W8 - JEDNOGENOWE CHOROBY GENETYCZNE CZŁOWIEKA
I. Mukowiscydoza (cystic fibrosis)
Mukowiscydoza jest modelową chorobą dziedziczną występującą u ludzi. U ludzi rasy białej (kaukaskiej) jest obecnie najczęściej występującą chorobą genetyczną. U ludzi rasy czarnej i żółtej choroba występuje znacznie rzadziej. Najprawdopodobniej chorował na tą chorobę Fryderyk Chopin, który zmarł w wieku 39 lat. Mukowiscydoza jest ciężkim, postępującym schorzeniem układu oddechowego i pokarmowego. Prowadzi do nawracających infekcji dróg oddechowych i przewlekłej choroby płuc oraz do niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki, czyli jej zwłóknienia torbielowatego (cystic fibrosis CF) i zaburzeń łaknienia.
Jest chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie. Chorują recesywne homozygoty, a heterozygoty są nosicielami mutacji.
Mukowiscydoza jest spowodowana zaburzeniem wydzielania - dochodzi do produkcji nadmiernie gęstego śluzu w całym organizmie. Głównym jej objawem jest nieprawidłowe funkcjonowanie układu oddechowego, przede wszystkim nawracające infekcje dróg oddechowych (wywołane najczęściej przez Pseudomonas aeruginosa). Dodatkowo u 90% chorych na mukowiscydozę występuje zwłóknienie torbielowate trzustki.
Mukowiscydoza wywołuje różne objawy w różnych częściach ciała - jest przykładem plejotropii genu:
utrudnia oddychanie wskutek zbytniego nagromadzenia lepkiego śluzu w układzie oddechowym, co sprzyja przewlekłym zapaleniom (infekcjom bakteryjnym) płuc, oskrzeli i dróg oddechowych;
upośledza wydzielanie enzymów trawiennych na skutek zablokowania śluzem przewodów trzustkowych, co prowadzi do niewydolności trzustki oraz zaburzeń trawienia i wchłaniania;
zmienia skład potu - wzrasta stężenie chlorków sodu (tzw. słony pot);
doprowadza do niepłodności u 98% chorych mężczyzn - śluz w kanalikach wyprowadzających utrudnia transport plemników i dochodzi do niedrożności przewodów nasiennych.
Przyczyną choroby są mutacje w genie CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Objawy choroby (jej postać kliniczna) zależą od rodzaju mutacji w tym genie oraz od miejsca, w którym dana mutacja się pojawiła - występuje heterogenność objawów klinicznych mukowiscydozy. Gen CFTR został odkryty w 1989 roku na długim ramieniu 7. chromosomu (locus genu: 7q31). Ma ponad 250 kpz (jest jednym z większych genów człowieka). Koduje białko transbłonowe (transportujące) zbudowane z 1480 aminokwasów, tworzące kanał chlorkowy (regulator przewodnictwa transbłonowego) w błonach plazmatycznych komórek nabłonka. Kanał chlorkowy (błonowy regulator transportu jonów) w błonach plazmatycznych komórek nabłonka usuwa jony chlorkowe z tych komórek i zmienia równowagę sodowo-chlorkową, obniżając lepkość wydzielin śluzowych. Produkt genu CFTR wpływa na wiele różnych funkcji organizmu i jest zaangażowany w wielu procesach - stąd wynika efekt plejotropowy tego genu. W wyniku mutacji dochodzi do zaburzenia funkcji tego kanału chlorkowego.
Dotychczas zidentyfikowano ponad 800 różnych mutacji w genie CFTR. Najczęściej (u około 70% chorych) występuje delecja fenyloalaniny w eksonie 10. (F508). Okazało się, że ta właśnie mutacja u jej nosicieli (czyli heterozygot) może powodować zmniejszenie zapadalności na astmę oskrzelową oraz łagodzić przebieg biegunek w przypadku jelitowych infekcji bakteryjnych (np. cholery).
Częstość występowania mukowiscydozy: około 1:2000 żywych urodzeń (występuje u około 0.05% żywych noworodków). Częstość heterozygot (nosicieli zmutowanego genu CFTR) w populacji: około 1:25 urodzeń (4% populacji). Średni wiek przeżycia osoby chorej na mukowiscydozę wynosi 25-30 lat. Do zgonu dochodzi w wyniku chronicznej choroby płuc i wyniszczenia organizmu. Obecnie jedyną efektywną metodą leczenia mukowiscydozy jest przeszczep płuc i serca oraz dieta uzupełniona enzymami trzustkowymi. Podjęto próby terapii genowej poprzez inhalowanie nieuszkodzonego genu CFTR umieszczonego w zmodyfikowanym wirusie.
II. Anemia (niedokrwistość) sierpowata (sickle-cell anemia)
Niedokrwistość sierpowata jest najpowszechniejszą hemoglobinopatią. Jest chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie. Jest rezultatem pojedynczej mutacji punktowej w genie globiny na chromosomie 11. U chorych występują erytrocyty o charakterystycznie zmienionym (zdeformowanym) kształcie. Skutkiem genetycznej wady metabolicznej, wywołanej zmianą pojedynczego nukleotydu w DNA, jest zmiana kształtu komórek - erytrocytów. Jest to spowodowane zamianą pojedynczego aminokwasu na inny w cząsteczce hemoglobiny. Transwersja adeniny w tyminę w genie globiny wywołuje zmianę 6. aminokwasu w łańcuchu tego białka: kwas glutaminowy zostaje zastąpiony przez walinę. Przyczyną choroby jest więc zmiana jednego tylko nukleotydu w genie globiny u ludzi. Zmutowana hemoglobina tworzy agregaty, co prowadzi do deformacji kształtu krwinek: z kulistych stają się sierpowate, tracą elastyczność i z trudem przechodzą przez włosowate naczynia krwionośne, a nawet je zatykają. Zmiana kształtu erytrocytów prowadzi do niedokrwienia i niedotlenienia tkanek. U homozygot występują objawy ciężkiej i przewlekłej niedokrwistości hemolitycznej oraz nawracające zakrzepy w różnych narządach. Dochodzi do niewydolności nerek, serca, płuc oraz do udarów mózgu. Krwinki sierpowate cechuje krótszy czas życia, bo nieprawidłowe krwinki są szybko usuwane przez śledzionę (co powoduje anemię).
Dlaczego szkodliwa mutacja w genie globiny nie uległa negatywnej selekcji w trakcie ewolucji? Otóż nieprawidłowa hemoglobina zabezpiecza przed rozwojem groźnej choroby - malarii. Nosiciele zmutowanego allelu są mniej podatni na zachorowanie na tą pasożytniczą chorobę. W trakcie ewolucji człowieka w tropikach doszło do czegoś na kształt faustowskiego targu: nieszczęście w postaci anemii sierpowatej stało się ochroną przed śmiercionośną malarią. Dlatego też częstość występowania zmutowanego allelu jest znacznie wyższa u mieszkańców Afryki niż u mieszkańców Europy i USA.
Anemia sierpowata jest pierwszą chorobą genetyczną, której podłoże molekularne zostało rozszyfrowane. Amerykański chemik i fizyk Linus C. Pauling w 1949 roku wysunął przypuszczenie, że przyczyną choroby jest nieprawidłowa budowa hemoglobiny. Vernon Ingram (amerykański biolog pochodzenia niemieckiego) w 1956 roku to potwierdził. W latach 60. XX wieku w USA wprowadzono jeden z pierwszych testów diagnostycznych na chorobę genetyczną - właśnie na anemię sierpowatą.
III. Wrodzone zaburzenia metabolizmu
Wrodzone zaburzenia metabolizmu są chorobami wynikającymi z defektów enzymatycznych
i bloków metabolicznych. Ich przyczyną jest wadliwe funkcjonowanie lub brak jednego z enzymów szlaku metabolicznego. Większość tych chorób dziedziczy się recesywnie.
Koncepcję wrodzonej wady metabolicznej zaproponował angielski lekarz Archibald Garrod na początku XX wieku. Garrod jako pierwszy dostrzegł związek między genami kodującymi enzymy
a fizjologicznym efektem działania tych enzymów (ich aktywności) - mutacja (błąd) w genie przekłada się na defekt w działaniu szlaku metabolicznego.
Blok metaboliczny wiąże się z zatrzymaniem szlaku metabolicznego. W jego wyniku w komórkach brakuje produktu końcowego i gromadzi się produkt pośredni, czyli występuje nadmiar produktu pośredniego.
Przykłady chorób bloku metabolicznego: fenyloketonuria (PKU), albinizm (bielactwo) i alkaptonuria. Są to zaburzenia genetyczne, wywołane defektami w metabolizmie aminokwasu tyrozyny (są związane z jej metabolizmem).
IV. Fenyloketonuria (phenylketonuria)
Fenyloketonuria jest genetyczną wadą metabolizmu tyrozyny na skutek braku aktywności enzymu. Głównym objawem tej choroby jest podwyższone stężenie fenyloalaniny we krwi i moczu (stężenie fenyloalaniny w moczu i surowicy krwi chorych ludzi przekracza normę ponad 20-krotnie). Można korygować skutki choroby przez ograniczenie dostępności fenyloalaniny i podawanie tyrozyny.
Fenyloketonuria jest dziedziczona autosomalnie recesywnie (występuje tylko u homozygot recesywnych). Jej przyczyną są różnorodne mutacje w genie hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH, EC 1.14.16.1), zlokalizowanym na chromosomie 12. (locus genu: 12q22-24). PAH katalizuje w wątrobie przekształcenie fenyloalaniny w tyrozynę. Gdy w wyniku mutacji enzym jest nieaktywny, w organizmie dochodzi do nagromadzenie się fenyloalaniny, która nie może wówczas metabolizować w tyrozynę. Przy braku aktywności PAH fenyloalanina metabolizuje w toksyczne (szczególnie dla układu nerwowego) pochodne (ketokwasy): kwas fenylopirogronowy i kwas fenylooctowy. Skutkiem wrodzonej wady metabolicznej jest więc nagromadzenie toksycznych metabolitów (pochodnych) fenyloalaniny - ketokwasów: fenylopirogronowego i fenylooctowego. Choroba prowadzi do dysfunkcji mózgu i głębokiego upośledzenia umysłowego i opóźnienia w rozwoju. Nie leczona staje się przyczyną zgonu przed upływem 20. roku życia.
Fenyloketonuria po raz pierwszy została opisana w 1934 roku przez norweskiego lekarza i biochemika Asbjorna Follinga.
Zapobieganie rozwojowi choroby wymaga ścisłego stosowania diety ubogiej w fenyloalaninę i bogatej w tyrozynę.
Częstość występowania fenyloketonurii w Europie i USA wynosi około 1:10 000 urodzeń (występuje głównie u ludzi rasy białej).
W diagnostyce u noworodków stosuje się test Guthriego (oznaczanie stężenia kwasu fenylopirogronowego). Badania przesiewowe (skriningowe) noworodków wprowadzono po raz pierwszy w 1961 roku w Anglii.
V. Albinizm (bielactwo, albinism)
Albinizm jest genetyczna anomalią pigmentacji polegającą na bardzo jasnym zabarwieniu skóry i włosów oraz różowym zabarwieniu tęczówki oka. Zaburzenie jest dziedziczone autosomalnie recesywnie (występuje tylko u homozygot recesywnych). Przyczyną bielactwa jest blok metaboliczny w szlaku przemian tyrozyny, z której powstają barwniki melaninowe. Albinizm jest efektem różnych mutacji w genie kodującym tyrozynazę. Jest to enzym, który w melanocytach bierze udział w syntezie melaniny z tyrozyny. Skutkiem wrodzonej wady metabolicznej jest niedobór produkcji w organizmie barwników melaninowych, które nadają brązowe i czarne zabarwienie naskórkowi, włosom i tęczówkom. Albinizm objawia się więc brakiem zdolności syntezy melaniny ze względu na brak tyrozynazy.
Albinizm jest przykładem plejotropii genu: efekt mutacji w pojedynczym genie (brak barwnika) przejawia się w postaci kilku różnych cech fenotypowych - w bardzo jasnej barwie skóry, włosów, rzęs, brwi i tęczówki oka.
Częstość występowania albinizmu: około 1:10 000 urodzeń.
Skóra osób dotkniętych albinizmem jest niezdolna do opalania się. U chorych istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia nowotworów skóry (w tym czerniaka złośliwego).
VI. Alkaptonuria (alcaptonuria, ochronosis)
Alkaptonuria jest pierwszą odkrytą chorobą metaboliczną człowieka. Została odkryta w 1902 roku przez angielskiego lekarza Archibalda Garroda. Choroba jest dziedziczona autosomalnie recesywnie (występuje tylko u homozygot recesywnych). Jest chorobą bardzo rzadko występującą - częstość jej występowania 1 : 100 000 urodzeń. Ma dość łagodny przebieg.
Alkaptonuria jest związana z zaburzeniami rozkładu tyrozyny. Jest efektem pojedynczej mutacji (delecji pary zasad) w genie oksydazy homogentyzaniowej (EC 1.13.11.5) - enzymie wątrobowym, który rozkłada kwas homogentyzynowy (związek pośredni powstający podczas rozkładu tyrozyny do CO2 i H2O). Gen tego enzymu zlokalizowano w 1995 roku na długim ramieniu chromosomu 3.
Charakterystycznym objawem choroby jest ciemnienie moczu oraz woszczyny usznej po zetknięciu się z powietrzem (mocz chorych przybiera barwę od niebieskawej do czarnej). Nadmiar kwasu homogentyzynowego jest wydalany z moczem, a w obecności tlenu ten bezbarwny związek łatwo utlenia się, tworząc ciemny barwnik. Ciemne zabarwienie moczu daje właśnie kwas homogentyzynowy.
W wyniku braku aktywności enzymu dochodzi do nagromadzenia się kwasu homogentyzynowego, co doprowadza z czasem do ciemnienia chrząstek, ścięgien i więzadeł (ochronosis), a także do stanów zapalnych i zwyrodnieniowych stawów - u dorosłych rozwija się artretyzm (dna, skaza moczanowa).
49