Choroba Alzheimera

i inne zespoły otępienne

Prof. dr hab. Andrzej Szczudlik

Klinika Neurologii, Collegium Medicum

Uniwersytet Jagielloński

Kraków,
05.04.2005

Funkcje poznawcze

• Czynności mózgu służące

odbiorowi

informacji

z otoczenia, ich

magazynowaniu

i

przetwarzaniu

oraz na

planowaniu

i

wykonywaniu

zaplanowanych działań

• Dzięki funkcjom poznawczym utrzymywany

jest kontakt z otoczeniem, zapamiętywanie

informacji, myślenie, mowa i działanie

Funkcje poznawcze

• Pamięć
• Uwaga
• Percepcja wzrokowa
• Percepcja słuchowa
• Funkcje językowe
• Myślenie i planowanie
• Funkcje przestrzenno-wzrokowe

Funkcje poznawcze

rozlane

• Uwaga/koncentracja
• Pamięć
• Uczenie się
• Myślenie

zlokalizowane

A. Związane z półkulą

niedominującą

• Uwaga przestrzenna
• Percepcja wzrokowa
• Zdolności konstrukcyjne

B. Związane z półkulą dominującą

• Mowa
• Pisanie
• Czytanie
• Liczenie
• Praksja

Pamięć

• Deklaratywna (dostępna

świadomości)

- Epizodyczna
- Semantyczna

• Proceduralna

Otępienie

• Jest obniżeniem funkcji intelektualnych w

odniesieniu do ich poprzedniego znanego lub

prawdopodobnego poziomu, które powoduje

problemy w życiu codziennym chorego.

• Deficyt nie dotyczy tylko jednej izolowanej

czynności poznawczej ani nie wynika z zaburzeń

świadomości.

• Obniżenie funkcji intelektualnych jest

udokumentowane w wywiadzie chorobowym oraz

w neurologicznej testowej ocenie funkcji

poznawczych lub bardziej dokładnym pełnym

badaniu neuropsychologicznym z użyciem

znormalizowanych i

powtarzalnych testów.

Otępienie

• Zaburzenia pamięci

• Zaburzenia innych funkcji

poznawczych:
mowy, praksji, rozpoznawania,
orientacji, krytycyzmu, planowania

• Zaburzenia zachowania

Otępienie – problem

społeczny

• Występowanie

otępienia

– Świat 18 mln
– USA 6 mln
– Polska 400 000

(dane szacunkowe)

• Czynniki ryzyka

– Wiek
– Niski poziom edukacji
– Nadciśnienie i inne

czynniki naczyniowe

Różnicowanie otępienia

• Otępienie - zaburzenia funkcji poznawczych

nie spełniające kryteriów otępienia

• Otępienie – inne zaburzenia psychiczne

• Otępienie – w przebiegu innych chorób

• Otępienie - zwyrodnieniowe vs

naczyniopochodne

Niewielki

e

zaburzeni

a

poznawcz

e

Otępienie

Norm
a

Koncepcja
„continuum”

Zaburzenia pamięci -

wiek

AAMI

ARCD

MCI

CDR

0

0,5

1, 2, 3

GDS

1

2

3

4

Łagodne zaburzenia poznawcze

Łagodne zaburzenia poznawcze

Mild Cognitive Impairment (MCI)

Mild Cognitive Impairment (MCI)

• Zaburzenia funkcji poznawczych zgłaszane przez

pacjenta lub otoczenia

występują w stopniu

większym niż związane z wiekiem

, ale w

mniejszym niż otępienie.

• Początkowo zaburzenia obejmują pamięć

,

ale potem i inne funkcje poznawcze.

• Funkcje życia codziennego nie są zaburzone, ale

mogą istnieć drobne zaburzenia wykonywania

złożonych czynności dnia codziennego.

• CDR wynik 0.5, GDS 2/3.

Otępienie – inne zaburzenia

psychiczne

• Delirium

• Schizofrenia

• Depresja

Zaburzenia zachowania a przebiegu

otępienia w chorobie Alzheimera

Neuropsychiatry Inventory NPI (max 120 pkt)

Mega MS, et al. Neurology.
1996;46:130-135.

Łagodne

Umiarkowan
e

Głębokie

%

Urojenia

Halucynacje Pobudzenie

Dysforia Lęk

Zaburzenia zachowania a przebiegu

otępienia w chorobie Alzheimera

Neuropsychiatry Inventory NPI

Mega MS, et al. Neurology.
1996;46:130-135.

Łagodne

Umiarkow
ane

Głębokie

Euforia

Apatia Odhamowanie Irytacja

Zaburzenia ruchowe

%

Identyfikacja zaburzeń

poznawczych

Zaburzenia pamięci

oraz co najmniej jeszcze

jednej funkcji poznawczej

jakościowe zaburzenia

świadomości

otępienie

AAMI

Delirium,

Schizofrenia

Obniżony nastrój

Depresja

Ni

e

Ta

k

Ta

k

Badanie

neuropsychologiczne

Testy Przesiewowe
• Mini- Mental State

Examination

• 7 minutowe badanie

przesiewowe

– orientacja
– Ocena pamięci

krótkotrwałej

– Test rysowania zegara
– Fluencja słowna

Bateria

neuropsychologiczna

CERAD:

• Wechsler Adult Intelligence

Scale-Revised

• Wechsler Memory Scale-

Revised

• Rey Auditory Verbal Learning

Test

• Mattis Dementia Rating Scale
• Wide Range Achievement Test
• Controlled Oral Word

Association Test

• Token Test
• Boston Naming Test

Uprzej
my

depresyjn
y

Pobudzon
y

Język

Pismo

Pamięć

Zaburze
nia po
dystrakc
ji

Zaburzenia wzrokowo
przestrzenne Test zegara

Zaburzo
ne
liczenie
wsteczn
e

Zaburzone
literowanie do
tyłu

Refs: 1. Folstein et al, 1975; 2. Hux et al, 1998.

Mini-mental state examination

(MMSE)

(1)

– Ocena orientacji, zapamiętywania,

także po dystrakcji, uwagi, liczenia,

powtarzania i funkcji językowych

– Maksymalna ocena 30 pkt.
– Wpływ wieku i wykształcenia
– Ocena stopnia otępienia:

• niewielkie(MMSE 21–26)
• umiarkowane (MMSE 15–20)
• znaczne

(MMSE 10–14)

• zaawansowane (MMSE < 10)

Ocena zaawansowania otępienia

The Global Deterioration Scale (GDS)

Zaawansowanie

Objawy

Stopień 7 – bardzo cięzkie

Stopień 6 - znaczne

Stopień 6 - znaczne

Stopień 5 – średnio nasilone

Stopień 4 - umiarkowane

Stopień 3 - niewielkie

Stopień 2 - pogranicze

Stopień 1 - brak zaburzeń

Lata

0

5

10

15

20

Utrata zdolności językowych,
zdolności chodzenia, śmierć

Wymaga stałej opieki

Utrata samodzielności, pamięta swoje imie,
depresja, zaburzenia zwieraczy

Chory nie może obyć się bez drugiej osoby,
pobudzony, nie pamięta adresu

Brak zdolności do pracy i złożonych czynności

norma

Subiektywne zaburzenia pamięci

Wyraźne zauważalne narastanie deficytów funkcji poznawczych -

Reisberg et al, 1982

Przyczyny otępienia

56%

13%

16%

9%

4%

Rozpoznanie otępienia

otępienie

Otępienie pierwotnie

zwyrodnieniowe

Otępienie

odwracalne

Otępienie

naczyniowe

AD

DLB

FTD

CT / MRI
Biochemia
Morfologia
Hormony tarczycy
Witamina B-12

Kryteria
diagnostyczne
CT / MRI

Kryteria
diagnostyczne
CT / MRI

Otępienie – inne choroby

• Zaburzenia

metaboliczne

• Zatrucia i

nadużywanie leków

• Nowotwory
• Infekcje:

choroba Creutzfeldt –
Jakoba, zapalenie
opon, zapalenie
mózgu, ropień,

• Krwiak

podtwardówkowy

• Wodogłowie

Badania laboratoryjne u

pacjentów z otępieniem

Rutynowe

• Morfologia / OB
• Jonogram
• Badanie moczu
• Próby wątrobowe
• VDRL / FTA-Abs
• EKG
• RTG klatki

piersiowej

Specjalistyczne

• CT / MRI
• PET /SPECT
• Poziom witaminy B

12

• Poziom hormonów

tarczycy

• Poziom leków
• HIV
• 24-godzinna zbiórka

moczu na metale

ciężkie

• Badanie płynu

mózgowo rdzeniowego

• EEG

Otępienia zwyrodnieniowe

• Choroba Alzheimera (AD)
• Zwyrodnienie czołowo-skroniowe

(FTLD)

• otępienie czołowo-skroniowe (FTD)
• otępienie semantyczne (SD)
• postępująca afazja (PA)

• Otępienie z ciałami Lewy’ego (LBD)

Choroby zwyrodnieniowe –

etiologia

Zmutowany gen

Nieprawidłowe białko (spadek lub wzrost

stężenia)

Błąd w metabolizmie

Akumulacja specyficznych metabolitów

Choroby zwyrodnieniowe –

etiopatogeneza

czynniki genetyczne czynnik

środowiskowe

Czynniki ryzyka:

 Wiek (starzenie się)
 Niedokrwienie, wolne rodniki
 Palenie papierosów, alkohol, błędy

dietetyczne, brak aktywności fizycznej

Otępienie - patofizjologia

• Choroba Alzheimera



amyloid

• Otępienie czołowo-skroniowe

białko

tau

• Otępienie z ciałkami Lewy’ego

-

synukleina

Hipoteza kaskady amyloidowej

β-

sekretaza

γ-sekretaza

agregaty

Aβ42

Aβ4

2

plaki

starcz

e

zwyrodnie

nie

włókienko

we

OTĘPIENIE

OTĘPIENIE

zmiana

metabolizmu APP

Zanik korowy w chorobie Alzheimera

Zanik płatów

Skroniowych

Ciemieniowy
ch

Czołowych

Zaniki innych struktur mózgowia

zanik hipokampa
zanik kory parahipokampa
poszerzenie rogu skroniowego komory

bocznej
zanik węchomózgowia
zanik ciała modzelowatego

Badania genetyczne

• Rodzinne postaci otępienia

• Mutacje genu:

– Białko prekursorowe amyloidu APP

(21)

– Presenilin 1 (PS-1) ( secretase)

(14)

– Preselinin 2 (PS-2)

(1)

Gen podatności - APOE4

• Apolipoproteina E

– E2, E3, E4

• APOE 4 – ryzyko wcześniejszego

wystąpienia AD

• Wykonywany u osób z otępieniem

wzmacnia rozpoznanie o 5-10%

Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego

 - amyloid - A

42

obniżenie poziomu w

płynie mózgowo rdzeniowym

Czułość 100% , specyficzność 63%

przy

poziomie 505pg/mL

Białko

Białko





p

p

odwy

odwy

ż

ż

szenie poziomu całkowitego

szenie poziomu całkowitego

białka

białka





w płynie mózgowo rdzeniowym

w płynie mózgowo rdzeniowym

  

  

c

c

zu

zu

ł

ł

o

o

ść

ść

82%

82%

,

,

specyficzno

specyficzno

ść

ść

70%

70%

przy

przy

poziomi

poziomi

e

e

70 pg/mL

70 pg/mL

 

 

A

A





42

42

+

+

Białko

Białko





:

:

czuło

czuło

ść

ść

60-94%, specyficzno

60-94%, specyficzno

ść

ść

70-96%

70-96%

Otępienia zwyrodnieniowe

• Choroba Alzheimera (AD)

• Zwyrodnienie czołowo-skroniowe

(FTLD)

• otępienie czołowo-skroniowe (FTD)
• otępienie semantyczne (SD)
• postępująca afazja (PA)

• Otępienie z ciałami Lewy’ego (LBD)

Otępienie czołowo-skroniowe

Neary O et al. Neurology 1998;

51; 1546

I

. Podstawowe (core) cechy

diagnostyczne

:

A. Niezauważalny początek i stopniowa

progresja
B. Wczesne zaburzenia w kontaktach
społecznych
C. Wczesne zaburzenia w zachowaniach

indywidualnych

D. Wczesne zaburzenia kontaktów
emocjonalnych
E. Wczesny brak wglądu

Otępienie czołowo-skroniowe

Neary O et al. Neurology 1998;

51; 1546

II

.Wspomagające cechy

diagnostyczne:

A. Zaburzenia behawioralne:

1. Spadek dbałości o higienę i

czystość

2. Sztywność i brak elastyczności

umysłowej

3. Podatność na dystrakcję
4. Hiperoralność i zmiana diety.
5. Zachowania stereotypowe i

perseweracyjne

6. Zachowania utylizacyjne

Otępienie czołowo-

skroniowe

Neary O et al. Neurology 1998; 51;

1546

II.Wspomagające cechy

diagnostyczne:

B. Zaburzenia mowy i językowe:

1. Postępująca redukcja mowy
2. Stereotypowość mowy
3. Echolalia.
4. Perseweracje.
5. Mutyzm

Otępienie czołowo-

skroniowe

Neary O et al. Neurology 1998; 51;

1546

II.Wspomagające cechy

diagnostyczne:

C. Objawy fizykalne:

1. Odruchy prymitywne
2. Nietrzymanie zwieraczy
3. Akinezja, sztywność i drżenie
4. Niskie i zmienne RR

Otępienie z ciałkami

Lewiego

kryteria diagnostyczne McKeitha

Neurology 1996:47:1113-24

• fluktuacje
• parkinsonizm
• halucynacje wzrokowe

• możliwa

1

z powyższych

• prawdopodobna

2-3

z

powyższych

Otępienie z ciałkami

Lewiego

kryteria diagnostyczne McKeitha 1996

Objawy wzmacniające

rozpoznanie:

• powtarzające się upadki
• omdlenia
• przejściowe zamącenia lub inne

zaburzenia świadomości

• urojenia
• nadwrażliwość na działanie

neuroleptyków

• halucynacje innych rodzajów

Przyczyny otępienia

56%

13%

16%

9%

4%

Przyczyny otępienia

zmiany

naczyniopochodne

Otępienie

naczyniopochodne

• Otępienie wielozawałowe
• Zawały strategiczne

– wzgórze
– płaty czołowe
– płat ciemieniowy
– zakręt kątowy dominujący

• Otępienie podkorowe

Kryteria diagnostyczne

otępienia

naczyniopochodnego

(VaD)

• Skala niedokrwienna

Hachińskiego

• ICD – 10
• DSM –IV (DSM III –R)
• ADDTC
• NINDS -AIREN

Wskaźnik ischemiczny Hachińskiego,

1975

Objaw

punkty

• Nagły początek

2

• Skokowe pogarszanie się 1
• Zmienne nasilenie objawów

2

• Nocne zamącenia

1

• Względne zachowanie osobowości

1

• Depresja 1
• Skargi somatyczne

1

• Patologiczny śmiech lub płacz

1

• Nadciśnienie w wywiadzie 1
• Udar w wywiadzie

2

• Objawy miażdżycy

1

• Ogniskowe objawy podmiotowe 2
• Ogniskowe objawy przedmiotowe

2

Rozpoznanie:

AD: 4, VD: 7

Max. 18 pkt

ICD–10 - kryteria VaD

• Nierównomierny deficyt funkcji poznawczych

• Ogniskowe uszkodzenia mózgu

• Choroba naczyń mózgu

(klinicznie)

ADDTC (Kalifornia) - kryteria

VaD

• Otępienie
• Dwa lub więcej udary niedokrwienne (wywiad,

badanie przedmiotowe, badania
neuroobrazujące)

lub
Pojedynczy udar z dobrze udokumentowanym

czasowym związkiem początku otępienia z
udarem

• Co najmniej jedno ognisko zawałowe (CT, MRI)

poza móżdżkiem

Otępienie poudarowe

Desmond DW i wsp. Neurology 2000

• 453 chorych – 3 miesiące po udarze
• Otępienie poudarowe

26,3%,

w

tym:

naczyniopochodne

57,1%

Alzheimerowskie

38,7%

inne

4,2%

Czynniki ryzyka otępienia

naczyniopochodnego

• Naczyniowe czynniki ryzyka

– Nadciśnienie, cukrzyca, hipercholesterolemia
– Nikotynizm
– Zawały serca
– Powtarzające się zaburzenia ukrwienia mózgu

• Wiek

– do 75 roku życia
– Podwaja się liczba pacjentów co 5,3 lata

(95% CI: 4,6 – 6,3)

• Płeć męska
• Rasa ?

Otępienie - rokowanie

VaD AD

• Śmiertelność (5 lat) 63.6%

31.8%

• Przyjęcie do domu opieki 31.8%

20.6%

Otępienie typu Alzheimera

Ocena skuteczności leczenia

Testy neuropsychologiczne

(psychometryczne)

ADAS-Cog
 

Ogólna skala oceny (poprawy):

CGI, CIBIC plus

 

Sprawność w życiu codziennym:

IADL, ADL, CDR-SB

 
 

MMSE

 

Jakość życia

Otępienie typu Alzheimera

Cel leczenia:

• Utrzymanie funkcji poznawczych na poziomie

umożliwiającym uczestnictwo w życiu

społecznym

• Spowolnienie narastania niezdolności do

samodzielnego wykonywania codziennych

czynności

• Przeciwdziałanie zaburzeniom behawioralnym

i psychicznym

Otępienie typu Alzheimera

Zasady leczenia:

Wczesne rozpoczęcie

Analiza korzyści i ryzyka przed rozpoczęciem leczenia

(dyskusja z chorym i opiekunem)

Akceptacja objawów niepożądanych

Politerapia (synergizm, antagonizm i interakcje,

zwiększone ryzyko objawów niepożądanych)

Leczenie neuroprotekcyjne + objawowe

Otępienie typu Alzheimera

Możliwości terapeutyczne

 

• teoretyczne:

leczenie przyczynowe

leczenie neuroprotekcyjne
(disease modifying agents)
leczenie objawowe

 

• praktyczne:

leczenie neuroprotekcyjne (?)
leczenie objawowe
pomoc dla opiekuna

 

Otępienie typu Alzheimera

Leki neuroprotekcyjne

teoretycznie:

NGF i inne czynniki troficzne
antagoniści NMDA
leki przeciwzapalne
acetyl-l-karnityna
propentofilina
 

praktycznie:

antyoksydanty (selegilina, wit. E)
piracetam i inne leki nootropowe ?
gingko biloba (BGb 761) ?

Otępienie typu Alzheimera

Leczenie objawowe prokognitywne

teoretycznie:

      leki cholinergiczne
  - prekursory
- inhibitory AChE
- agoniści receptorów M: arecholina, betanechol
- agoniści receptora N
  leki działające na inne układy neuroprzekaźnikowe
       - leki nootropowe i psychostymulujące

praktycznie:

       inhibitory AchE
       leki nootropowe (duże dawki) ?

Inhibitory cholinesterazy

AChEI

• Takryna

1993

• Donepezil – Aricept

1996

• Riwastygmina – Exelon

1998

• Galantamina –Reminyl

2000

Inhibitory

Acetylocholinestrazy

ADAS-Cog

Adapted from Rogers et al, 1996

Corey-Bloom et al, 1998

F

u

n

k

c

je

p

o

zn

a

w

c

z

e

tygodnie

AChEI

Placebo

0

24

Inhibitory AChE

• Wąskie okno terapeutyczne
• Zależność skuteczności i objawów

niepożądanych od dawki leku

• Powolne zwiększanie dawki
• Duże indywidualne różnice

skuteczności

Inhibitory AChE

• Niewielki wzrost sprawności funkcji

poznawczych (3-6 miesięcy)

• Zwolnienie tempa utraty do

wykonywania codziennych czynności

• Poprawa w zakresie funkcji

behawioralnych

• Właściwa informacja (30-50%

ponownych recept)

Inhibitory AChE

• Zmniejszenie objawów

neuropsychiatrycznych

• Fizostygmina

- psychoza, pobudzenie

• Takryna

- apatia, lęk

• Donepezil

nieprawidłowe zachowania ruchowe

•

Metrifonat

- halucynacje, urojenia, depresja

Zmniejszenie przyjmowania leków
psychotropowych

Opóźnienie umieszczania w domu
pomocy społecznej

Otępienie typu Alzheimera

Inhibitory AchE

 

Korzyści:

-     zmniejszenie zaburzeń poznawczych i zachowania
-     wydłużenie możliwości opieki domowej (ok. 30

tygodni)

 

Ryzyko:

- objawy toksyczne
-      niewielkie objawy niepożądane (cholinergiczne)
 

Leczenie zaburzeń

neuropsychiatrycznych

• Lęk

– benzodiazepiny
– SSRI

• Depresja

– SSRI (fluwoxamina, paroxetyna

sertralina)

– mianseryna
– atypowe antydepresanty (trazodon)
– TCA (nortriptylina, dezipramina)

• Bezsenność

– estazolam
– zolpidem

Leczenie zaburzeń

neuropsychiatrycznych

• Objawy psychotyczne

– fenotiazyny
– risperidon
– olanzapina

• Pobudzenie, agresywność

– hydroxyzyna
– karbamazepina, kwas walproinowy
– neuroleptyki (małe dawki)
– beznzodwuazepiny (lorazepam, oksazepam)

Leczenie

neuroprotekcyjne

• Selegilina
• Witamina E

• Estrogeny - testosteron
• NSAID – COX 2 inhibitory

Leki które zawiodły pokładane

w nich oczekiwania

• Estrogenowa terapia zastępcza
• Leki przeciwzapalne
• Leki antyoksydacyjne
• Prekursorzy acetylocholiny (ACh)
• Agoniści receptora muskarynowego
• Leki nootropowe
• Blokery kanału wapniowego

Nadzieje na przyszłość

• Strategia hamowania

amyloidogenezy

• Immunoterapia
• Terapia genowa NGF

Strategia hamowania

amyloidogenezy

• Patomechanizm amyloidogenezy

– APP podlega obróbce przez trzy sekretazy (α, β, γ)
– Proteoliza z udziałem α-sekretazy zapobiega

tworzeniu Aβ, działanie β i γ sekretazy wiąże się z

uwalnianiem peptydów amyloidogennych

– Podejrzewa się, że γ sekretaza jest preseniliną 1
– β sekretaza jest związaną z błoną komórkową proteazą

aspartylową znajdującą się wewnątrzkomórkowo w

aparacie Golgiego i endosomach

• Strategie terapeutyczne

– Inhibitory β i γ sektetaz (I faza badań klinicznych)

 

Początkowy okres choroby

10%

Leczenie neuroprotekcyjne ?
Leczenie objawowe prokognitywne

+/-

 

Choroba średniozaawansowana

30%

Leczenie neuroprotekcyjne ?
Leczenie objawowe prokognitywne

+

Leczenie objawowe zaburzeń zachowania ++
Pomoc dla opiekuna

+

 

Choroba zaawansowana

60%

Leczenie objawowe zaburzeń zachowania +
Pomoc dla opiekuna

++

Otępienie

naczyniopochodne -

prewencja

• Optymalne leczenie czynników ryzyka
(nadciśnienie, cukrzyca, hiperlipidemia)
• Zmiana stylu życia
(dieta, papierosy, alkohol, aktywność

fizyczna)

• Terapia przeciwpłytkowa,

przeciwzakrzepowa, endarterektomia

• Wczesne leczenie udaru
• Intensywna rehabilitacja poudarowa

Otępienie

naczyniopochodne -

leczenie

• Leki naczyniowe i neuroprotekcyjne
• Inhibitory AChE
• Leczenie objawów i chorób towarzyszących
 

neuroleptyki



antydepresanty (SSRI, SNRI)



przeciwlękowe



leki wspomagające terapię (CBZ, VPA)