Nefropatia cukrzycowa

Co należy wiedzieć, by zachować wydolność nerek?

Diabetic nephropathy

Preview

Which patients with diabetes are at greatest risk for development of nephropathy? How can it be prevented or its course delayed? What role does proteinuria play in its progression? What factors must be considered in selecting antihypertensive agents for patients with diabetes? Dr Bakris addresses these and other questions.

George L. Bakris, MD

• W Stanach Zjednoczonych nefro­patia cukrzycowa jest jedną z najczę­stszych przyczyn schyłkowej niewy­dolności nerek: około 40% wszyst­kich przewlekle dializowanych pa­cjentów to chorzy na cukrzycę, fun­dusz Medicare wyłożył na to lecze­nie około 2 miliardów dolarów. Na­leży przeto wszelkimi dostępnymi sposobami dążyć do opóźnienia lub zahamowania rozwoju nefropatii cu­krzycowej.

W ostatnim okresie pojawiło się wiele publikacji dotyczących czyn­ników fizjopatologicznych choroby nerek w cukrzycy (1,2). Niniejszy ar­tykuł porusza przede wszystkim na­stępujące zagadnienia:

• Identyfikacja czynników ryzyka, pozwalająca przewidzieć, u którego pacjenta dojdzie do schyłkowej nie­wydolności nerek (około 35% wszy­stkich pacjentów z cukrzycą)

• Podstawowe mechanizmy nasilające nefropatię cukrzycową, z ześrodkowaniem uwagi na postępowaniu terapeutycznym, które może opóźnić ten proces

• Rola białkomoczu w nasilaniu się choroby nerek

Czynniki ryzyka

Przebadano liczne zjawiska mogące zapowiadać nefropatię cukrzycową (tabela 1).

Tabela 1. Czynniki ryzyka wystąpienia nefropatii cukrzycowej

Choroby układu krążenia w wywiadzie rodzinnym Nadciśnienie tętnicze w wywiadzie rodzinnym ? Podwyższone stężenie proreniny w osoczu* Mikroalbuminuria Nadciśnienie tętnicze

* Nadal prowadzone są badania naukowe mające wyjaśnić, czy rzeczywiście zachodzi korelacja mię­dzy stężeniem proreniny w osoczu a rozwijającą się następnie nefropatią cukrzycową. Zgromadzo­no wiele danych pochodzących z badań nad chorymi na cukrzycę insulinozależną, które mogą jed­nak okazać się nieprzydatne w przypadku cukrzycy insulinoniezależnej.

Literatura skupia się na dwóch z nich, mianowicie na wystę­powaniu w rodzinnych wywiadach choroby układu krążenia oraz nad­ciśnienia tętniczego. Niedawne bada­nia prowadzone przez Earle i współ­pracowników (3) dowiodły znacze­nia podwyższonego ryzyka rozwoju nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę insulinozależną, których ro­dzice cierpieli na choroby układu krążenia. Z pochodzącej z 1988 roku pracy Królewskiego i współpracow­ników (4) wynika, że jeśli matka lub ojciec chorego na cukrzycę mieli nadciśnienie tętnicze, prawdopodo­bieństwo postępu nefropatii jest u niego prawie czterokrotnie więk­sze, niż gdyby ciśnienie krwi oby­dwojga rodziców było prawidłowe. Rozwój schyłkowej niewydolności nerek u pacjentów z cukrzycą jest więc prawdopodobnie uwarunkowa­ny genetycznie, toteż niezbędne jest zbieranie wywiadów rodzinnych.

Dodatkowymi czynnikami kore­lującymi z rozwojem choroby nerek w przebiegu cukrzycy są: podwyższone stężenie proreniny w osoczu (badania jeszcze nie ukończone), obecność nadciśnienia tętniczego oraz mikroalbuminurii (1,2). Zgodnie z opracowanym przez Mogensena stopniowaniem przebie­gu nefropatii cukrzycowej, pojawie­nie się mikroalbuminurii zapowiada rychłe wystąpienie nefropatii, a mikroalbuminuria towarzysząca nad­ciśnieniu tętniczemu dowodzi istnie­nia nefropatii cukrzycowej (5). Na tempo rozwoju nefropatii cukrzyco­wej u chorych z łagodnym nadciśnie­niem tętniczym dobroczynny wpływ wywiera zdecydowane obniżenie ciśnienia krwi (6-9); postępowanie obniżające ciśnienie krwi zalecane jest wszystkim chorym na cukrzycę z nadciśnieniem tętniczym nieza­leżnie od jego nasilenia.

Zmiany w nerkach w przebiegu nefropatii cukrzycowej

Współczesną wiedzę o rozwoju ne­fropatii cukrzycowej zawdzięczamy pionierskim badaniom na zwierzę­tach, prowadzonym w ciągu minio­nych 15 lat przez naukowców z Harvardu i Uniwersytetu Minnesoty. W nerkach osoby chorej na cukrzycę i nadciśnienie zachodzą liczne zmia­ny hemodynamiczne i histologiczne, które różnią się od zmian powodowa­nych przez nadciśnienie u pacjentów nie chorujących na cukrzycę (tabela 2).

Tabela 2. Zmiany zachodzące w nerkach pod wpływem nadciśnienia u chorych na cukrzycę oraz u osób nie chorujących na nią
Parametr	Chory na cukrzycę	Nie chorujący na cukrzycę*
Ciśnienie wewnątrzkłębkowe	Znacznie podwyższone†	Podwyższone
Macierz mezangium	Rozrost	Prawidłowy
Zawartość sodu w organizmie	Zwiększona	Prawidłowa
Mikroalbuminemia	Obecna	Obecna
Reaktywność naczyń	Zwiększona	Prawidłowa
Wielkość kłębka nerkowego	Zwiększona	Prawidłowa
Zgrubienie ścian tętniczek	Nasilone	Znacznie nasilone

* Zmiany obserwowane u nie chorujących na cukrzycę wynikają jedynie z podwyższonego ciśnienia

tętniczego (inaczej jest w przypadku osób chorych na cukrzycę),

†Do podwyższenia dochodzi nawet przy prawidłowym ciśnieniu tętniczym.

Istotnym odkryciem jest stwier­dzenie u chorych na cukrzycę pod­wyższonego ciśnienia wewnątrzkłębkowego, które jest niezależne od wzrostu ciśnienia systemowego. Zmiany, jakie zachodzą w przebiegu cukrzycy, uważa się przede wszyst­kim za skutek 1) znacznego rozsze­rzenia tętniczek doprowadzających, które prowadzi do nieprawidłowo zwiększonego przepływu krwi przez nerki i 2) zwiększonej wrażliwości tętniczek odprowadzających na działanie substancji zwężających na­czynia (np. angiotensyny II, endoteliny, wazopresyny), co podwyższa dodatkowo ciśnienie wewnątrzkłębko­we (2,8-11).

Wychodząc z założenia, że pomia­ry ciśnienia włośniczkowego w ło­żysku naczyniowym poza nerkami pozwoliłyby na pośrednie kliniczne monitorowanie ciśnienia wewnątrzkłębkowego nawet u osób z pra­widłowym ciśnieniem krwi, Sandeman i współpracownicy starali się stwierdzić, czy takie pomiary są możliwe do przeprowadzenia (12). Badaniu poddano 29 chorych na cu­krzycę insulinozależną i 29 zdrowych osób, o zbliżonym wieku i tej samej płci. Spośród osób chorych na cukrzycę 7 chorowało krócej niż rok, 12 miało mikroalbuminurię, a 10 miało jawną nefropatię (średnia pręd­kość wydalania albuminy >200 μg/min). Wszystkie trzy podgrupy cechowało podobnie podwyższone ciśnienie w kapilarach wału paznok­ciowego. Wynika stąd, że przypu­szczalnie znajduje się ono pod kon­trolą czynników metabolicznych oraz że nadciśnienie włośniczkowe mierzone w wale paznokciowym można stwierdzić już we wczesnych okresach rozwoju cukrzycy. Byłaby to więc użyteczna metoda badania pacjentów we wczesnych stadiach choroby.

U chorych z cukrzycą stwierdza się również zmiany ładunku elek­trycznego błony podstawnej kłęb­ków i jej wybiórczej przepuszczal­ności dla cząsteczek o określonej śre­dnicy (13-19). Badania, które Myers przeprowadził w 1990 roku (13), wy­kazały utratę ujemnego ładunku błony oraz zakłócony przepływ lub przeciek albumin przez pory błony. Mechanizm tych zmian jest przeważ­nie nieznany, rola angiotensyny II nie została do końca wyjaśniona. Za­burzeniom tym przeciwdziałają, a tym samym zmniejszają albuminu­ric, takie czynniki, jak inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitory ACE) i niedihydropirydynowi antagoniści wapnia — hydrochlorek werapamilu (Calan, Isoptin, Verelan), hydrochlorek diltiazemu (Cardizem) (Dilzem — przyp. tłum.) (9,10,16). Liczne badania przeprowa­dzone na zwierzętach i kilka przepro­wadzonych przy udziale ludzi wyka­zały, że inhibitory ACE częściowo przywracają selektywność w prze­puszczalności błony i ograniczają przeciek przez pory, zmniejszając w ten sposób albuminuric u chorych na cukrzycę (13-17). Werapamil, je­dyny antagonista wapnia, który był badany pod tym kątem, miał podob­ny wpływ na albuminuric (9).

Pierwsze badania nad zmianami histologicznymi związanymi z roz­wojem nefropatii cukrzycowej pro­wadziły grupy naukowców na Uni­wersytecie Minnesoty (20-22) oraz w Aarhus w Danii (16). Główną zmianą histologiczną, rozwijającą się równolegle z postępem choroby jest rozrost mezangium, który osta­tecznie prowadzi do stwardnienia kłębków nerkowych (20-22). Mecha­nizm tego procesu pozostaje nieznany, wiadomo jednak, że u pacjentów w bardzo wczesnym okresie choroby jego postęp zwalnia rygorystyczna kontrola glikemii (2). Nie stwierdza się bezpośredniej zależności między zaburzeniami czynności nerek w przebiegu cukrzycy a retinopatią lub innymi rodzajami uszkodzeń o podłożu proliferacji. Wreszcie, ostatnie badania wykazały, że rozro­stowi macierzy mezangium sprzy­jają różne substancje zwężające na­czynia (np. angiotensyna II, endotelina, wazopresyna), znane również jako czynniki wzrostu (1,2,23-26). Uważa się, że w komórkach mezan­gium, zanurzonych w środowisku o wysokim stężeniu glukozy zabu­rzone jest wzajemne oddziaływanie tych substancji i innych czynników regulujących, jak czynnika transfor­mującego wzrost — beta (1,2). Za wcześnie jest jednak na jakiekolwiek kliniczne zastosowanie tych danych.

Badania przeprowadzone na ner­kach ludzi i psów dowiodły, że inhi­bitory ACE i antagoniści wapnia rze­czywiście zwalniają rozplem komó­rek mezangium i w niektórych przy­padkach rozrost macierzy (10,26-28). Stosowane u chorych na cukrzycę mogą im przynieść długotrwałe ko­rzyści. Ostatnie prace Gabera i współpracowników (28) badały za­leżność między zmianami histolo­gicznymi a wskaźnikami hemodyna­micznymi u psów chorujących na cu­krzycę. Choć inhibitory ACE poda­wane łącznie z niedihydropirydynowymi antagonistami wapnia zapobie­gały rozwojowi nefropatii cukrzyco­wej, u psów, przyjmujących tylko an­tagonistę wapnia uogólnione stwar­dnienie kłębków nerkowych (starze­nie się nerek) postępowało. Badanie wykazało, że inhibitory ACE są ide­alnymi lekami we wczesnym okresie cukrzycy, ponieważ znacznie ob­niżają ciśnienie wewnątrzkłębkowe i zapobiegają właściwym dla cukrzy­cy zmianom histologicznym. Drugim zalecanym leczeniem jest jedno­czesne podawanie niskich dawek in­hibitorów ACE i niedihydropirydynowego antagonisty wapnia, chociaż obraz histologiczny nerek psów pod­dawanych tej terapii nie różnił się od obrazu nerek psów leczonych tylko inhibitorami ACE. Pozwala to przypuszczać, że inhibitory ACE stoso­wane w monoterapii lub łącznie z niedihydropirydynowymi antagoni­stami wapnia mają optymalny wpływ na zmiany morfologiczne za­chodzące w nerkach osób chorych na cukrzycę.

Podawanie pacjentom w bardzo wczesnych okresach cukrzycy po­chodnych dihydropirydyny, jak nifedipina, wymaga wielkiej ostrożności (29-34). W istotnym stopniu zwięk­szają one już podwyższony przez spożywanie posiłków białkowych przepływ krwi przez nerki (35). Co więcej, w badaniach na szczurach (29) stosowanie ich nie zaowocowa­ło spadkiem ciśnienia wewnątrzkłębkowego nawet przy znormalizowa­nym ciśnieniu tętniczym. Przypuszczalnie dlatego właśnie naczyniorozszerzające działanie tych leków przyczynia się do dalszego wzrostu przepływu krwi przez nerki. Wynika stąd, że u chorych we wczesnych okresach cukrzycy z mikroalbuminurią lub nadciśnieniem granicznym przypuszczalnie nie powinno się sto­sować w monoterapii leków rozsze­rzających naczynia (w tym wszyst­kich klas antagonistów wapnia). Jeśli doszło już do uszkodzenia ne­rek lub w razie istnienia przeciw­wskazań do podawania inhibitorów ACE, lekami drugiego rzutu są niedihydropirydynowi antagoniści wap­nia, ponieważ zmniejszają albuminu­ric i obniżają ciśnienie tętnicze.

Białkomocz

Wiadomo, że mikroalbuminuria za­powiada pogłębienie się nefropatii cukrzycowej, a niektóre autorytety twierdzą, że wskazuje już na jej ist­nienie. Dowodów na to dostarczają badania przeprowadzane z udziałem ludzi i laboratoryjne (36-39). Poja­wia się pytanie, czy ograniczenie białkomoczu spowalnia rozwój cho­roby nerek, czy też poprawia tylko parametry hemodynamiczne i, dzięki temu, hamuje powstawanie obrzę­ków. Ostatnie badania (40,41) wyka­zały, że u osób z predyspozycją do nefropatii cukrzycowej glikozylowane albuminy bezpośrednio uszka­dzają komórki kłębków nerkowych. W jednej z prac (40) dowiedziono, że glikozylowane albuminy nasilają powstawanie wolnych rodników w komórkach mezangium i wskutek tego prowadzą do mezangiolizy, za­burzając tym samym integralność komórkową kłębka nerkowego. Lo­gicznym wnioskiem z tych spostrze­żeń jest, że zmniejszenie wydalania albumin z moczem powinno ograni­czyć uszkodzenie nerek w przebiegu cukrzycy, dotychczas jednak sprawa ta pozostaje w sferze przypuszczeń. Próby kliniczne przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych, na konty­nencie europejskim i w Skandynawii (1,2,6,7,16) wykazały, że ogranicze­nie mikroalbuminurii i białkomoczu koreluje ze spowolnieniem postępu nefropatii cukrzycowej. Obiektami badań były jednak osoby z dobrze kontrolowanym ciśnieniem tętni­czym, co uniemożliwia określenie bezpośredniego związku między re­dukcją białkomoczu a zachowaniem dobrej czynności nerek. Na uwagę zasługuje fakt, że środki farmakolo­giczne, które najskuteczniej zmniej­szały białkomocz, najmniej obniżały współczynnik filtracji kłębkowej. Co więcej, badania z udziałem chorych na cukrzycę bez nadciśnienia (42-45) (w tym trzyletnia losowa próba prospektywna prowadzona przez Eu­ropean Microalbuminuria Captopril Study Group) wykazały korelację między ograniczeniem mikroalbuminurii a zachowaniem prawidłowej czynności nerek. Dwuletnie badania prospektywne przeprowadzone przez Slatapera i współpracowników (43) wykazały, że ograniczenie mikroalbuminurii u osób z cukrzycą bez nadciśnienia korelowało nie tyl­ko ze sprowadzeniem hipertrofii w obrębie nerek do prawidłowych granic, ale również z normalizacją mikroalbuminurii i zwolnieniem po­stępu upośledzenia czynności nerek. Prace te potwierdzają pogląd, że ograniczenie albuminurii opóźnia po­stęp choroby nerek, ale nie dowodzą jego słuszności jednoznacznie.

Wykazano, że ze zmniejszeniem białkomoczu, zwłaszcza w przypad­ku zespołu nerczycowego, korelują zmniejszenie się obrzęków, obniże­nie stężenia cholesterolu i spadek ryzyka zakrzepicy (46). Obecność dużych złogów albumin w kanali­kach nerkowych powoduje opor­ność na działanie leków moczopęd­nych, co stanowi częsty problem u pacjentów z obrzękami. Oporność na środki moczopędne cofa się wraz ze zmniejszeniem się białkomoczu i przywróceniem ciśnienia onkotycznego, które równoważy zmiany ciś­nienia hydrostatycznego w naczy­niach krwionośnych. Badania kli­niczne (9,47,48) wskazały, że u cier­piących na zespół nerczycowy cofają się odchylenia od normy stwier­dzane w badaniu przedmiotowym oraz poprawiają się wyniki badań biochemicznych. Zwłaszcza te leki, które równocześnie zmniejszają biał­komocz i obniżają ciśnienie krwi, okazały się skuteczne w zmniejsza­niu stężenia cholesterolu całkowite­go, podwyższaniu stężenia albumin w osoczu i przeciwdziałaniu obrzę­kom. Niektóre środki z grupy dihydropirydynowych antagonistów wapnia nasilały obrzęki i powodo­wały trudności w osiągnięciu od­powiedniego bilansu płynów (8,9,49-51).

Zalecenia

Nadciśnienie u chorych na cukrzycę należy kontrolować lekami, które zmniejszają oporność insulinową, zmniejszają wydalanie albumin przez nerki i skutecznie obniżają ciśnienie tętnicze. Najlepszymi z do­stępnych środków są inhibitory ACE. Pacjenci, którzy nie mogą ich stosować, np. z powodu hiperkalemii lub towarzyszącej kwasicy cew­kowej spowodowanej obniżeniem stężenia reniny i aldosteronu, powin­ni przyjmować leki zmniejszające białkomocz, które nie uszkadzają ne­rek. Należą do nich antagoniści wap­nia, jak diltiazem i werapamil oraz leki α-adrenolityczne, jak tetrazosyna (Hytrin), hydrochlorek prazosyny (Minipress) i doksazosyna (Cardu­ra). Chociaż środki α-adrenolityczne nie zmniejszają w sposób znaczny al­buminurii, zmniejszają oporność in­sulinową i przy zdecydowanym sto­sowaniu w kontroli nadciśnienia tęt­niczego ich wpływ na nerki powi­nien być w najlepszym razie obojęt­ny. Niestety, obecność neuropatii cu­krzycowej jest przeciwwskazaniem do stosowania α-adrenolityków.

U chorych na cukrzycę należy unikać leków β-adrenolitycznych i —jeśli nie stwierdza się obrzęków — leków moczopędnych. Dowiedziono, że nasilają one oporność in­sulinową i pogarszają wyniki badań biochemicznych, w tym lipidigramu, oraz nie mają bezpośredniego wpływu na wydalanie albumin z mo­czem (mogą mieć wpływ pośredni, przez znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego) (1,2,47,48). Nie opóźniają one także rozwoju zmian histo­logicznych u zwierząt chorych na cu­krzycę (10).

Terapię należy również zawsze dostosować do możliwości danego pacjenta, biorąc pod uwagę nie tylko względy fizjologiczne (czynność ne­rek), ale także finansowe. Przy nie­wydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 80 ml/min) należy zmniej­szyć dawki wszystkich inhibitorów ACE oprócz fosinoprilu (Monopril), głównie dlatego, że są one wydalane przez nerki.

Leczenie inhibitorami ACE lub antagonistami wapnia jest kosztow­ne, ale nie tak bardzo jak dializoterapia. Leczenie β-adrenolitykiem w po­łączeniu ze środkiem moczopędnym zmniejsza ryzyko śmierci, obydwa rodzaje leków przeszły dokładne ba­dania i są w użyciu od 35 lat. Jedno­cześnie wykazano, że niedihydropirydynowi antagoniści wapnia i inhi­bitory ACE obniżają współczynniki umieralności w mniejszych grupach pacjentów. U chorych na cukrzycę, podatnych na występowanie bezbólowej postaci choroby niedokrwiennej serca należy raczej stosować te środ­ki, które dają najlepsze efekty meta­boliczne, najkorzystniej wpływają na czynność nerek i parametry hemo­dynamiczne niż leki, które obniżają tylko ciśnienie tętnicze i mogą wy­woływać efekty niepożądane — do­tyczy to zwłaszcza ludzi młodych.

Podsumowanie

Wysokie ryzyko rozwinięcia się nefropatii cukrzycowej występuje u pacjentów z cukrzycą, u których wywiady rodzinne potwierdzają występowanie chorób układu krążenia lub nadciśnienia tętnicze­go. Zmiany, jakie pojawiają się w nerce chorego na cukrzycę i nad­ciśnienie tętnicze (przerost macie­rzy mezangium, zaburzenie ładun­ku elektrycznego i selektywnej przepuszczalności błony podstawnej kłębków nerkowych i znaczne podwyższenie ciśnienia wewnątrzkłębkowego), nie spotyka się w nerkach osób z cukrzycą bez nadciśnienia. Postęp tych zmian powstrzymują inhibitory ACE i niedihydropirydynowi antago­niści wapnia. U pacjentów, którzy przyjmują te leki, obserwuje się zmniejszenie białkomoczu w zespo­le nerczycowym, czemu towarzy­szy znaczne obniżenie stężenia cholesterolu w osoczu, wzrost stężenia albumin i zmniejszenie umieral­ności. Efektów tych nie obserwo­wano w przebiegu leczenia innymi lekami obniżającymi ciśnienie. Co więcej, inhibitory ACE i α-adrenolityki zmniejszają oporność insuli­nową u chorych z cukrzycą insulinoniezależną. Należy pamiętać o tych uwarunkowaniach, wybie­rając leczenie przeciwnadciśnieniowe dla pacjenta z cukrzycą.

DIABETIC NEPHROPATHY • VOL 93/NO 5/APRIL 1993/POSTGRADUATE MEDICINE

Adres do korespondencji: George L. Bakris, MD, Departments of Preventive and Internal Medicine, Rush-Presbyterian—St Luke's Medical Center, 1725 Harrison St, Suite 117, Chicago, IL 60612.

Piśmiennictwo

1. Bakris GL. The effects of calcium antagonists on renal hemodynamics, urinary protein excretion, and glomerular morphology in diabetic states. J Am Soc Nephrol 1991:2(2 Suppl l):S21-9

2. Bakris GL. Calcium abnormalities and the diabetic, hypertensive patient: implications for renal preservation. In: Epstein M, ed. Calcium antagonists in clinical medicine. Philadelphia: Hanley & Belfus, 1992:367-89

3. Earle K, Walker J, Hill C, et al. Familial cluster­ing of cardiovascular disease in patients with insulin-dependent diabetes and nephropathy. N Engl J Med 1992; 326(l()):673-7

4. Królewski AS, Canessa M, Warram JH, et al. Predisposition to hypertension and susceptibility to renal disease in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1988:318(3): 140-5

5. Mogensen CE. Prevention and treatment of renal disease in insulin-dependent diabetes mellitus. Semin Nephrol 1990:10(3): 260-73

6. Parving HH. Impact of blood pressure and anti­hypertensive treatment on incipient and overt nephropathy, retinopathy, and endothelial per­meability in diabetes mellitus. Diabetes Care 1991;14(3):260-9

7. Parving HH, Smith UN, Amities KR, et al. Effec­tive antihypertensive treatment postpones renal insuf­ficiency in diabetic nephropathy. (Abstr) J Am Soc Nephrol 1990:1(3): 254

8. Anderson S, Rennke HG, Garcia DL, et al. Short and long term effects of antihypertensive therapy in the diabetic rat. Kidney Int 1989; 36(4):526-36

9. Yoshioka T, Shiraga H, Yoshida Y, et al. „Intact nephrons" as the primary origin of proteinuria in chronic renal disease: study in the rat model of subto­tal nephrectomy. J Clin Invest 1988;82(5): 1614-23

10. Brown S, Walton C, Crawford P, et al. Renal response to angiotensin converting enzyme inhibition or calcium channel blockade in diabetic beagles. J Am Soc Nephrol (Abstr) 1991; 2(3):286

11. Zatz R, Dunn BR, Meyer TW, et al. Prevention of diabetic glomerulopathy by pharmacological amelioration of glomerular capillary hypertension. J Clin Invest 1986:77(6): 1925-30

12. Sandeman DD, Shore AC, Tooke JE. Relation of skin capillary pressure in patients with insulin-dependent diabetes mellitus to complications and metabolic control. N Engl J Med 1992; 327(11):760-4

13. Myers BD. Pathophysiology of proteinuria in diabetic glomerular disease. J Hypertens Suppl 1990; 8(l):S41-6

14. Ghiggeri GM, Candiano G, Ginevri F, et al. Hypertension and renal selectivity properties in diabetic microalbuminuria. Nephrol Dial Transplant 1990; 5(Suppl l):66-8

15. Kaysen GA, Myers BD, Couser WG, et al. Mechanisms and consequences of proteinuria. Lab In­vest 1986; 54(5):479-98

16. Mogensen CE, Pedersen M, Christiansen JS, et al. Potential renal protective effect of ACE in­hibitors in early and overt diabetic nephropathy as compared with other antihypertensive agents. In: Dollery CT, Sherwood LM, cds. Cardiac and renal failure: an expanding role for ACE inhibitors. Philadelphia: Hanley & Belfus, 1989:287-328

17. Myers BD, Meyer TW. Angiotensin-converting enzyme inhibitors in the prevention of experimental diabetic glomerulopathy. Am J Kidney Dis 1989; 13(l):20-4

18. Remuzzi A, Puntorieri S, Battaglia C, et al. An­giotensin converting enzyme inhibition ameliorates glomerular filtration of macromolecules and water and lessens glomerular injury in the rat. J Clin Invest 1990; 85(2):541-9

19. Hostetter TH, Rosenberg ME. Hemodynamic effects of glomerular perm selectivity. Am J Nephrol 1990;10(Suppl l):24-7

20. Mauer SM, Steffes MW, Ellis EN, et al. Struc­tural-functional relationships in diabetic nephropathy. J Clin Invest 1984; 74(4):1143-55

21. Steffes MW, Osterby R, Chavers B, et al. Mesangial expansion as a central mechanism for loss of kidney function in diabetic patients. Diabetes 1989: 38(9):1077-81

22. Chavers BM, Bilous RW, Ellis EN, et al. Glomerular lesions and urinary albumin excretion in type I diabetes without overt proteinuria. N Engl J Med 1989; 320(l 5):966-70

23. Ayo SH, Radnik RA, Glass WF 2d, et al. In­creased extracellular matrix synthesis and mRNA in mesangial cells grown in high-glucose medium. Am J Physiol 1991:260(2 Pt 2):F185-91

24. Bhandaru S, Bakris GL. Insulin potentiates the attenuating effects of high glucose medium on mesan­gial mitogenesis. (Abstr) J Am Soc Nephrol 1991;2(3):285

25. Avo SH, Radnik RA, Garoni JA, et al. High glucose causes an increase in extracellular matrix proteins in cultured mesangial cells. Am J Pathol 1990; 136(6): 1339-48 [erratum. Am J Pathol 1990; 137(2): preceding 225]

26. Bakris GL, Akerstrom V, Re R. Insulin, an­giotensin II antagonism and converting enzyme inhibition: effects on human mesangial cell mitogen-genicity and endothelin. (Abstr) Hypertension 1990:16(3): 326

27. Nahman NS, Leonhart K, Csio FG. Effect of captopril in fibronectin production by human mesan­gial cells cultured in high glucose. (Abstr) Clin Res 1990; 38(4):849

28. Gaber L, Walton C, Crawford P, et al. Convert­ing enzyme inhibition or calcium antagonism alone or combined on histologic progression of diabetic nephropathy. (Abstr) J Am Soc Nephrol 1992; 3(3):332

29. Anderson S, Rennke HG, Brenner BM. Nifedipine versus fosinopril in uninephrectomized diabetic rats. Kidney Int 1992:41 (4):891 -7

30. Holdaas H, Hartmann A, Lien MG, et al. Con­trasting effects of lisinopril and nifedipine on al­buminuria and tubular transport functions in insulin dependent diabetics with nephropathy. J Intern Med 1991:229 (2): 163-70

31. Ferder L, Daccordi H, Martello M, et al. Angiotensin converting enzyme inhibitors versus cal­cium antagonists in the treatment of diabetic hyper­tensive patients. Hypertension 1992:19(2 Suppl):II237-42

32. Demarie BK, Bakris GL. Effects of different calcium antagonists on proteinuria associated with diabetes mellitus. Ann Intern Med 1990; 113(12):987-8

33. Mickisch O, Schmid M, Mann JF, et al. (Cal­cium antagonists in chronic renal failure: undesirable effects on glomerular hemodynamics?) Dtsch Med Wochenschr 1988; 113(40): 1546-8 (Ger)

34. Zucchelli P, Zuccala A, Borghi M, et al. Long-term comparison between captopril and nifedipine in the progression of renal insufficiency. Kidney Int 1992; 42(2):452-8

35. Bohler J, Woitas R, Keller E, et al. Effect of nifedipine and captopril on glomerular hyperfiltration in normotensive man. Am J Kidney Dis 1992; 20(2): 132-9

36. Viberti GC, Hill RD, Jarrett RJ, et al. Microal­buminuria as a predictor of clinical nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1982; 1(8287): 1430-2

37. Mogensen CE. Microalbuminuria predicts clini­cal proteinuria and early mortality in maturity-onset diabetes. N Engl J Med 1984:310 (6):356-6O

38. Weir M, Bakris GL. Albuminuria in hyperten­sive diabetics: is it an important variable in treat­ment? In: Therapeutic approaches to the diabetic hy­pertensive patient. Proceedings of a symposium. Minneapolis: McGraw-Hill Healthcare Publications, 1993:23-30 (Postgraduate Medicine: A Special Report. January 1993)

39. Rossing P, Hominel E, Smidt LIM, et al. Reduc­tion in albuminuria predicts a beneficial effect on progression in diabetic nephropathy during antihyper­tensive treatment. J Am Soc Nephrol (Abstr) 1992; 3(3):338

40. Daniels B, Hostetter T. Glycated albumin in­creases free radical production by mesangial cells. (Abstr) Clin Res 1992; 41(4):724

41. Zivadeh FN, Cohen MR Monoclonal antibody against glycated albumin blocks the suppressive ef­fect of glycated plasma on mesangial cell prolifera­tion. (Abstr) J Am Soc Nephrol 1992; 3(3):770

42. Mogensen CE. Captopril delays progression to oven renal disease in insulin dependent diabetes mellitus patients with microalbuminuria. (Abstr) J Am Soc Nephrol 1992; 3(3):336

43. Slataper R, Sadler R, Vicknair N, et al. Nor­malization of glomerular filtration rate in normotensive hyperfiltering, type I diabetic patients preserves renal function. (Abstr) Am J Hypertens 1992; 5(5):72

44. Mathiesen ER, Hommel E, (Jiese J, et al. Ef­ficacy of captopril in postponing nephropathy in normotensive insulin dependent diabetic patients with microalbuminuria. BMJ l991; 303(6794):81-7

45. Marre M, Chatellier G, Leblanc H, et al. Prevention of diabetic nephropathy with enalapril in normotensive diabetics with microalbuminuria. BMJ 1988; 297(6656): 1092-5

46. Metcalf P, Baker J, Scott A, et al. Albuminuria in people at least 40 years old: effect of obesity, hy­pertension, and hyperlipidemia. Clin Chem 1992:38(9): 1802-8

47. Weidmann P, Uehlinger DE, Gerber A. Antihypertensive treatment and serum lipoproteins. J Hypertens l985; 3(4):297-306

48. Pollare T, Lithell H, Morlin C, et al. Metabolic effects of diltiazem and atenolol: results from a randomized, double-blind study with parallel groups. J Hypertens l989;7(7):551-9

49. Skinner MH, Futterman A, Morrissette D, et al. Atenolol compared with nifedipine: effect on cog­nitive function and mood in elderly hypertensive patients. Ann Intern Med 1992:116(8):615-23

50. Romero R, Salinas I, Lucas A, et al. Compara­tive effects of captopril versus nifedipine on proteinuria and renal function of type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract 1992; 17(3): 191-8

51. Weidmann P, Boehlen L, de Courteu M, et al. Human diabetic proteinuria is affected differently by ACE inhibitors, calcium antagonists or conventional therapy. J Am Soc Nephrol (Abstr) 1992;3(3):339

Komentarz

Dr Magdalena Durlik, Instytut Transplantologii AM, Warszawa

Artykuł dr Barkisa dotyczy wą­skiego, ale jakże istotnego zaga­dnienia możliwości zapobiegania lub hamowania rozwoju nefropatii cukrzycowej.

Jednym z powikłań cukrzycy ty­pu I jest nefropatia, która w swoim ostatnim stadium wymaga leczenia substytucyjnego dializami lub trans­plantacją. Rozwój nefropatii zwięk­sza także ryzyko zgonów z powodu powikłań sercowo-naczyniowych.

W krajach wysoko rozwinię­tych 30% dializowanych pa­cjentów to chorzy z cukrzycą, w Polsce odsetek chorych z nefro­patia cukrzycowa, leczonych po­wtarzanymi dializami, stanowi za­ledwie kilka procent, a wynika to z braku dostępności tego typu le­czenia. W naszym kraju tylko co czwarty pacjent spośród potrze­bujących otrzymuje leczenie nerko-zastępcze. Chorzy z cukrzycą, z jej wielonarządowymi powikłaniami, są często dyskwalifikowani w pierwszej kolejności. Dlatego bar­dzo istotne jest postępowanie mają­ce na celu zapobieganie albo zahamowanie rozwoju zmian w nerkach.

Badania prowadzone w ostat­nich latach otworzyły nowe możli­wości zahamowania progresji ne­fropatii, nadal jednak medycyna nie potrafi jej w pełni zapobiegać.

Niewyjaśniona pozostaje etiolo­gia tego powikłania, które dotyczy tylko około 30% chorych z cukrzycą typu młodzieńczego i 15-20% cho­rych z cukrzycą typu II. Przedsta­wiony artykuł koncentruje się głów­nie na powikłaniach nerkowych w przebiegu cukrzycy typu I. Ne­fropatia rozwija się średnio po 20 latach trwania choroby. Główną rolę przypisuje się czynnikom ge­netycznym. Większą predyspozy­cję do rozwoju nefropatii mają pa­cjenci, u których w rodzinie wystę­powało nadciśnienie lub choroby układu krążenia. Do czynników ry­zyka powszechnie zalicza się nad­ciśnienie tętnicze, złą kontrolę glikemii, hiperlipidemię, palenie pa­pierosów.

W naturalnym przebiegu nefro­patii wyróżniamy kilka okresów według powszechnie przyjętego

podziału Mogensena:

1. Hiperfiltracja i przerost ne­rek. Zmiany mają charakter czyn­nościowy, pojawiają się we wcze­snym okresie cukrzycy, zazwyczaj ustępują po intensywnej insulinoterapii. Microalbuminuria obserwo­wana w tym stadium jest związana z utratą ładunku ujemnego błony podstawnej kłębka, a nie z jego zmianami morfologicznymi.

Hiperfiltracja spowodowana za­burzeniami metabolicznymi cu­krzycy (w tym zwiększoną produk­cją substancji wazoaktywnych, jak wazodylatacyjne prostaglandyny), nieprawidłowa reaktywność ściany naczynia, jest ważnym czynnikiem patogenetycznym w rozwoju nefro­patii. U pacjentów, u których utrzy­muje się zaburzona hemodynamika kłębka, po latach dochodzi do rozwoju nefropatii bez względu na kontrolę metaboliczną.

2. Utajona nefropatia. Okres trwający do 15 lat. U około 50% chorych w badaniu histopatologicz­nym nerki stwierdza się pogrubie­nie błony podstawnej kłębków. Jest to stadium nieme klinicznie, wydalanie albumin z moczem jest prawidłowe i tylko przejściowo po­jawia się mikroalbuminuria (np. po wysiłku fizycznym). Wartości przesączania kłębkowego zazwy­czaj są wysokie.

3. Zagrażająca nefropatia. Wy­stępuje stała albuminuria, czyli wy­dalanie albumin z moczem 20-200 μg/min. lub 30-300 mg na dobę.

W badaniu histopatologicznym u wszystkich pacjentów stwierdza się ekspansję mezangium w posta­ci rozplemu komórek mezangium i przybytku macierzy. Uważa się, że czynnikiem patogenetycznym stymulującym rozrost mezangium jest akumulacja białek w kłębku nerkowym na skutek hiperfiltracji oraz ich zmniejszona degradacja. Tak więc mikroalbuminuria jest nie tylko objawem uszkodzenia kłębuszków nerkowych, ale rów­nież czynnikiem nasilającym ich szkliwienie.

W tym okresie pojawia się także często nadciśnienie tętnicze. Z badań ostatnich lat wynika, że nadciśnienie tętnicze jest objawem niezależnym w przebiegu nefropa­tii i nie jest czynnikiem koniecz­nym do jej rozwoju. Albuminuria poprzedza wzrost ciśnienia tętni­czego. Natomiast pojawienie się nadciśnienia nasila zaburzenia hemodynamiki kłębka i przyspiesza progresję zmian.

4. Jawna nefropatia. Rozwija się po 15 latach trwania cukrzycy, charakteryzuje się stałym białko­moczem powyżej 0,5 na dobę. Często towarzyszy jej nadciśnienie tętnicze, wydolność nerek jest za­chowana.

5. Narastająca niewydolność nerek. Tylko w niemym klinicznie, wczesnym okresie nefropatii zmia­ny w nerkach są odwracalne.

Należy także pamiętać, że u 10% chorych z cukrzycą występują inne niż nefropatia choroby nerek, naj­częściej kłębkowe zapalenie typu mezangialnego rozplemowego lub błoniastego. Pojawienie się białko­moczu wcześniej niż po 5 latach trwania cukrzycy, towarzyszący krwinkomocz lub szybko narastają­ca niewydolność nerek są wskaza­niem do przeprowadzenia dokład­nej diagnostyki choroby nerek.

W artykule znajdujemy wska­zówki i uzasadnienie wyboru tera­pii hipotensyjnej. Pozostaje pyta­nie, komu i kiedy zalecić leczenie inhibitorami konwertazy. Na pew­no pacjentom z niewielką, nawet nie przekraczającą normy, tenden­cją do wzrostu wartości ciśnienia tętniczego. Decydującym czynni­kiem w rozwoju nefropatii jest jed­nak nie nadciśnienie tętnicze, tyl­ko albuminuria. Chorzy z mikroal­buminuria powinni otrzymać profi­laktyczne leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny (IACE), nawet przy normotensji.

IACE zmniejszają ciśnienie wewnątrzkłębkowe nawet bez obniża­nia ciśnienia systemowego. Nie wpływają na metabolizm węglowo­danów, zwiększają nawet wrażli­wość na insulinę. IACE zmniej­szają albuminurię bezpośrednio wpływając na przepuszczalność błony sączącej kłębka. W jawnej nefropatii zmniejszają białkomocz i zwalniają obniżanie się GFR (współczynnika filtracji kłębkowej). Nie są one zalecane przez kli­nicystów jako lek profilaktyczny u wszystkich chorych we wczesnym okresie cukrzycy. Ich sku­teczność w profilaktyce nefropatii wymaga jeszcze wieloletnich ba­dań prospektywnych. Preparatem, zalecanym w kraju ze względu na jego dostępność na rynku i cenę, jest enalapril (5-20 mg na dobę). Daje on mniej działań niepożąda­nych niż stosowany kaptopril.

Dla polskiego lekarza podstawo­wym problemem pozostaje dostęp­ność monitorowania u chorych z cu­krzycą wydalania z moczem albumin.

Ze względu na znaczenie mikroalbuminurii w rozwoju nefropatii należy dążyć do upowszechnienia jej diagnostyki. We wczesnym okresie zagrażającej nefropatii, kie­dy albuminuria jest przejściowa, wskazane jest wykonanie kilku oznaczeń w odstępie 6 miesięcy. Leczenie pacjenta z zagrażającą i jawną nefropatią powinno być kompleksowe; obok dokładnej kontroli ciśnienia tętniczego po­winno obejmować kontrolę glikemii (choć to postępowanie ma za­sadnicze znaczenie we wczesnym okresie choroby) i stosowanie die­ty. Zalecane jest ograniczenie sodu w diecie oraz białka do 0,8 g/kg masy ciała na dobę w okresie pra­widłowej czynności nerek. Dieta wysokobiałkowa zwiększa hiperfiltrację i przyspiesza proces szkliwienia kłębków. W przypadku na­rastania niewydolności nerek za­wartość białka w diecie należy ograniczyć do 40 g na dobę.

W każdym okresie cukrzycy istotne jest leczenie zakażeń ukła­du moczowego i unikanie środków nefrotoksycznych. Jeżeli dochodzi do niewydolności nerek o życiu chorego na cukrzycę może decydo­wać wczesne zgłoszenie pacjenta do kolejki do dializ w rejonowym ośrodku i rozważenie wczesnej kwalifikacji do zabiegu przeszcze­pienia nerki i trzustki. MpT

NEFROPATIA CUKRZYCOWA

• VOL 2 NR 3 1993 MEDYCYNA PO DYPLOMIE

---