Optymalne leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów - zalecenia EULAR dla praktyki klinicznej

Johannes W.J. Bijlsma MD PhD
Data utworzenia: 04.10.2010
Ostatnia modyfikacja: 05.10.2010
Opublikowano w Medycyna Praktyczna 2010/09 

Od Redakcji: Prof. J.W. Bijlsma jest współautorem przedstawianych zaleceń. Pełna publikacja z zaleceniami EULAR ukazała się w przekładzie na język polski w formie wydania specjalnego 2/2010 "Medycyny Praktycznej".

Tłumaczył dr med. Piotr Gajewski 
Konsultowali: prof. dr hab. med. Witold Tłustochowicz, Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie; dr hab. med. Piotr Głuszko, Klinika Reumatologii Instytutu Reumatologii im. E. Reicher w Warszawie

Artykuł napisany specjalnie dla Medycyny Praktycznej i Polskiego Archiwum Medycyny Wewnętrznej.

Johannes W.J. Bijlsma MD PhD
Department of Rheumatology & Clinical Immunology, 
University Medical Center, Utrecht, Holandia

Skróty: ACR - Amerykańskie Kolegium Reumatologii, EULAR - Europejska Liga do Walki z Chorobami Reumatycznymi, GKS - glikokortykosteroid(y), LMPCh - leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby,MTX - metotreksat, RZS - reumatoidalne zapalenie stawów, TNF - czynnik martwicy nowotworów

Wprowadzenie

Postęp w leczeniu chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), jaki się dokonał w ostatnich 20 latach, jest spektakularny. Opiera się on na 3 ważnych koncepcjach, które obecnie wyznaczają standard opieki: 
1) opracowanie nowych leków - dużym przełomem było wprowadzenie do leczenia RZS leków biologicznych; wprawdzie są one bardzo drogie, ale ich skuteczność jest rzeczywiście imponująca[1] 
2) strategie leczenia - wiele badań klinicznych i obserwacji jasno pokazało, że stosowanie w odpowiednim czasie kombinacji różnych leków w ramach określonej strategii jest znacznie skuteczniejsze niż monoterapia lekami stosowanymi kolejno jeden po drugim[2,3] 
3) dążenie do osiągnięcia celów terapeutycznych - różne badania wykazały, że dopasowywanie leczenia u danego pacjenta, tak by osiągnąć cele terapeutyczne, i zmiana terapii, gdy tylko zajdzie taka konieczność, jest znacznie skuteczniejszym postępowaniem niż stosowanie konkretnej terapii A albo terapii B[4].

Koncepcje te doprowadziły do sformułowania nowych "Zaleceń EULAR dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów syntetycznymi i biologicznymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby". Pod kierunkiem Josefa Smolenia i Roberta Landewe ponad 30 reumatologów europejskich przedyskutowało wyniki przeglądów piśmiennictwa i swoje własne doświadczenia z codziennej praktyki. Ostatecznie sformułowano 3 zasady ogólne oraz 15 konkretnych zaleceń dotyczących leczenia RZS.[5] 
Poniżej zostaną omówione zasady ogólne, zalecenia zostaną podane w tabeli i wyjaśnione w tekście; niektóre są uzupełnione moimi osobistymi komentarzami, zgodnie z życzeniem redakcji.

Tabela. Zalecenia EULAR dotyczące leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów

1. Leczenie syntetycznymi LMPCh należy rozpocząć niezwłocznie po rozpoznaniu RZS.  2. Leczenie powinno być ukierunkowane na możliwie jak najszybsze uzyskanie remisji lub małej aktywności choroby u każdego pacjenta. Tak długo jak ten cel nie zostanie osiągnięty, leczenie powinno być dostosowywane na podstawie ścisłej oceny chorego podczas częstych (co 1-3 miesięcy) wizyt kontrolnych.  3. MTX powinien być składową leczenia pierwszego wyboru u pacjentów z aktywnym RZS.  4. Jeśli występują przeciwwskazania do stosowania MTX lub nietolerancja tego leku, jako LMPCh pierwszego wyboru należy rozważyć leflunomid, SSZ i złoto w postaci do wstrzyknięć.  5. U chorych dotychczas nieleczonych LMPCh, niezależnie od tego, czy zastosuje się GKS, można preferować monoterapię syntetycznym LMPCh, a nie terapię skojarzoną tymi lekami.  6. GKS dodane w małej lub średniej dawce do monoterapii syntetycznym LMPCh (albo do terapii skojarzonej syntetycznymi LMPCh) przynoszą korzystne efekty jako początkowe leczenie krótkoterminowe, ale powinno się je odstawić tak szybko, jak jest to klinicznie możliwe.  7. Jeśli cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą pierwszej strategii LMPCh i u pacjenta występują czynniki złego rokowania, należy rozważyć dodanie biologicznego LMPCh, a jeśli te czynniki nie występują - zamianę dotychczas stosowanego syntetycznego LMPCh na inny lek/leki z tej grupy.  8. U chorych, u których odpowiedź na leczenie MTX i/lub innym syntetycznym LMPCh, w połączeniu z GKS albo bez GKS, jest niedostateczna, powinno się rozpocząć leczenie biologicznym LMPCh. Aktualnie zaleca się zastosowanie inhibitora TNF (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliksymab) w skojarzeniu z MTX.  9. Chorzy na RZS, którzy nie odpowiedzieli na leczenie pierwszym wybranym inhibitorem TNF, powinni otrzymać inny inhibitor TNF, abatacept, rytuksymab lub tocylizumab.  10. W przypadku opornego, ciężkiego RZS lub przeciwwskazań do stosowania leków biologicznych lub uprzednio wymienionych syntetycznych LMPCh, można też rozważyć zastosowanie azatiopryny albo cyklosporyny A (wyjątkowo cyklofosfamidu) w monoterapii lub w skojarzeniu z niektórymi wyżej wymienionymi lekami.  11. Intensywne leczenie farmakologiczne należy rozważyć u każdego pacjenta, ale więcej do zyskania mają ci chorzy, u których występują czynniki złego rokowania.  12. Jeżeli remisja choroby jest utrwalona, to po odstawieniu GKS można rozważyć odstawienie biologicznego LMPCh, zwłaszcza jeśli jest stosowany w skojarzeniu z syntetycznym LMPCh.  13. W przypadku remisji utrzymującej się długotrwale można rozważyć ostrożne odstawianie LMPCh, a decyzja powinna zostać podjęta wspólnie przez pacjenta i lekarza.  14. U chorych dotychczas nieleczonych LMPCh, u których występują czynniki złego rokowania, można rozważyć zastosowanie MTX w skojarzeniu z lekiem biologicznym.  15. Przy dostosowywaniu terapii powinno się brać pod uwagę nie tylko aktywność choroby, ale także takie czynniki jak progresja zmian strukturalnych, choroby towarzyszące i bezpieczeństwo leczenia. GKS - glikokortykosteroidy, LMPCh - leki modyfikujące przebieg choroby, MTX - metotreksat, RZS - reumatoidalne zapalenie stawów, SSZ - sulfasalazyna, TNF - czynnik martwicy nowotworów

Zasady ogólne

A. Opiekę medyczną nad chorymi na RZS powinni sprawować głównie reumatolodzy. 
Różne badania wykazały, że efekty leczenia prowadzonego przez reumatologa są znacznie lepsze pod względem wpływu na aktywność choroby i uszkodzenie stawów, niż efekty leczenia przez lekarza ogólnego, internistę lub ortopedę. Oczywiście nie oznacza to, że inni lekarze i pracownicy medyczni nie odgrywają ważnej roli w leczeniu RZS, ale wskazuje, że leczenie powinno być koordynowane przez reumatologa.

B. Leczenie chorych na RZS powinno mieć na celu najlepszą opiekę i musi się opierać na wspólnej decyzji pacjenta i reumatologa. 
Najlepsza opieka jest ostatecznym celem zaleceń EULAR; powinniśmy dążyć do zapewnienia takiej opieki wszystkim chorym na RZS w Europie. W leczeniu każdej choroby przewlekłej ważne jest zaangażowanie pacjenta w podejmowanie decyzji; oczywiście ma to ogromne znaczenie także w leczeniu RZS.

C. RZS jest kosztowną chorobą pod względem kosztów medycznych i kosztów utraconej produktywności - jedne i drugie koszty powinny być brane pod uwagę przez leczącego reumatologa. 
Im więcej jest dowodów na korzystne działanie zwłaszcza leków biologicznych, tym częściej są one stosowane. Koszt leczenia tymi lekami szybko rośnie. Niewiele krajów może sobie pozwolić na nieograniczone zapewnienie tych leków wszystkim pacjentom, którzy ich potrzebują. Nawet w takich krajach jak Holandia, gdzie blisko 30% chorych na RZS otrzymuje leczenie biologiczne, odczuwa się ograniczenia finansowe i spodziewane są niepopularne decyzje rządu w tej kwestii. Misją reumatologów europejskich powinno być zapewnienie dostępności tych drogich leków pacjentom, którzy rzeczywiście wymagają ich stosowania. Spodziewane jest rozpoczęcie badań klinicznych mających na celu ustalenie, czy u niektórych chorych po osiągnięciu remisji jest możliwe zmniejszenie dawki tych leków lub nawet całkowite ich odstawienie.

Zalecenia

W tabeli podano 15 zaleceń EULAR dotyczących leczenia RZS.

1. Leczenie syntetycznymi LMPCh należy rozpocząć niezwłocznie po rozpoznaniu RZS. 
Różne badania wykazały, że im wcześniej zostanie rozpoczęte leczenie LMPCh, tym jest ono skuteczniejsze.[2] W naszej klinice w Utrechcie leczenie LMPCh (metotreksatem) rozpoczyna się niezwłocznie po ustaleniu klinicznego rozpoznania RZS. Należy się spodziewać, że nowe kryteria rozpoznania RZS opracowane przez EULAR i ACR (p. komentarz - przyp. red.) pomogą nam możliwie jak najszybciej identyfikować takich pacjentów.[6] 
Dość często mówimy o "oknie terapeutycznym", co oznacza, że istnieje ograniczony czas, w którym mamy szansę rzeczywiście wpłynąć na rokowanie u naszych pacjentów. Jeśli będziemy czekać zbyt długo, osiągnięcie remisji i zapobieżenie uszkodzeniom stanie się bardzo trudne. Dlatego im wcześniej rozpoczniemy leczenie, tym lepiej.

2. Leczenie powinno być ukierunkowane na możliwie jak najszybsze uzyskanie remisji lub małej aktywności choroby u każdego pacjenta. Tak długo jak ten cel nie zostanie osiągnięty, leczenie powinno być dostosowywane na podstawie ścisłej oceny chorego podczas częstych (co 1-3 miesięcy) wizyt kontrolnych. 
Badanie CAMERA przekonująco pokazało, że ścisła obserwacja chorych we wczesnym okresie RZS rzeczywiście jest możliwa, nawet w bardzo zatłoczonych przychodniach.[4] W tym badaniu 300 chorych przydzielono losowo do 2 różnych strategii leczenia; w obu stosowano metotreksat (MTX) w monoterapii i określone leczenie ratujące. Jedną grupę leczono bardzo intensywnie: ocenę stanu klinicznego przeprowadzano co miesiąc i szybko zwiększano dawkę MTX do maksymalnie 30 mg tygodniowo. Drugą grupę leczono konwencjonalnie: stan kliniczny chorych oceniano co 3 miesiące i dostosowywano leczenie wtedy, gdy lekarz i pacjent uznali to za konieczne. Do podejmowania decyzji w grupie leczonej intensywnie opracowano program komputerowy, uwzględniający nie tylko aktualną aktywność choroby, ale także jej zmianę względem poprzedniej oceny. W tej grupie efekty leczenia były znacznie lepsze niż w grupie leczonej konwencjonalnie. Ostatecznie całkowita dawka MTX była podobna w obu grupach, dzięki temu że u chorych leczonych intensywnie można było zmniejszyć dawkę MTX po osiągnięciu remisji. 
Remisja jest oczywiście optymalnym celem leczenia i być może osiągalnym u większości chorych, jeśli rozpoczniemy leczenie wcześnie. Jeśli jednak choroba trwa już od dłuższego czasu, osiągnięcie remisji często nie jest już możliwe (w związku z "oknem terapeutycznym" wspomnianym wyżej), ale wówczas naszym celem powinna być mała aktywność choroby.

3. MTX powinien być składową leczenia pierwszego wyboru u pacjentów z aktywnym RZS. 
Z licznych badań porównawczych i oceniających różne strategie leczenia jasno wynika, że MTX jest najskuteczniejszym lekiem we wczesnym RZS, ale także w już rozwiniętej chorobie. W przeszłości prawdopodobnie nie stosowaliśmy tego leku w najwłaściwszej dawce. Obecnie podajemy 20-30 mg tygodniowo, i taka dawka jest dość dobrze tolerowana.[7] Tolerancję MTX mogłoby poprawić podawanie podskórne, zwłaszcza gdy wystąpią dolegliwości żołądkowo-jelitowe. Również podawanie kwasu foliowego w dawce 5 mg 2 razy w tygodniu pomaga zmniejszyć częstość występowania zdarzeń niepożądanych, zwłaszcza zaburzeń czynności wątroby. Wykazano korzystny profil długoterminowego bezpieczeństwa MTX i lek ten stosuje się w monoterapii, ale także jako składnik większości strategii terapeutycznych. Na przykład korzystny wpływ różnych inhibitorów TNF-α: na zmiany radiologiczne jest wyraźnie potęgowany poprzez dodanie MTX.

4. Jeśli występują przeciwwskazania do stosowania MTX lub nietolerancja tego leku, jako LMPCh pierwszego wyboru należy rozważyć leflunomid, sulfasalazynę i złoto w postaci do wstrzyknięć. 
Chociaż nie przeprowadzono odpowiednich badań porównawczych, to na podstawie danych dotyczących długoterminowej skuteczności różnych leków powszechnie się sądzi, że MTX jest zdecydowanie najskuteczniejszym syntetycznym LMPCh. Jeśli jednak występują przeciwwskazania do stosowania MTX, takie jak zaburzenia czynności wątroby, można w RZS zastosować leflunomid, sulfasalazynę lub złoto w postaci do wstrzyknięć. Skuteczność tych leków w monoterapii jest ograniczona, dlatego preferuje się ich stosowanie jako składowych strategii terapeutycznej. Badania nad dodatkową korzyścią ze stosowania hydroksychlorochiny jako składowej strategii terapeutycznej nie są przekonujące i dlatego lek ten nie znalazł wysokiego miejsca w aktualnych zaleceniach EULAR.

5. U chorych dotychczas nieleczonych LMPCh, niezależnie od tego, czy zastosuje się GKS, można preferować monoterapię syntetycznym LMPCh, a nie terapię skojarzoną tymi lekami. 
Chociaż wielu reumatologów mocno wierzy, że LMPCh są skuteczniejsze u chorych dotychczas nimi nieleczonych, jeśli stosuje się je w skojarzeniu, to nie ma w piśmiennictwie wystarczających danych pozwalających na takie stwierdzenie. Poza badaniami, w których do LMPCh dodawano GKS albo placebo, nie przeprowadzono badań oceniających dodanie do LMPCh innego LMPCh albo placebo. Dlatego wydaje się dopuszczalne stosowanie u takich chorych LMPCh w monoterapii, pod warunkiem ścisłego monitorowania pacjenta. To ważne zagadnienie wymaga wyjaśnienia w przyszłych badaniach klinicznych.

6. GKS dodane w małej lub średniej dawce do monoterapii syntetycznym LMPCh (albo do terapii skojarzonej syntetycznymi LMPCh) przynoszą korzystne efekty jako początkowe leczenie krótkoterminowe, ale powinno się je odstawić tak szybko, jak jest to klinicznie możliwe. 
W ostatnich latach dostarczono dobrych dowodów na korzystne efekty stosowania GKS, zwłaszcza wcześnie w przebiegu choroby. Różne badania podsumowane w przeglądzie cochranowskim wykazały, że GKS dodane do innych leków, takich jak MTX, złoto i inne LMPCh, mogą zahamować powstawanie nadżerek.[8] Stosowane dawki GKS wahają się między 5 a 10 mg dziennie. Na podstawie wielkości obserwowanego efektu dawki 7,5-10 mg/d wydają się skuteczne, zwłaszcza w pierwszych 6 miesiącach trwania choroby. W badaniach, w których stosowano GKS przez 26 tygodni lub dłużej, wykazano, że także po odstawieniu GKS, po upływie do 5 lat, utrzymuje się istotna różnica pod względem powstałych nadżerek, na korzyść grupy leczonej GKS. Ekstrapolacja wyników różnych badań z randomizacją wskazuje, że poprawa objawowa spowodowana przez GKS zaczyna zanikać po 6 miesiącach. Dlatego wydaje się rozsądne podjęcie próby odstawienia GKS po upływie około 6 miesięcy, oczywiście w zależności od stanu klinicznego danego pacjenta. GKS stanowią składową większości obecnie stosowanych terapii skojarzonych. Oczywiście powinniśmy pamiętać o możliwych skutkach niepożądanych wywoływanych przez GKS. Zostały sformułowane zalecenia EULAR, jak stosować GKS możliwie najbezpieczniej, ale też najskuteczniej (w przekładzie na język polski zalecenia te zostały opublikowane w nr. 4/2008 "Medycyny Praktycznej" - przyp. red.).[9]

7. Jeśli cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą pierwszej strategii LMPCh i u pacjenta występują czynniki złego rokowania, należy rozważyć dodanie biologicznego LMPCh, a jeśli te czynniki nie występują - zamianę dotychczas stosowanego syntetycznego LMPCh na inny lek/leki z tej grupy. 
Nie wszystkie czynniki złego rokowania w RZS zostały poznane. Należą do nich: obecność (w dużym mianie) autoprzeciwciał (czynnika reumatoidalnego i/lub przeciwciał przeciwko cytrulinowanemu peptydowi), duża aktywność choroby w chwili rozpoznania, wczesne pojawienie się nadżerek i niektóre markery genetyczne. Spodziewamy się, że w nadchodzących latach dowiemy się więcej o tych czynnikach ryzyka, kiedy również zostanie wprowadzone zindywidualizowane leczenie chorych na RZS. Sugeruje się, że jeśli u chorego na RZS nie występuje żaden z dobrze znanych czynników złego rokowania i leczenie pierwszym LMPCh (MTX) okazało się nieskuteczne, warto najpierw podjąć próbę leczenia innym LMPCh. Jeśli jednak występuje chociaż jeden czynnik ryzyka, proponuje się zastosowanie leku biologicznego - inhibitora TNF-α. Logicznym wyborem LMPCh drugiego rzutu będzie leflunomid, sulfasalazyna lub złoto w postaci do wstrzyknięć. Zaleca się częste badania kontrolne takich chorych, żeby nie stracić zbyt dużo czasu, czekając na poprawę, która nie nastąpi. Niemniej odsetek chorych reagujących na LMPCh drugiego rzutu uzasadnia podjęcie tego kroku w grupie mniejszego ryzyka.

8. U chorych, u których odpowiedź na leczenie MTX i/lub innym syntetycznym LMPCh, w połączeniu z GKS albo bez GKS, jest niedostateczna, powinno się rozpocząć leczenie biologicznym LMPCh. Aktualnie zaleca się zastosowanie inhibitora TNF w skojarzeniu z MTX. 
Wykazano, że inhibitory TNF-α są bardzo skuteczne u chorych z aktywnym RZS. Wprowadzenie tych leków pod koniec minionego stulecia całkowicie zmieniło reumatologię kliniczną. Jak można się było spodziewać, największe korzyści obserwowano u pacjentów, u których choroba była najcięższa. Ogólnie można stwierdzić, że 1/3 chorych na RZS bardzo dobrze odpowiada na te leki, u kolejnej 1/3 chorych odpowiedź jest dobra, a u pozostałych nie przynoszą one poprawy. Dlatego bardzo ważne jest właściwe stosowanie tych leków: należy ustalić, którzy pacjenci zareagują na nie najlepiej, ale też u których pacjentów lepiej je odstawić, ponieważ są nieskuteczne. Poza wyraźnym efektem klinicznym obserwuje się także zahamowanie powstawania nadżerek i możliwość wykonywania przez chorych pracy zawodowej oraz podejmowania innych aktywności. W trakcie prac nad inhibitorami TNF-α leki te stawały się coraz bardziej "humanizowane", a częstość, z jaką trzeba podawać te leki podskórnie, zmniejszyła się z 2 razy w tygodniu do raz w miesiącu. Poszczególne leki z tej grupy mają swą własną charakterystykę. Nie ma wystarczających danych pozwalających przewidzieć, który chory najlepiej zareaguje na konkretny lek. Trwają badania mające wyodrębnić chorych, u których wskazane będzie stosowanie określonego inhibitora TNF-α. Przyniesie to ewidentne korzyści, gdyż pozwoli nie utracić "okna terapeutycznego" poprzez stosowanie u danego pacjenta niewłaściwego leku, ale też nie stracić pieniędzy na lek, który u tego pacjenta będzie nieskuteczny. Jak wcześniej wspomniano, dodanie MTX zwiększa skuteczność inhibitorów TNF-α nie tylko pod względem wpływu na zmiany radiologiczne, ale też poprzez zahamowanie powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko inhibitorom TNF-α.

9. Chorzy na RZS, którzy nie odpowiedzieli na leczenie pierwszym wybranym inhibitorem TNF, powinni otrzymać inny inhibitor TNF, abatacept, rytuksymab lub tocylizumab. 
Obecnie dostępne dane sugerują, że warto podjąć próbę leczenia innym inhibitorem TNF-α, jeśli pierwszy zastosowany lek z tej grupy zawiódł. Istnieją jednak dobre powody, by wybrać jeden z innych leków biologicznych. Obecnie nie mamy odpowiednich danych naukowych, by na ich podstawie dokonywać wyboru leku, aczkolwiek sugeruje się, że u chorych z czynnikiem reumatoidalnym bardziej logicznym postępowaniem jest deplecja limfocytów B.

10. W przypadku opornego, ciężkiego RZS lub przeciwwskazań do stosowania leków biologicznych lub uprzednio wymienionych syntetycznych LMPCh, można też rozważyć zastosowanie azatiopryny albo cyklosporyny A (wyjątkowo cyklofosfamidu) w monoterapii lub w skojarzeniu z niektórymi wyżej wymienionymi lekami. 
Pomimo wszystkich wyżej wymienionych możliwości leczenia nadal istnieją chorzy z opornym RZS, u których te metody zawodzą. U takich chorych warto podjąć próbę leczenia azatiopryną, cyklosporyny A lub w wyjątkowych przypadkach cyklofosfamidem. Także w warunkach ograniczeń finansowych można w indywidualnych przypadkach rozważyć zastosowanie azatiopryny lub cyklosporyny A, zanim się zastosuje leki biologiczne. W tych wyjątkowych przypadkach argumentem za takim wyborem nie będą dane z piśmiennictwa, lecz koszty.

11. Intensywne leczenie farmakologiczne należy rozważyć u każdego pacjenta, ale więcej do zyskania mają ci chorzy, u których występują czynniki złego rokowania. 
To zalecenie zostało już wspomniane. Leczenie skojarzone MTX z GKS i/lub lekiem biologicznym stosuje się na szeroką skalę. Wykazano także skuteczność leczenia skojarzonego różnymi syntetycznymi LMPCh, na przykład MTX i cyklosporyną A. W leczeniu intensywnym ważne jest częste monitorowanie stanu chorego i modyfikowanie leczenia, gdy tylko uzna się to za konieczne.

12. Jeżeli remisja choroby jest utrwalona, to po odstawieniu GKS można rozważyć odstawienie biologicznego LMPCh, zwłaszcza jeśli jest stosowany w skojarzeniu z syntetycznym LMPCh. 
Nie jest jasne, czy w przypadku utrwalonej remisji najlepszym wyborem jest odstawienie syntetycznego LMPCh czy leku biologicznego. Koszty przemawiają za odstawieniem w pierwszej kolejności leku biologicznego.

13. W przypadku remisji utrzymującej się długotrwale można rozważyć ostrożne odstawianie LMPCh, a decyzja powinna zostać podjęta wspólnie przez pacjenta i lekarza. 
Gdy remisja choroby jest utrwalona, po odstawieniu leku biologicznego być może warto odstawić także syntetyczny LMPCh. Ogólnie można zalecić, by robić to bardzo powoli. Przeprowadzono badania nad odstawianiem LMPCh u chorych w stanie remisji, ale w tamtym czasie remisja nie była tak dobrze zdefiniowana jak obecnie.[10] Dzisiaj dysponujemy bardziej wyszukanymi wskaźnikami do określenia, czy chory jest w stanie remisji, czy nie. Gdy tylko zostanie ostatecznie uzgodniona definicja remisji i ustali się, jak ją rozpoznawać, zostaną podjęte badania kliniczne nad wycofywaniem leczenia u chorych będących rzeczywiście w stanie remisji. Osobiście, gdy pacjent z długotrwałym RZS jest w stanie "remisji klinicznej" na przykład na dawce 15 mg MTX tygodniowo, nie śpieszę się z odstawianiem leku, zwłaszcza jeśli pacjent nie zgłasza żadnych skarg na takie leczenie.

14. U chorych dotychczas nieleczonych LMPCh, u których występują czynniki złego rokowania, można rozważyć zastosowanie MTX w skojarzeniu z lekiem biologicznym. 
Wszyscy znamy chorych z wczesnym RZS o bardzo agresywnym przebiegu. Rokowanie jest u nich złe i stanowi to dobry powód, by rozpocząć leczenie tak intensywne i tak szybko, jak to jest możliwe, mimo że dane z piśmiennictwa dotyczące takiego postępowania są skąpe. Dane z badania BEST pośrednio wskazują, że efekty leczenia dużymi dawkami GKS są podobne jak u chorych, u których od razu stosuje się lek biologiczny.[11] Oczywiście w tej grupie chorych stosowanie GKS także będzie miało znaczenie.

15. Przy dostosowywaniu terapii powinno się brać pod uwagę nie tylko aktywność choroby, ale także takie czynniki jak progresja zmian strukturalnych, choroby towarzyszące i bezpieczeństwo leczenia. 
To zalecenie odzwierciedla dobrą praktykę kliniczną. Oczywiście choroby towarzyszące i aspekty bezpieczeństwa należy uwzględniać przy podejmowaniu każdej decyzji dotyczącej leczenia chorych na RZS. Powinniśmy jednak mieć świadomość tego, że RZS może być bardzo agresywną chorobą prowadzącą do inwalidztwa i dlatego trzeba dokładnie rozważyć skutki choroby i jej leczenia, biorąc pod uwagę wszystkie odnośne czynniki. Aby pomóc lekarzom i pacjentom w podejmowaniu indywidualnych decyzji, na rycinie przedstawiono algorytm postępowania oparty na zaleceniach EULAR.[5]

Ryc. Algorytm leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów oparty na zaleceniach European League Against Rheumatism (GKS - glikokortykosteroidy, LMPCh - leki modyfikujące przebieg choroby, MTX - metotreksat, RF/ACPA - czynnik reumatoidalny/przeciwciała przeciwko cytrulinowanemu peptydowi, SSZ - sulfasalazyna, TNF - czynnik martwicy nowotworów). ^a Celem leczenia jest remisja kliniczna, a jeśli nie można jej osiągnąć - mała aktywność choroby.

Podsumowanie

Obecne czasy są bardzo ciekawe dla chorych na RZS i osób, które się nimi opiekują. Uzyskaliśmy wiele i prawdopodobnie możemy uzyskać jeszcze więcej. Musimy być jednak świadomi ograniczeń finansowych, jakie stworzył ten postęp. W licznych badaniach udowodniono, że właściwe stosowanie podstawowych leków, takich jak MTX i GKS, może być korzystne dla wielu chorych. Wyzwaniem na nadchodzące lata będzie znalezienie optymalnego leczenia dla naszych pacjentów. Pomoże nam w tym personalizacja medycyny, w której będziemy bardzo wcześnie rozpoznawać RZS, wcześnie określać rokowanie i przewidywać odpowiedź na różne strategie leczenia.

PIŚMIENNICTWO

1. Smolen J.S., Aletaha D., Koeller M. i wsp.: New therapies for treatment of rheumatoid arthritis. Lancet, 2007: 370: 1861-1864 
2. VanderHeide A., Jacobs J.W., Bijlsma J.W. i wsp.: The effectiviness of early treatment with second-line antirheumatic drugs. A randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med., 1996; 124: 699-707 
3. Verstappen S.M., Jacobs J.W., VanderVeen M.J. i wsp.: Intensive treatment with methotrexate in early RA: aiming for remission. Computer Assisted Management in Early RA (CAMERA, an open label strategy trial). Ann. Rheum. Dis., 2007; 66: 1443-1449 
4. Smolen J.S., Aletaha D., Bijlsma J.W. i wsp.: Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann. Rheum. Dis., 2010; 69: 631-637 
5. Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.C. i wsp.: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann. Rheum. Dis., 2010: 69: 964-975 
6. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J. i wsp.: 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann. Rheum. Dis., 2010; 69: 1580-1588 
7. Bijlsma J.W., Weinblat M.E.: Optimal use of MTX, the advantage of tight control. Ann. Rheum. Dis., 2007; 66: 1443-1449 
8. Kirwan J.R., Bijlsma J.W., Boers M. i wsp.: Effects of glucocorticoids on radiological progression in RA. Cochrane Database Syst. Rev., 2007; 1: CD006 356 
9. Hoes J.N., Jacobs J.W., Boers M. i wsp.: EULAR-evidence based recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann. Rheum. Dis., 2007; 66: 1560-1567 
10. Ten Wolde S., Breedveld F.C., Hermans J. i wsp.: Randomised placebo controlled study of stopping second-line drugs in RA. Lancet, 1996; 347: 347-352 
11. Goekoop-Ruiterman Y.P., de Vries-Bouwstra J.K., Allaart C.F. i wsp.: Comparison of treatment strategies in early RA: a randomized trial. Ann. Intern. Med., 2007; 146: 406-415

KOMENTARZ

dr hab. med. Piotr Głuszko¹ 
prof. dr hab. med. Witold Tłustochowicz² 
_________________________________________ 
¹ Klinika Reumatologii Instytutu Reumatologii im. E. Reicher w Warszawie 
² Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie

Grupa zadaniowa Europejskiej Ligi do Walki z Chorobami Reumatycznymi (EULAR), utworzona przez przedstawicieli 12 krajów europejskich i Stanów Zjednoczonych, opracowała nowe zalecenia dotyczące leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) syntetycznymi (klasycznymi) i biologicznymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh).[1] Zalecenia te oparto na wynikach analiz piśmiennictwa i na opinii ekspertów, niemniej uzgodnienie stanowiska wiążącego stosowanie klasycznych i biologicznych LMPCh nie było łatwym zadaniem; w ostatniej dekadzie pojawiły się bowiem nowe leki, niektóre dotychczas stosowane praktycznie wyszły z użycia (np. D-penicylamina), a współczesna strategia postępowania polegająca na wdrożeniu LMPCh w bardzo wczesnej fazie choroby wciąż nie ma precyzyjnie określonego "okna terapeutycznego" i bywa odmienna w poszczególnych krajach. 
Z tymi zaleceniami EULAR dobrze współgra druga niezwykle ważna publikacja - w sierpniu 2010 roku American College of Rheumatology (ACR) i EULAR wspólnie ogłosiły nowe kryteria klasyfikacyjne RZS, pozwalające na wczesne rozpoznanie choroby (tab. i ryc.).[2]

Tabela. Kryteria klasyfikacyjne reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) wg Amerykańskiego Kolegium Reumatologii (ACR) i Europejskiej Ligi do Walki z Chorobami Reumatycznymi (EULAR) z 2010 r.

Oceniana populacja (u kogo należy przeprowadzić ocenę w kierunku RZS?): pacjenci, u których  1) występuje klinicznie jawne zapalenie błony maziowej co najmniej 1 stawu (obrzęk)  2) zapalenia błony maziowej nie można lepiej wyjaśnić inną chorobą^a.  Poniższe kryteria są przeznaczone dla pacjentów ocenianych po raz pierwszy. Ponadto, jako chorych na RZS należy klasyfikować pacjentów z nadżerkami typowymi dla RZS lub z długotrwałą chorobą (także nieaktywną [leczoną albo nieleczoną]), którzy wcześniej spełniali poniższe kryteria (o czym świadczą dane z historii choroby). Kryteria klasyfikacyjne RZS (dodać liczbę punktów z każdej kategorii [A-D]; wynik >=6 pkt = pewne rozpoznanie RZS)^b
A. zajęcie stawów^c
1 duży staw^d	0 pkt
2-10 dużych stawów	1 pkt
1-3 małych stawów^e (z zajęciem dużych stawów albo bez)	2 pkt
4-10 małych stawów (z zajęciem dużych stawów albo bez)	3 pkt
>10 stawów^f (w tym co najmniej 1 mały staw)	5 pkt
B. serologia (konieczny jest wynik co najmniej 1 testu)^g
RF i ACPA ujemne	0 pkt
RF lub ACPA obecne w niskim mianie	2 pkt
RF lub ACPA obecne w wysokim mianie	3 pkt
C. wskaźniki ostrej fazy (konieczny jest wynik co najmniej 1 testu)
stężenie CRP w normie i OB w normie	0 pkt
stężenie CRP zwiększone lub OB przyspieszone	1 pkt
D. czas trwania objawów^h
<6 tygodni	0 pkt
>=6 tygodni	1 pkt
na podstawie 2. pozycji piśmiennictwa (oprac. redakcyjne)  ^a Rozpoznanie różnicowe może obejmować takie choroby jak toczeń rumieniowaty układowy, łuszczycowe zapalenie stawów i dna.  ^b Pacjentów z wynikiem <6 pkt nie klasyfikuje się jako chorych na RZS, ale mogą oni spełnić kryteria w późniejszym czasie (niekoniecznie jednocześnie), podczas kolejnej oceny.  ^c Zajęcie stawu oznacza obrzęk lub tkliwość w trakcie badania; można je potwierdzić, wykazując zapalenie błony maziowej za pomocą badań obrazowych. Nie uwzględnia się stawów międzypaliczkowych dalszych, stawu nadgarstkowo-śródręcznego I i stawu śródstopno-paliczkowego I (są one typowo zajęte w chorobie zwyrodnieniowej stawów).  ^d stawy: barkowy, łokciowy, biodrowy, kolanowy, skokowy  ^e stawy: śródręczno-paliczkowe, międzypaliczkowe bliższe, śródstopno-paliczkowe II-V, międzypaliczkowy kciuka i stawy nadgarstka  ^f Oprócz co najmniej 1 małego stawu mogą być zajęte inne małe stawy, duże stawy lub stawy niewymienione jako małe lub duże (np. skroniowo-żuchwowy, barkowo-obojczykowy, mostkowo-obojczykowy itd.).  ^g Wynik "ujemny" oznacza wartości (wyrażone w jednostkach międzynarodowych [IU]) nieprzekraczające górnej granicy normy (ggn) dla danego testu w danym laboratorium; "niskie miano" = wartości przekraczające ggn =<3-krotnie; "wysokie miano" = wartości przekraczające ggn >3-krotnie.  ^h podany przez pacjenta czas trwania podmiotowych lub przedmiotowych objawów zapalenia błony maziowej (np. ból, obrzęk, tkliwość) stawów zajętych klinicznie w chwili oceny pacjenta (niezależnie od tego, czy jest leczony)  ACPA - przeciwciała przeciwko cytrulinowanemu peptydowi, CRP - białko C-reaktywne,  OB - odczyn Biernackiego, RF - czynnik reumatoidalny

Ryc. Algorytm klasy fikowania pacjenta jako przypadku pewnego reumatoidalnego zapalenia stawów wg kryteriów ACR/EULAR 2010 (na podstawie 2. pozycji piśmiennictwa, oprac. redakcyjne)

W porównaniu z dotychczas obowiązującymi kryteriami klasyfikacyjnymi ACR z 1987 roku warto zwrócić uwagę na to, że w aktualnych kryteriach ACR i EULAR pominięto zmiany pojawiające się znacznie później w przebiegu choroby: guzki reumatoidalne, symetryczne zajęcie stawów rąk i nadżerki w obrazie radiologicznym. Wczesne rozpoznanie RZS, zanim te zmiany wystąpią, stwarza możliwość wczesnego wdrożenia skutecznego leczenia.

Pierwszy punkt zaleceń EULAR jest jednoznaczny: leczenie syntetycznymi LMPCh należy rozpocząć niezwłocznie po rozpoznaniu RZS. Dawna strategia "go low, go slow", "piramida terapeutyczna" z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi jako podstawą wstępnego leczenia, jak i późniejsze algorytmy postępowania odchodzą więc do lamusa. Grupa ekspertów EULAR jednomyślnie stwierdziła, że jakiekolwiek opóźnienie we włączeniu LMPCh u chorych na RZS pogarsza rokowanie. Określono też wyraźnie cel leczenia: jest nim uzyskanie remisji choroby, a jeśli okazuje się to niemożliwe - małej aktywności choroby.

W zaleceniach amerykańskich (ACR) z 2008 roku (opublikowanych w przekładzie na język polski jako wydanie specjalne 3/2009 "Medycyny Praktycznej") drobiazgowo rozróżniono podgrupy chorych w zależności od aktywności choroby i występowania niekorzystnych czynników rokowniczych, oraz zaproponowano dla tych podgrup rozmaite formy leczenia skojarzonego (2 lub 3 LMPCh) lub monoterapię.[3] W aktualnych zaleceniach EULAR jednoznacznie wskazano na metotreksat jako lek pierwszego wyboru, tak w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym, co wynika ze skuteczności i względnego bezpieczeństwa stosowania tego leku. Należy podkreślić, że dawka metotreksatu powinna być dostosowana do aktywności choroby, ale zwykle wynosi 20-30 mg na tydzień.

Interesujący jest punkt 5. zaleceń, który nie potwierdza opinii (zawartej także w zalecaniach ACR z 2008 r.), że leczenie skojarzone LMPCh jest skuteczniejsze od monoterapii - nie ma na to jednoznacznych dowodów naukowych.

W zaleceniach EULAR, po latach przerwy, znów pojawiły się sole złota jako lek alternatywny względem innych LMPCh. Wśród reumatologów wywołało to sporo komentarzy, gdyż sole złota - mimo potencjalnej toksyczności - są w opinii zwłaszcza starszych lekarzy, którzy mieli okazję je stosować, bardzo skuteczne i ponadto nie obniżają odporności chorych na zakażenia. W obecnie proponowanym algorytmie postępowania, począwszy od pierwszej fazy leczenia, zaleca się także krótkotrwałe stosowanie glikokortykosteroidów (GKS; w dawkach małych lub średnich) jako dodatek do LMPCh (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym). W zaleceniach ACR z 2008 roku pominięto stosowanie GKS, co można uznać za istotny mankament, albowiem GKS od lat stosuje się powszechnie jako tzw. terapię pomostową, a obecnie eksperci EULAR potwierdzają nie tylko przeciwzapalny, ale i modyfikujący chorobę efekt GKS.

Niezwykle istotny jest punkt 7. zaleceń. Brak oczekiwanego efektu terapeutycznego po upływie 3-6 miesięcy leczenia syntetycznym LMPCh jest u chorych bez niezależnych czynników złego rokowania wskazaniem do zastosowania innego LMPCh przez dalsze 3-6 miesięcy. Kolejne niepowodzenie skutkuje wdrożeniem leczenia biologicznego. Obecność czynników złego rokowania, takich jak: obecność autoprzeciwciał (czynnika reumatoidalnego i/lub przeciwciał przeciwko cytrulinowanemu peptydowi, zwłaszcza w wysokim mianie), duża aktywność choroby (oceniana wskaźnikami DAS, DAS28, SDAI lub CDAI, liczbą obrzękłych stawów bądź wskaźnikami ostrej fazy [OB, CRP]), wczesne pojawienie się nadżerek - to w opinii ekspertów wskazanie do zastosowania leczenia biologicznego (preferencyjnie anty-TNF-α) już po pierwszych 6 miesiącach nieefektywnego leczenia klasycznym LMPCh. Zalecenie to jest możliwe do realizacji w Polsce (po uzyskaniu uprzedniej akceptacji Zespołu Koordynacyjnego) w ramach obowiązującego programu terapeutycznego NFZ dotyczącego leczenia RZS lekami biologicznymi (jedynie certolizumab i golimumab nie są jeszcze dostępne).

W punkcie 14. eksperci idą nawet dalej, mówiąc o możliwości zastosowania leczenia biologicznego wraz z LMPCh u chorych nigdy wcześniej nieleczonych LMPCh, jeśli są obciążeni czynnikami złego rokowania. Punkt ten, zbieżny z zaleceniami ACR z 2008 roku (zaznaczono w nich jednak, że dotyczy tylko tych sytuacji, gdy pozwala na to status ubezpieczenia chorego), uzyskał najniższy stopień zgodności. Wielu ekspertów uważa bowiem, że podobnie skuteczne jest leczenie metotreksatem i zalecenie to nie spowoduje, iż zmienią oni swoje dotychczasowe postępowanie. 
U chorych już leczonych LMPCh brak oczekiwanych efektów leczenia skojarzonego LMPCh (z GKS lub bez) jest wskazaniem do wdrożenia inhibitora TNF-α wraz z metotreksatem. Jako leki biologiczne drugiego rzutu (gdy pierwszy zastosowany inhibitor TNF-α okazał się nieskuteczny) wymieniono: inny inhibitor TNF, abatacept, rytuksymab lub tocilizumab.

Ważne są zalecenia nr 12 i 13 dotyczące postępowania terapeutycznego w trakcie remisji choroby. Ponieważ nie podano definicji remisji choroby, należy przyjąć, że chodzi tu o remisję kliniczną, czyli uzyskanie u chorego wskaźnika DAS <2,6. Remisja powinna być utrwalona, tzn. powinna trwać co najmniej kilka miesięcy (zdaniem ekspertów 12 miesięcy), zanim się podejmie decyzję o wycofywaniu leczenia (programy terapeutyczne NFZ nakazują obecnie przerwanie leczenia biologicznego po miesięcznym okresie remisji; należy przyjąć, że w tym punkcie powinny zostać zmienione). Co prawda nie ma mocnych danych naukowych, ale eksperci proponują: 1) stopniowe wycofywanie leków, w pierwszej kolejności GKS; 2) w przypadku stosowania leków biologicznych wydłużanie czasu pomiędzy kolejnymi dawkami; 3) w dalszej kolejności zmniejszanie dawki syntetycznych LMPCh do najmniejszej dawki podtrzymującej remisję (ideałem byłoby ich odstawienie). Zmniejszenie dawki leków syntetycznych pozostaje w decyzji lekarza, zależy więc od jego doświadczenia.

Podsumowując: nowe zalecenia EULAR dotyczące leczenia RZS za pomocą LMPCh oraz nowe kryteria klasyfi kacyjne RZS opracowane wspólnie przez EULAR i ACR porządkują dotychczasowe strategie postępowania u chorych na RZS i prawie nic nie stoi na przeszkodzie, aby je zastosować również w Polsce.

PIŚMIENNICTWO DO KOMENTARZA

1. Smolen J.S., Landewé R., Breedveld F.C. i wsp.: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann. Rheum. Dis., 2010; 69: 964-975 
2. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J. i wsp.: 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann. Rheum. Dis., 2010; 69: 1580-1588 
3. Saag K.G., Teng G.G., Patkar N.M. i wsp.: American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2 008; 59: 762-784

---