalane z moczem zasadowym, a słabe zasady z kwaśnym.

Mocz zasadowy (leki o odczynie kwaśnym)	Mocz kwaśny (leki o odczynie zasadowym)
Sulfonamidy Salicylany Fenobarbital Pentobarbital Fenylbutazon Streptomycyna Nitrofurantonina	Atropina Amfetamina Chinidyna Petydyna Morfina Kodeina

Leki szybko wydalane przez nerki w zależności od pH moczu.

Wydalanie kanalikowe. W nabłonku kanalików nerkowych znajduje się kilka mechanizmów transportu przenośnikowego, przystosowanych do przerzucania wielu jonów organicznych, organicznych m.in. leków z krwi do moczu przeciw różnicy stężeń. Można wyróżnić dwie różne grupy przenośników - oddzielnie dla organicznych anionów i oddzielnie dla kationów. Do tego typu przekaźników należą enzymy: dehydrogenaza kwasu bursztynowego bursztynowego i anhydraza węglanowa. Przez kanaliki wydalana jest m.in. benzylopenicylina, probenecyd, wiele sulfonamidów, salicylany, rtęciowe i tiazydowe leki moczopędne, fenylbutazon. Wydzielanie kanalikowe leków wykazuje wszystkie właściwości charakterystyczne dla transportu czynnego. Ma m.in. ograniczoną wydolność. Np. przy nadmiarze benzylopenicyliny wysycającej układ przenośnikowy szybkośc jej wydalania nie wzrasta, mimo zwiększania się jej stężeń we krwi. Dochodzi do blokady nerek. Układy przenośnikowe mogą być również hamowane przez związki konkurencyjne.

Bardzo istotne z klinicznego punktu widzenia jest określenie dla poszczególnych leków u danego chorego klirensu nerkowego leku oraz współczynnika klirensu.

Klirens nerkowy jest to objętość osocza w mililitrach, zawierająca tę ilość leku, która jest wydalana przez nerki z mocze m w ciągu minuty. Jeśli lek jest wydalany wyłącznie przez przesączanie kłębuszkowi kłębuszkowi nie jest wchłaniany zwrotnie, jego klirens nerkowy równa się w przybliżeniu wartości przesączania nerkowego. Klirens insuliny, która nie jest wchłaniana zwrotnie w kanalikach, wynosi u dorosłych ok. 120ml/min. Jeżeli wartość klirensu jakiegoś leku jest mniejsza niż klirenlu insuliny, to świadczy to, że jest on wchłaniany zwrotnie w kanalikach. Jeżeli natomiast jest większy, może to świadczyć o aktywnym wydzielaniu tego leku w kanalikach. Bardziej istotne jest jednak określenie tzw. współczynnika klirensu. Jest to stosunek klirensu danego leku do klirensu insuliny lub kreatyniny. Jeżeli współczynnik ten wynosi np. 0,5, to oznacza to połowa przesączonego przez kłębuszki leku jest z kanalików wchłaniana zwrotnie. Współczynnik klirensu przedstawia, zatem tę frakcję leku, która z przesączu kłębuszkowego jest podczas jednego pasażu wydalana. Klirens nerkowy leków zależy w istotnym stopniu od diurezy. Zwiększenie wydzielanej ilości moczu zwiększa ilość leku ulegającego przesączaniu kłębuszkowemu, a poza tym hamuje i to nieraz w wydatnym stopniu ich wchłanianie zwrotne.

Wydalanie leków z żółcią

Wydalanie leków przez wątrobę z żółcią przebiega tylko częściowo w wyniku dyfuzji prostej. Dlatego lipofilność danego leku nie zawsze jest czynnikiem zasadniczym, determinującym jego wydalanie ta droga. W komórkach miąższowych wątroby znajdują się pory, przez które mogą dyfundować nawet stosunkowo duże cząsteczki (u człowieka do żółci są wydalane zw. O masie cząsteczkowej większej niż 400-500), stąd masa cząsteczkowa jest najważniejszym czynnikiem warunkującym wydzielanie leku do żółci. Ponadto Ponadto komórkach tych istnieje sprawny mechanizm aktywnego transportu przenośnikowego, stąd w skutek transportu czynnego przenoszone są z krwi do żółci np. antybiotyki (penicyliny, chloramfenikol, tetracykliny, a zwłaszcza makrolipidy). Leki te mogą osiągnąć w żółci stężenie kilkadziesiąt, nawet kilkaset razy większe niż we krwi. Po wydaleniu lipofilych leków z żółcią do jelit są one ponownie wchłaniane do krwi. To jelitowo-wątrobowe krążenie leku zostaje przerwane dopiero wówczas, gdy w wyniku biotransformacji w wątrobie utraci swą lipofilność.

Wydalanie ze śliną

Wydalanie leków ze śliną jest zdeterminowane wielkością cząsteczki leku, rozpuszczalnością w lipidach oraz stopniem jonizacji. Wielkość cząsteczek odgrywa rolę w wydzielaniu leków nierozpuszczalnych nierozpuszczalnych lipidach. Małe cząsteczki np. mocznik, acetamid przenikają do śliny szybciej niż duże cząsteczki glukozy lub sacharozy. Związki zjonizowane nie przenikają do śliny. Wydalanie leków ze śliną zależy od intensywności wydzielania samej śliny. Stwierdzono, że stosunek wielu leków w ślinie do stężenia w osoczu jest dla danego osobnika dość stały. Można, zatem użyć określenia stężenia w ślinie jako wskaźnika stężenia leku w osoczu. Wykazano to w odniesieniu do takich leków jak: chinidyna, digoksyna, piramidon czy fenytoina.

Wydalanie przez jelita

Wydalanie leków przez błonę śluzową przewodu pokarmowego (głównie jelit) ma na ogół niewielkie znaczenie. Ta drogą są wydalane zwłaszcza sole metali ciężkich np. Fe, Hg, które wydalają się z kałem.

Wydalanie przez płuca

Wydalanie leków przez płuca jest procesem dyfuzji, która podlega tym samym prawom, co wchłanianie. Tą droga są wchłaniane związki lotne o wystarczającej lipofilności np. środki znieczulające ogólnie, alkohol, olejki eteryczne, gwajakol. Szybkość wydalania leków tą drogą zależy m.in. od wielkości przepływy krwi przez płuca oraz stopnia wentylacji płuc. Niektóre leki, głównie nieorganiczne sole są również wydalane przez gruczoły błony śluzowej oskrzeli. Wpływają one wtórnie na drodze osmotycznej na wydzielanie wody i rozwadniają wydzielinę oskrzeli np. bromheksyna. Niektóre leki (np. wodorowęglan sodowy, jodek potasowy) alkalizują również wydzielinę, zmniejszając jej lepkość. W następstwie tego, leki te stosowane często jako leki wykrztuśne, wzmagają wydzielanie gruczołów śluzowych oskrzeli i upłynniają wydzielinę.

Wydalanie przez skórę z potem

Nabłonek gruczołów potowych jest przepuszczalnie głównie dla niezjonizowanych cząsteczek leków. Działa on jak błona lipidowa rozdzielająca osocze o pH 7,4 od kwaśnego potu. Z tego powodu leki kwaśne są w tym większym stopniu wydalane z potu, im większa jest ich wartość pKa. Z potem w znacznym stopniu wydalana się witamina B1 i jej metabolity. Podobnie dużych dawek tiaminy np. 100mg może być wykorzystane m.in.. jako repelent do zabezpieczenia skóry przed komarami.

Wydalanie z mlekiem

Naturalne składniki mleka są wydzielane zarówno zarówno wyniku dyfuzji prostej jak i transportu czynnego. Do mleka może również przedostać się z krwi matki wiele leków, przy czym nabłonek pęcherzyków gruczołu mlekowego zachowuje się jak błona lipidowa, rozdzielająca krew o pH 7,4 od mleka o pH 6,6. W związku z tym leki o charakterze słabych zasad przenikają do mleka w większym stopniu i osiągają stężenie większe niż w osoczu - leki kwaśne natomiast odwrotnie. Zasadowa erytromycyna jest wydzielana z mlekiem w stężeniu ok. 7-krotnie większym niż jej stężenie we krwi. Wszystkie leki i związki nieulegające jonizacji np. mocznik, etanol ulegają równomiernemu rozdziałowi między krwią a mlekiem. Łatwo przenikają do mleka dobrze rozpuszczalne w lipidach leki tyreostatyczne, przeciwzakrzepowe, przeciwcukrzycowe, przeciwpadaczkowe, niektóre środki przeczyszczające i inne. Stosując wiec leki u karmiących matek, należy zawsze uwzględnić ich przenikanie do mleka, przy czym należy brać pod uwagę nie tylko działanie toksyczne dla oseska, lecz również możliwość alergizacji (penicyliny), jak też zmianę właściwości smakowych mleka. Leki pojawiają się w mleku średnio po 30-90min po podaniu a ic wydzielanie trwa ok. 1H, stąd podczas stosowania leków przenikających do mleka należy zalecić przerwanie karmienia.

6. Czynniki modyfikujące farmakokinetykę leków

Efekt farmakokinetyczny jest wypadkową wielu czynników związanych zarówno zarówno z właściwościami leku jak i żywego organizmu. Z tego powodu w praktyce rzadko uzyskuje się taki sam skutek po zastosowaniu tego samego leku w tej samej dawce u różnych chorych. Lekarzm usi być świadomy tego, że wyniki leczenia mogą być niejednokrotnie różne nawet u tego samego chorego różnym czasie. Pacjent, który dziś reaguje normalnie (przeciętnie), jutro może reagować inaczej, tzn. silniej lub słabiej, może w ogóle nie wystąpić żadna reakcja lub może dojść reakcji odmiennej jakościowo (nieprawidłowej). Konieczna jest, zatem znajomość czynników, które mogą warunkować i modyfikować działanie leków.

Wchłanianie:

• Właściwości fizyczno - chemiczne leku, tj.: rozpuszczalność w lipidach, stopień jonizacji (pKa), budowa chemiczna, wielkość cząsteczki, ładunek elektryczny, postać leku i powinowactwo do struktur komórkowych.

• Rodzaj i właściwości barier w miejscu wchłaniania oraz warunki fiz.-chem. panujące po obydwu stronach bariery, tj.: struktura morfologiczna, skład chemiczny, ładunek elektryczny.

• Właściwości błon naczyń włosowatych w poszczególnych tkankach 9poziom aktywności i inhibitorów transportu membranowego)

• Membranowego przypadku wchłaniania w jelitach - pH treści (wzrasta wchłanianie w środowisku silnie kwaśnym i silnie zasadowym)

• W przypadku podania s.c. lub i.m. - ukrwienie tkanki i rodzaj rozpuszczalnika podanego leku.

Dystrybucja:

• Zdolności sorpcyjne, wiązania białek w stosunku do leków oraz obecność substancji wypierających

• Właściwości błon naczyń włosowatych w poszczególnych tkankach (poziom aktywatorów i inhibitorów transportu membranowego)

• Powierzchni sieci kapilarnej (sposobu i stopnia unaczynienia)

• Właściwości błon komórkowych w narządach efektorowych

• pH cytoplazmy w porównaniu z pH płynu tkankowego

• Właściwości fizyczno-chemiczne leku tj.: rozpuszczalność w lipidach, stopień jonizacji (pKa), budowa chemiczna, wielkość cząsteczki, ładunek elektryczny, postać leku i powinowactwo do struktur komórkowych

Metabolizm:

• Powinowactwo w stosunku do enzymów enzymów obecności substancji konkurencyjnych, wypierających

• Właściwości fizyczno-chemiczne leku, tj.: rozpuszczalność w lipidach, stopień jonizacji (pKa), budowa chemiczna, wielkość cząsteczki, ładunek elektryczny

• Wydolności enzymatycznej procesów detoksykacji zależnej od wieku, płci, stanu fizjologicznego lub patologicznego organizmu, jaki wątroby oraz wcześniejszego stosowania leku.

Wydalanie:

• Drogi i sposoby wydalania leku z organizmu (skóra, wątroba, jelita, gruczoł mlekowy oraz nerki)

• W przypadku wydalania nerkowego: szybkość przepływu krwi przez nerki, pH moczu, charakteru leku (lub metabolitu) tj.: rozpuszczalność w lipidach, stopień jonizacji (pKa), budowa chemiczna, wielkość cząsteczki, ładunek elektryczny oraz wydolności filtracyjnej kłębuszków nerkowych, zdolności resorpcyjnych kanalików nerkowych zależnych od wieku, płci, stanu fizjologicznego lub patologicznego organizmu jak i nerek oraz wcześniejszego stosowania leku.

II. modele farmakokinetyczne

1.Podstawy teorii kompartmentmentowej romieszczenia leków

KOMPARTMENT - obszar kinetycznie jednorodny, tzn. taki, w którym lek po rozmieszczeniu ma jednakowe stężenie w danym momencie czasowym. Pojęcie kompartmentu ma charakter czysto funkcjonalny.

Inaczej kompartment to hipotetyczne naczynie napełnione płynem, do którego podajemy lek, który się w tym płynie rozpuszcza.

W krótkim czasie ulegnie on równomiernemu rozmieszaniu w całej objętości płynu. Jest to przykład modelu/układu jednokompartmentowego. Jeśli jednak podajemy lek do naczynia z dnem z błony półprzepuszczalnej a naczynie jest zanurzone w zbiorniku wypełnionym płynem, lek najpierw rozpuści się w pierwszym naczyniu (kompartment centralny), z którego powoli będzie przenikał przez błonę do zbiornika. W poszczególnych odcinkach czasu stężenie leku w naczyniu i zbiorniku będą różne. Będzie to model dwukompartmentowy zamknięty tzn. bez usuwania leku.

RYSUNEK (a raczej jego brak)

Kompartment może być określony obszarem topograficznym, nie jest to jednak konieczne. Kompartmentem jest, więc np. krew, jak i płyn wewnątrzkomórkowy, białka surowicy, tkanka kostna lub każdy inny obszar pod warunkiem, że spełnia zasadę homogenności.

Organizm jest na ogół bardziej złożonym układem. Nie mniej jednak w niektórych przypadkach można go również rozpatrywać jako układ jednokompartmentowy: np. jeśli poda się dozylnie lek nieprzenikający poza układ krwionośny (dekstran, błękit Evansa) a krew będzie oddzielona od reszty organizmu ścianą naczyń, lub podanie leków do gałki ocznej. Stad też, lek jest tylko eliminowany w nie ulega żadnym mechanizmom dystrybucji i redystrybucji.

Najczęściej jednak lek, jeśli nie jest podany donaczyniowo ulega wpierw wchłonięciu z miejsca podania do krwi (kompantment centralny), tam ulega równomiernemu rozmieszczeniu a następnie przenika do różnych płynów, tkanek i narządów (kompartment obwodowy). Lek stopniowo ulega eliminacji, jego stężenie w kompartmencie centralnym (krew) zmniejsza się, co powoduje powrót z kompartmentu obwodowego (tkanek) do krwi. Jest to prosty model dwukompartmentowy. Jeśli jednak lek w zależności od swich właściwości fizykochemicznych gromadzi się w poszczególnych tkankach w różnych stężeniach, możemy rozróżnić różne kompartmenty obwodowe.

Kompartmentem centralnym w rzeczywistości może być każdy kompartment, w którym po podaniu leku jest on obecny w dużym stężeniu i którego zachodzi dystrybucja leków do innych obszarów. W tym sensie kompartmentem perfekcyjnym staje się każda inna przestrzeń, do której zachodzi dystrybucja. Kompartment efektorowy stanowi każde miejsce, do którego dociera lek gwarantujące uzyskanie efektu terapeutycznego.

Taki, w których lek gromadzi się w większym stężeniu i łatwo się z nim łączy nazywamy kompartmentem głębokim (wolnowymiennym), natomiast te tkani, do których lek przenika słabo i łatwo je opuszcza- kompartmentem płytkim (szybkowymiennym).

Wykres krzywej stężeń C-T na podstawie, której oblicza się parametry farmakokinetyczne stanowi odbicie wielu procesów i przemian, jakim ulega w organizmie jednocześnie są to tzw. procesy równoległe.

Wykres krzywej stężeń C-T

Rozmieszczenie leku w organizmie jest wypadkową wielu czynników. Na kierunek i szybkość rozmieszczania leków pomiędzy kompartmnetami z uwzględnieniem kompartmentu efektorowego wpływają m.in.:

• Cechy drogi podania: - podanie donaczyniowe (100% dostępności)

- podanie doustne

-pokarmy i interakcje ze składnikami pokarmowymi

-perystatyka przewodu pokarmowego

-krążenie wątrobowo jelitowe

-pH środowiska

• Cechy leku: -lipofilność

-stabilność

-wielkość cząsteczki

-aktywność wewnętrzna leku

-cechy fizykochemiczne i fizjochemiczne leku

• Cechy kompartmentów, przez które wędruje lek: -pH środowiska

-obecność mechanizmów transportujących

-stopień wiązania z białkami

-trwałe wiązanie z niektórymi tkankami

~ 14 ~

---