Patologia HematopatologiaII

Patologia 15. HEMATOPATOLOGIA II

Wstp

WYBRANE ZMIANY ODCZYNOWE WZ�W CHONNYCH

Zapalenia przebiegajce g�wnie z odczynem grudkowym strefy B

Zmiany wzowe w reumatoidalnym zapaleniu staw�w

Choroba Castlemana

Postpujca transformacja orodk�w rozmnaania

Zmiany odczynowe wz�w zwizane z infekcj HIV

Choroba Kimury

Zapalenia przebiegajce g�wnie z odczynem strefy przykorowej lub ze zmianami rozlanymi

Mononukleoza zakana

Infekcja wirusem cytomegalii

Polekowe zmiany w wzach chonnych

Zapalenia przebiegajce g�wnie z odczynem zatokowym

Zesp� hemofagocytarny

Choroba Rosai-Dorfmana (Histiocytoza zatok z masywnym powikszeniem

Wz�w chonnych)

Zapalenia o typie mieszanym

Toksoplazmoza

Ropno- ziarniniakowe zapalenie wz�w chonnych

Dermatopatyczne zapalenie wz�w chonnych

Zmiany w wzach chonnych w przebiegu tocznia ukadowego

rumieniowatego oraz choroba Kikuchi

NOWOTWORY I CHOROBY NOWOTWOROPODOBNE UKADU KRWIOTW�RCZEGO

Nowotwory mieloidalne

Choroby mieloproliferacyjne

Przewleka biaaczka szpikowa z obecnoci chromosomu Philadelphia

(Ph1) i/ lub

translokacj t(9;22)(q34;q11), BCR/ABL

Przewleka biaaczka neutrofilowa

Przewleka biaaczka eozynofilowa/ zesp� hipereozynofilowy

Przewleka idiopatyczna mielofibroza

Czerwienica prawdziwa

Samoistna nadpytkowo

Zespoy mielodysplastyczne

Choroby o typie mielodysplazji/ mieloproliferacji

Przewleka biaaczka mielomonocytarna

Atypowa przewleka biaaczka szpikowa

Dziecica biaaczka mielomonocytarna

Ostre biaaczki szpikowe

Ostra biaaczka szpikowa o minimalnym r�nicowaniu

Ostra biaaczka szpikowa (mieloblastyczna)

Ostra biaaczka promielocytarna, t(15;17)(q22;q11-12)

Ostra biaaczka monocytarna

Ostra biaaczka erytroidalna

Ostra biaaczka megakariocytarna (megakarioblastyczna)

Ostra biaaczka bazofilowa

Ostra panmieloza z mielofibroz

Ostra biaaczka szpikowa z powtarzaln translokacj t(8;21)(q22;q22)

Ostra biaaczka szpikowa z nieprawidowymi eozynofilami; inv(16)(p13;q22)

lub t(16;16)(p13;q22)

Ostra biaaczka szpikowa z translokacjami obejmujcymi gen MLL

Ostre biaaczki szpikowe i zespoy mielodysplastyczne powstae w

Nastpstwie stosowania lek�w cytotoksycznych

Nowotwory limfocyt�w (choniaki i biaaczki limfocytarne)

Terminologia

klasyfikacje i podstawowe waciwoci choniak�w

Etiologia

Epidemiologia

Objawy i parametry prognostyczne

Diagnostyka

Choniaki i biaaczki z limfocyt�w prekursorowych (limfoblastyczne)

Czstsze choniaki nieziarnicze z obwodowych limfocyt�w B

Przewleka biaaczka limfocytarna z kom�rek B/ choniak z drobnych

limfocyt�w B

Choniak limfoplazmocytarny i makroglobulinemia Waldenstr�ma

Szpiczak plazmatycznokom�rkowy

Choniaki z kom�rek strefy brzenej

- Pozawzowy choniak B-kom�rkowy ze strefy brzenej typu MALT

- Wzowy choniak B-kom�rkowy ze strefy brzenej

- Choniak B-kom�rkowy z kom�rek strefy brzenej ledziony

Choniak grudkowy

Choniak z kom�rek paszcza

Choniak rozlany z duych limfocyt�w B

Choniak Burkitta i biaaczka z kom�rek Burkitta

Czstsze choniaki nieziarnicze z obwodowych limfocyt�w T i NK

Choniak z obwodowych limfocyt�w T, nie scharakteryzowany w inny spos�b

Choniak anaplastyczny z duych limfocyt�w T/null, typ pierwotnie systemowy

Ziarniniak grzybiasty/ zesp� Sezary'ego

Angioimmunoblastyczny choniak z kom�rek T

Rzadkie choniaki nieziarnicze z limfocyt�w obwodowych

Biaaczka wochatokom�rkowa

Biaaczka prolimfocytarna z kom�rek T

Biaaczka z ziarnistych limfocyt�w T

Agresywna biaaczka z kom�rek NK

Choniak/ biaaczka T-kom�rkowa dorosych (HTLV1+)

Pozawzowy choniak z kom�rek NK/T, typ nosowy

Choniak T-kom�rkowy typu enteropatycznego

Wtrobowo-ledzionowy choniak z kom�rek T gamma/ delta

Choniak tkanki podsk�rnej z kom�rek T naladujcy panniculitis

Choniak anaplastyczny z duych limfocyt�w T/null, typ pierwotnie sk�rny

Ziarnica zoliwa (choniak Hodgkina, choroba Hodgkina)

Choroby rozrostowe kom�rek tucznych (mastocyt�w)

Nowotwory histiocyt�w i kom�rek dendrytycznych

CHOROBY LEDZIONY

CHOROBY GRASICY

Wstp

W obecnym, drugim rozdziale powiconym hematopatologii skoncentrowano si na wybranych reakcjach zapalnych, dotyczcych g�wnie wz�w chonnych oraz na chorobach nowotworowych leukocyt�w. Pod pojciem "leukocyt�w" (krwinek biaych) rozumiemy wszystkie kom�rki wywodzce si z krwiotw�rczej kom�rki pnia, za wyjtkiem element�w morfotycznych krwi pozbawionych jder: dojrzaych krwinek czerwonych i pytek krwi. Poza granulocytami i ich prekursorami oraz limfocytami, nale do nich zatem take kom�rki tuczne (mastocyty), monocyty i histiocyty oraz spokrewnione z nimi wyspecjalizowane kom�rki prezentujce antygeny (kom�rki dendrytyczne). Szczeg�owa patologia dojrzaej krwinki czerwonej, udzia leukocyt�w w chorobach spichrzeniowych i zaburzenia odpornoci zostay om�wione we wczeniejszych rozdziaach podrcznika. W rozdziale tym zawarto nieco obszerniejsze dane na temat nowotworowych rozrost�w krwinek biaych, gdy w dziedzinie tej obserwuje si znaczny i bardzo szybki postp obfitujcy cigymi zmianami klasyfikacji i nomenklatury. Z tych te powod�w wicej jest termin�w angielskich, zwaszcza, e w szeregu nowych jednostek brak nadal polskich nazw. Choroby ledziony i grasicy zostan tylko wspomniane telegraficznie. Zagadnienie strategii diagnostycznej wobec powikszonych wz�w chonnych jest kwesti zoon i pen kontrowersji. Regu powinno by raczej indywidualne podejcie do kadego przypadku, w miejsce trzymania si sztywno wyznaczonych algorytm�w. W wypadkach, w kt�rych przyczyny limfadenopatii nie mona wyjani na drodze metod nieinwazyjnych pozostaje biopsja wza. Spor�d dw�ch klasycznych metod: wycicia caego wza (grupy wz�w) z badaniem histologicznym preparat�w tkankowych i biopsji aspiracyjnej cienkoigowej z ocen cytologiczn rozmaz�w tasza jest "cienka iga". Jest to badanie szczeg�lnie przydatne w sytuacjach, w kt�rych u pacjenta rozpoznano ju nowotw�r (np. raka oskrzela), a wyjanienie, czy wze zajty jest przez przerzut, suy wycznie okreleniu stopnia zaawansowania choroby, czy te zdiagnozowaniu ewentualnej wznowy po przeprowadzonym leczeniu. W odniesieniu do reakcji zapalnych o klinicznie niejasnej etiologii, lub pierwotnych nowotwor�w wz�w chonnych, biopsja aspiracyjna cienkoigowa dostarcza niepor�wnywalnie mniej informacji, ni histologia wycitego wza.

Reakcje zapalne. Do powikszenia wz�w chonnych doprowadzaj reakcje zapalne lub nowotwory. Wr�d zapale zdecydowanie przewaaj odczyny nieswoiste, w kt�rych ocena morfologiczna wza umoliwia czasem jedynie na zawenie krgu diagnostyki r�nicowej np. do chor�b wirusowych lub etiologii bakteryjnej. W okoo 1/3 przypadk�w badanie morfologiczne zmienionego zapalnie wza chonnego pozwala na rozpoznanie konkretnej jednostki chorobowej. W reakcjach zapalnych wz�w chonnych daje si dostrzec elementy skadowe powizane z budow histologiczn wza. Zar�wno w zapaleniach nieswoistych, jak i w swoistych odczynach wzowych moemy zaobserwowa nastpujce zjawiska:

Odczyn ze strony grudek chonnych strefy korowej. Strefa ta stanowi domen limfocyt�w B, lecz w ich pobudzeniu niezwykle wan rol odgrywaj r�wnie kom�rki dendrytyczne grudek (follicular dendritic cells) prezentujce na swej powierzchni antygeny oraz zasiedlajce grudki limfocyty T. Pierwotne grudki chonne odpowiadaj skupiskom drobnych, regularnych limfocyt�w B. Pobudzone (wt�rne) grudki zawieraj w strefie centralnej orodek rozmnaania, zoony z limfocyt�w B ulegajcych proliferacji pod wpywem kontaktu z antygenem i stymulacji ze strony limfocyt�w T. Wr�d limfocyt�w B orodk�w rozmnaania wyr�niamy mniejsze kom�rki o silnie sfadowanych jdrach (centrocyty) i due kom�rki o bardziej regularnych obrysach jder, z wyranymi, zwykle peryferyjnie pooonymi jderkami (centroblasty). Obydwie te populacje wykazuj ekspresj markera CD10. Po kilku dniach pobudzenia antygenowego dochodzi do polaryzacji orodka rozmnaania. Od strony obwodowej grudki, od kt�rej napywa antygen, obserwujemy stref jasn, zoon g�wnie z centrocyt�w. W kierunku wnki wza ksztatuje si strefa ciemna, z przewag centroblast�w. W strefie ciemnej limfocyty B przemieszane s czsto z makrofagami, poerajcymi obumierajce centroblasty, co daje ogniskowy obraz "gwiadzistego nieba". Rusztowanie grudek chonnych, niezbdne do ich utworzenia, stanowi wspomniane wyej kom�rki dendrytyczne. W wypadku, gdy nie dochodzi do ich wyranego ogniskowego rozrostu trudno je zidentyfikowa w preparatach barwionych metodami rutynowymi. Obecno tych kom�rek uwidaczniaj barwienia immunohistochemiczne (CD21+, CD35+). Populacja limfocyt�w T grudek chonnych odznacza si szczeg�lnym immunofenotypem (CD4+, CD8-, CD57+). Grudki otacza strefa paszcza (mantle zone), zoona z drobniejszych limfocyt�w B, podobnych morfologicznie, lecz zr�nicowanych pod wzgldem funkcjonalnym (limfocyty "dziewicze", kt�re jeszcze nie ulegy stymulacji antygenowej, limfocyty reagujce na antygeny w mechanizmie niezalenym od kom�rek T i krce kom�rki pamici). Jest ona zwykle bardziej rozbudowana od strony napywu antygenu, a wic w obszarze przylegym do strefy jasnej orodka rozmnaania. Niestaym i raczej wyjtkowym zjawiskiem jest obecno trzeciego, najbardziej zewntrznego obszaru, czyli strefy brzenej (marginal zone). Szczeg�owe cechy limfocyt�w tych dw�ch ostatnich stref om�wiono przy okazji wywodzcych si z nich choniak�w. Pobudzenie kory pociga za sob najczciej reakcj plazmocytarn ze strony drugiego obszaru B wza chonnego, jakim s sznury rdzenne.
Odczyn strefy przykorowej. W obszarze tym przewaaj limfocyty T, zwaszcza CD4+. Towarzysz im nieliczne kom�rki B oraz sie wyspecjalizowanych kom�rek dendrytycznych (interdigitating dendritic cells) o fenotypie nieco odmiennym, ni ich odpowiedniki w grudkach chonnych. Naczynia ylne strefy przykorowej odznaczaj si wysokimi r�dbonkami (high endothelial venules), a ich proliferacja jest czstym wyrazem pobudzenia zapalnego tego obszaru wza. Odczyny strefy przykorowej mog przyjmowa posta grudkow, z tworzeniem skupisk limfocyt�w T o nieco bardziej nieregularnych ksztatach i janiejszym wejrzeniu pod maym powikszeniem, ni grudki B. Ponadto spotyka si rozlane pobudzenie obszaru parakortykalnego oraz odczyny, w kt�rych dochodzi do wybi�rczego pobudzenia kom�rek dendrytycznych Te ostatnie s szczeg�lnie wyrane w zmianach wzowych wt�rnych do zapale sk�ry (lymphadenitis dermatopathica). Selektywne pobudzenie strefy przykorowej z reguy wywoywane jest przez infekcje wirusowe, reakcje zapalne na nowotwory i reakcje alergiczne, w tym reakcje na leki.
Odczyn zatokowy. Zatoka brzena drenowana jest przez sie zatok rdzennych, kt�re w przywnkowej czci wza przeplataj si z plazmocytarnymi sznurami rdzennymi. Kom�rki r�dbonka chonnego wycielajce zatoki posiadaj waciwoci erne, a ponadto wyspecjalizowane kom�rki fagocytujce z atwoci przedostaj si do wiata zatok. Prototypem reakcji ze strony zatok jest ich "histiocytoza" (sinus histiocytosis). To nieswoiste zjawisko polega na nagromadzeniu histiocyt�w w poszerzonych zatokach i zwykle ma u swego podoa nowotw�r lub ognisko infekcji w obszarze drenowanym przez wze.

Szereg reakcji zapalnych w wzach chonnych wymyka si powyszej systematyce, prezentujc zmiany mieszane, zmiany rozlane prowadzce do zatarcia normalnej strefowej architektury wza lub te zmiany ogniskowe (ogniska martwicze, ziarniniaki) rozmieszczone chaotycznie bez szczeg�lnego powinowactwa do kt�regokolwiek obszaru. Kr�tki przegld wybranych zmian wzowych o etiologii odczynowej uporzdkowano wedug dominujcego typu reakcji zapalnej. Uwzgldniono w nim te rzadsze choroby, w kt�rych pierwszoplanowym objawem jest czsto powikszenie wz�w chonnych oraz te czste choroby, w kt�rych szczeg�lny obraz zmian wzowych moe by pomylony z inn jednostk chorobow (np. tocze rumieniowaty ukadowy i reumatoidalne zapalenie staw�w). Swoista patologia wz�w chonnych obserwowana w niekt�rych chorobach zakanych (np. grulica i kia) oraz zmiany w przebiegu sarkoidozy zostay uwzgldnione w innych rozdziaach podrcznika.
WYBRANE ZMIANY ODCZYNOWE WZ�W CHONNYCH
Zapalenia przebiegajce g�wnie z odczynem grudkowym strefy B.
Zmiany wzowe w reumatoidalnym zapaleniu staw�w. Na obraz tych zmian skadaj si trzy g�wne zjawiska:

wyrane pobudzenie grudek chonnych, kt�re osigaj due rozmiary, lecz cechuj si zarazem przewag centrocyt�w nad centroblastami i nisk aktywnoci podziaow kom�rek orodk�w rozmnaania;
odczyn plazmocytarny pomidzy grudkami chonnymi;
skupiska granulocyt�w w zatokach wza z moliwoci tworzenia mikroropni.

Naciek limfocytarny, w tym dobrze uksztatowane grudki chonne, moe wykracza poza wze, zajmujc okoowzow tkank tuszczow. Podobna reakcja zachodzi w wzach chonnych w zespole Sj�grena. (Uwaga: powikszenie wz�w chonnych w obydwu tych chorobach moe r�wnie oznacza pojawienie si choniaka, poniewa zar�wno reumatoidalne zapalenie staw�w, jak i zesp� Sjogrena stanowi czynnik ryzyka rozwoju tego typu nowotwor�w).
Choroba Castlemana. Eponim ten oznacza przypuszczalnie grup do znacznie si od siebie r�nicych chor�b, a nie warianty jednej jednostki chorobowej. Tradycyjnie chorob Castlemana dzieli si na dwie postacie kliniczne: jednoogniskow i znacznie rzadsz - wieloogniskow. Etiologia postaci jednoogniskowej jest nieznana, podczas gdy przynajmniej cz przypadk�w formy wieloogniskowej (systemowej) jest najprawdopodobniej jednym z moliwych nastpstw infekcji wirusem misaka Kaposiego (HHV-8).

Posta jednoogniskowa manifestuje si zwykle jako duy guz r�dpiersia, nierzadko wykrywany przypadkowo. Moliwe objawy og�lne odznaczaj si brakiem swoistoci (gorczka, podwyszone OB, anemia, poliklonalna hipergammaglobulinemia, niedobiaczenie). Rokowanie jest dobre.
Posta wieloogniskowa przebiega z zajciem licznych wz�w chonnych, ledziony i szpiku, a dodatkowo czsto wtroby, orodkowego ukadu nerwowego i nerek. Objawy systemowe (wysoka gorczka, utrata wagi ciaa, poty nocne, uog�lnione obrzki i wysiki, zmiany sk�rne, hemoliza, hipergammaglobulinemia) i zy stan zdrowia, sugerujce choniaka lub biaaczk, stanowi regu. W czci przypadk�w dochodzi do ujawnienia si obecnoci biaka monoklonalnego, std te nie wykluczone, e wieloogniskowa choroba Castlemana stanowi choroba z pogranicza nowotwor�w i zapale lub stan przednowotworowy. U czci chorych dochodzi z czasem do rozwoju choniaka, zwykle typu rozlanego z duych limfocyt�w B. Mimo przewlekego lub podostrego przebiegu systemowa posta choroby Castlemana cechuj si zym rokowaniem.

Zmiany mikroskopowe dzieli si na dwa zasadnicze typy: szklisto-naczyniowy oraz plazmocytarny. Posta jednoogniskowa czy si zwykle, lecz nie zawsze, z obrazem zmian szklisto- naczyniowych, podczas gdy w postaci systemowej obserwujemy jedynie zmiany typu plazmocytarnego.

Typ szklisto-naczyniowy, okrelany te mianem naczyniowo- grudkowego rozrostu wz�w chonnych (angiofollicular lymph node hyperplasia). Grudki chonne s istotnie do liczne, lecz wbrew nazwie ich orodki rozmnaania ulegaj regresji i szkliwieniu, ze wzgldn przewag kom�rek dendrytycznych nad resztkowymi limfocytami. Patognomonicznym zjawiskiem s grudki chonne z kilkoma regresyjnymi orodkami rozmnaania. Rozbudowana jest natomiast strefa paszcza, w kt�rej limfocyty ukadaj si koncentrycznie, nadajc przekrojom przez grudki podobiestwo do przekrojonych cebulek. W strefie przykorowej stwierdza si skupiska plazmocyt�w, jak r�wnie liczne drobne naczynia ylne o wysokich r�dbonkach, niejednokrotnie otoczone przez substancj szklist. Szkliwieniu mog take ulec inne obszary wza.
Typ plazmocytarny odznacza si midzygrudkowymi obszarami wypenionymi przez dojrzae plazmocyty. W czci przypadk�w kom�rki plazmatyczne produkuj tylko jeden acuch lekki immunoglobin, niemal zawsze lambda, co stanowi dow�d na ich monoklonalno, ale niekoniecznie na nowotworowy charakter wzrostu. Grudki chonne przewanie nie r�ni si niczym od grudek spotykanych w nieswoistych odczynach ze strefy B, ale sporadycznie mog wykazywa zmiany szklisto-naczyniowe. Morfologia typu plazmocytarnego nie jest w peni swoista. Podobne zmiany spotyka si midzy innymi w toku infekcji HIV i w wzach chonnych w przebiegu reumatoidalnego zapalenia staw�w.

Postpujca transformacja orodk�w rozmnaania (Progressive transformation of germinal centers). Jest to szczeg�lny rodzaj odczynu grudkowego, wizany z nieco wyszym (ok. 5%) ryzykiem nastpczego rozwoju ziarnicy zoliwej, zwaszcza wariantu okrelanego mianem "paragranuloma". Nierzadko te zmiany odpowiadajce postpujcej transformacji orodk�w rozmnaania wsp�istniej z naciekiem ziarniczym w tym samym lub innym wle chonnym. Typowo obserwuje si pojedynczy powikszony wze chonny szyi u modego mczyzny Liczne grudki chonne, rozmiarami kilkakrotnie przewyszajce normalne grudki, skadaj si w przewaajcej mierze z drobnych kom�rek o fenotypie strefy paszcza, co nadaje im ciemn barw w preparatach rutynowych. Zanikowe orodki rozmnaania tych grudek maj nieregularne ksztaty skutkiem "inwazji" kom�rek paszcza. Pobudzonym w ten spos�b grudkom towarzysz grudki o typowych ksztatach, rozmiarach i orodkach rozmnaania
Zmiany odczynowe wz�w zwizane z infekcj HIV. U okoo 1/4 - 1/3 nosicieli HIV obserwuje si powikszenie wz�w chonnych. Patologia wz�w w przebiegu infekcji HIV obejmuje szereg zmian i jednostek chorobowych, zar�wno o podou zakanym (infekcje oportunistyczne), jak i nowotworowym (misak Kaposiego, choniaki). Nierzadko spotykane s jednak zmiany wzowe nie majce przyczyny w adnej konkretnej jednostce chorobowej wt�rnej do infekcji HIV. Nosz one nazw "limfadenopatii zwizanej z HIV" (HIV-related lymphadenopathy). W jej wczesnym okresie dominujcym zjawiskiem jest niezwykle ywe pobudzenie grudek chonnych, kt�re mog zajmowa nawet do okoo 2/3 przekroju poprzez wze. W grudkach zwracaj uwag bardzo due orodki rozmnaania otoczone przez nieproporcjonalnie wskie strefy paszczowe. Nastpnym etapem jest fragmentacja cigle licznych grudek chonnych z ich stopniowym zanikiem. Na terenie orodk�w rozmnaania obserwuje si krwotoki, ogniska lizy limfocyt�w i nacieki z drobnych limfocyt�w. Obraz moe wykazywa analogi do choroby Castlemana. Faza ta jest nastpstwem zainfekowania kom�rek dendrytycznych, niezbdnych do zachowania integralnoci grudek chonnych. Degenerujce kom�rki dendrytyczne mog przypomina wielojdrzaste kom�rki olbrzymie typowe dla odry (kom�rki Whartina i Finkeldey'a). Kolejny etap polega na coraz wyraniejszej inwolucji grudek, kt�rych ilo spada poniej widocznej w prawidowych wzach chonnych. Spadek kom�rkowoci obejmuje take stref przykorow i znajduje odzwierciedlenie w zmniejszeniu rednic wz�w, kt�re przestaj sprawia wraenie powikszonych. Zmiany terminalne cechuje niemal cakowity zanik kory z nieobecnoci grudek chonnych. Wikszo wza skada si z obszaru odpowiadajcego ongi strefie rdzennej, w kt�rym obserwuje si pozorny wzrost gstoci sieci naczyniowej, tak krwiononej, jak i chonnej, a liczne histiocyty wypeniaj wiato zatok.
Kolejne fazy limfadenopatii zwizanej z infekcj HIV: nasilony rozrost grudek bez fragmentacji, rozrost grudek z fragmentacj, faza inwolucyjna i faza kocowa, przebiegaj w spos�b zsynchronizowany we wszystkich wzach. Ewolucja patologii wz�w chonnych jest mniej wicej r�wnolega do spadku iloci limfocyt�w CD4+ i moe suy do oceny postpu choroby. Nosicielstwo HIV poprzedzajce AIDS czy si z dwiema pierwszymi fazami, podczas gdy jawny AIDS w 90% przypadk�w pociga za sob obraz inwolucji lub kocowej deplecji. Powikszenie wz�w chonnych powyej 3 cm oznacza zwykle przyczyn inn, ni opisana wyej limfadenopatia.
Choroba Kimury. To tajemnicze choroba spotykane jest g�wnie, lecz nie wycznie u Azjat�w i ma przypuszczalnie podoe alergiczne. Objawy polegaj na powolnym wzrocie guza tkanek mikkich szyi lub gowy, zwykle rozwijajcego si podsk�rnie, ze stopniowym zajciem okolicznych wz�w chonnych i linianek. Charakterystyczna jest eozynofilia krwi i wzrost poziomu IgE. Orodki rozmnaania pobudzonych grudek chonnych wza nacieczone s przez granulocyty kwasochonne. Nacieki eozynofilowe stwierdza si te w strefie przykorowej i w zatokach. Pola zajte przez granulocyty kwasochonne mog ulega martwicy, tworz "mikroropnie eozynofilowe". Choroba Kimury odznacza si przewlekym przebiegiem, z tendencj do spontanicznego zahamowania wzrostu zmian, a w czci przypadk�w nawet do samoistnej regresji.
Zapalenia przebiegajce g�wnie z odczynem strefy przykorowej lub ze zmianami rozlanymi
Mononukleoza zakana. Stosunkowo niegrona i samoograniczajca si posta infekcji wirusem Ebsteina i Barra, jak jest mononukleoza zakana, objawia si powikszeniem wz�w chonnych i ledziony, gorczk i b�lem garda. Rozpoznanie stawia si w oparciu o korelacj obrazu klinicznego z wynikami badania rozmazu krwi i testem serologicznym. W przypadkach przebiegajcych nietypowo, szczeg�lnie pod postaci izolowanego powikszenia wz�w chonnych, moe doj do usunicia wza w celu diagnostycznym, g�wnie z myl o wykluczeniu choniaka. W pocztkowym etapie choroby obserwuje si nieswoiste pobudzenie grudek chonnych. Po kilku dniach punkt cikoci reakcji zapalnej przesuwa si w obszar przykorowy. Polega ona na uderzajcym rozplemie kom�rek morfologicznie odpowiadajcych immunoblastom (w mononukleozie rozplemowi ulegaj „mononukleary”), kt�re tworz skupiska, a miejscami rozlege awice. Towarzysz im liczne plazmocyty. Immunoblasty wyr�nia wysoka aktywno mitotyczna, a niejednokrotnie pewne cechy atypii, co w poczeniu z moliwym zatarciem architektoniki wymaga r�nicowania z choniakiem. Mimo, e podzia wza na strefy niejednokrotnie jest sabo zaznaczony, to jednak w odr�nieniu od szeregu choniak�w, daje si dostrzec przetrwaa sie zatok wza. Niekt�re z immunoblast�w przypominaj kom�rki Reed- Sternberga, obserwowane w chorobie Hodgkina. Immunofenotypowo immunoblasty mononukleozy zakanej stanowi mieszanin prawdziwych immunoblast�w (B) oraz podobnych do kom�rek linii T. Cz z duych limfocyt�w B i T moe dodatkowo wykazywa ekspresj CD30, ale w odr�nieniu od choniaka anaplastycznego CD30-dodatniego z kom�rek T odczyn ten jest zwykle sabszy i dotyczy stosunkowo niewielkiej frakcji podejrzanych morfologicznie kom�rek. W odr�nieniu od klasycznej choroby Hodgkina nie obserwuje si koekspresji CD30 z CD15. Cho odczyn wzowy w mononukleozie zakanej jest do charakterystyczny, to jednak sama jego morfologia nie jest w peni swoista. Podobnie mog prezentowa si reakcje wywoane przez inne wirusy, w tym reakcje poszczepienne, a jednoznaczne potwierdzenie etilologicznej roli EBV wymaga albo poparcia ze strony danych klinicznych, albo te wykazania aktywnej infekcji za pomoc metod molekularnych (hybrydyzacja in situ wykazujca obfite wirusowe transkrypty RNA - EBER).
Infekcja wirusem cytomegalii. U os�b z wydolnym ukadem odpornociowym przebiega ona podobnie do mononukleozy lub jako powikszenie wz�w chonnych bez objaw�w towarzyszcych. Zmiany wzowe s w�wczas nieswoiste, a typowe kom�rki z wtrtami patognomonicznymi dla CMV nieliczne. W wypadkach infekcji poprzedzonej spadkiem odpornoci niejednokrotnie dochodzi do zatarcia budowy wza chonnego z ogniskami martwic i pojawienia si licznych kom�rek olbrzymich z inkluzjami. Podobiestwo morfologiczne do kom�rek Reed-Sternberga oraz ekspresja CD15 obserwowana w kom�rkach CMV wymagaj czasem r�nicowania z ziarnic zoliw. Atakujc limfocyty CMV wykazuje g�wnie tropizm do limfocyt�w T (nie infekuje limfocyt�w B, jak EBV), lecz charakterystyczny efekt cytopatyczny moe dotyczy take kom�rek r�dbonka zatok wza.
Polekowe zmiany w wzach chonnych. Szczeg�lnie intensywne zmiany polekowe w wzach chonnych rozwijaj si u niewielkiej grupy os�b leczonych rodkami przeciwpadaczkowymi, zwaszcza fenytoin, a rzadziej karbamazepin. Diagnostyka w oparciu o dane kliniczne moe by problematyczna, jako e powikszenie wz�w rozwija si w czasie indywidualnie zmiennym po rozpoczciu leczenia i nie prezentuje staego obrazu co do lokalizacji, rozmiar�w wz�w i objaw�w towarzyszcych. Te ostatnie mog sugerowa choniaka (hepatosplenomegalia, gorczka z uczuciem rozbicia, zmiany sk�rne). Powikszone wzy u os�b leczonych dugotrwale fenytoin s tym bardziej niepokojce, e pacjenci ci istotnie nieco czciej choruj na choniaki. Morfologia zmian wzowych nie jest jednolita: obok przypadk�w prezentujcych zupenie nieswoiste pobudzenie grudek spotyka si obrazy zblione do mononukleozy (lecz z "atypowymi" kom�rkami bez ekspresji CD30), czy wrcz naladujce choniaki, zwaszcza choniaka angioimmunoblastycznego. Powikszenie wz�w chonnych ustpuje przewanie po odstawieniu leku.
Zapalenia przebiegajce g�wnie z odczynem zatokowym
Zesp� hemofagocytarny (Hemophagocytic lymphohistiocytosis, hemophagocytic syndrome - HPS). Zesp� ten polega na morfologicznie agodnym, lecz klinicznie agresywnym rozplemie nienowotworowych histiocyt�w. HPS stanowi rzadkie powikanie infekcji, zwaszcza wirusowych (EBV, CMV, adenowirusy, parvowirus B19 i inne), nowotwor�w (szczeg�lnie choniak�w), a take dugotrwaego odywiania pozajelitowego z podawaniem emulsji tuszczowych. Chorzy o podou infekcyjnym w wikszoci obcieni s dodatkowo wczeniejszym niedoborem odpornoci. Wr�d choniak�w prowokujcych HPS przewaaj nowotwory kom�rek T/NK, a zwaszcza:

choniak angiocentryczny T/NK typu nosowego,
choniak T-kom�rkowy tkanki podsk�rnej, naladujcy panniculitis,
choniak wtrobowo- ledzionowy z kom�rek T typu
choniak anaplastyczny z duych kom�rek CD30+ T/null

HPS typowo poprzedzony jest przez trwajcy kilka dni do kilku tygodni okres prodromalny, zbliony symptomatologi do infekcji wirusowej. Pod wzgldem objaw�w fazy ostrej moe on naladowa mononukleoz o cikim przebiegu, ostry rzut choroby autoimmunizacyjnego, zapalenie opon m�zgowo-rdzeniowych lub agresywny pocztek nowotworu ukadu krwiotw�rczego. Z tego wzgldu Histiocyte Society zaproponowao kryteria diagnostyczne, ilustrujce zarazem typow symptomatologi HPS (Tabela 15-1). S one pomocne w przypadkach, w kt�rych HPS nie jest powikaniem nowotworu ukadu krwiotw�rczego, jako e cz ze zmian stanowicych niezbdne kryteria rozpoznawcze moe by w�wczas wt�rna do choroby podstawowego. W przypadkach HPS rozwijajcych si na podou choniaka czy biaaczki zesp� ten jest prawdopodobnie czsto nie rozpoznawany.
Tabela 15-1. KRYTERIA ROZPOZNAWCZE ZESPOU HEMOFAGOCYTARNEGO NIE ZWIZANEGO Z NOWOTWOREM ZOLIWYM (ROZPOZNANIE WYMAGA SPENIENIA WSZYSTKICH KRYTERI�W)

kryteria kliniczne i laboratoryjne	gorczka osigajca 38 C trwajca ponad 7 dni splenomegalia cytopenia dotyczca minimum 2 linii krwiotw�rczych przy braku cech mielodysplazji lub aplazji szpiku hemoglobina < 90 g/L pytki < 10010^9/L granulocyty obojtnochonne < 110^9/L
hipertriglicerydemia i/lub hipofibrynogenemia (wymiennie)	triglicerydy " 3 odchylenia standardowe od g�rnej granicy normy wiekowej lub " 2.0 mmol/L fibrynogen " 3 SD lub " 1.5 g/L
kryteria histologiczne	hemofagocytoza w szpiku kostnym, ledzionie lub wzach chonnych przy braku nowotworu zoliwego

Wg. Henter J-I i wsp., Seminars in Oncology 18, 29-31
W wzach chonnych pocztkowo obserwuje si proliferacj immunoblastyczn z minimalnym zatarciem struktury narzdu i nisk iloci histiocyt�w. Nastpnie odczyn immunoblastyczny wygasa, znacznie spada ilo limfocyt�w w wle, a na plan pierwszy wysuwa si uderzajcy wzrost iloci histiocyt�w w zatokach wza. Kom�rki te nie wykazuj cech atypii i przejawiaj niewielk aktywno podziaow, natomiast intensywnie fagocytuj krwinki czerwone i pytki krwi. Hemofagocytoz mona te dostrzec w ledzionie i szpiku kostnym. W wtrobie, zwaszcza u dzieci, zmiany mog ogranicza si do stref wrotnych, przypominajc rzadkie w tym wieku przetrwae przewleke zapalenie wtroby. Zajcie m�zgu stanowi form leptomeningitis, z okoonaczyniowymi naciekami zoonymi z histiocyt�w i limfocyt�w.
HPS czy si z wysok miertelnoci. Postacie wt�rne do nowotwor�w ukadu krwiotw�rczego prawie zawsze maj przebieg niepomylny. W HPS powstajcym na podou infekcji okoo 30-40% pacjent�w umiera w fazie ostrej, lecz jej przeycie oznacza due prawdopodobiestwo wyzdrowienia. Bezporednimi przyczynami zgonu s zwykle niewydolnoci wielonarzdowe, krwawienia, doczajca si posocznica, DIC lub meningitis.
Forma dziedziczna nosi nazw rodzinnej limfohistiocytozy hemofagocytarnej (Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis). Jest to rzadka choroba o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym, ujawniajca si w pierwszych miesicach ycia i nieodmiennie koczca si zgonem. Prawidowe rozpoznanie przyyciowe stawiane jest z reguy po mierci innego czonka rodziny, szczeg�lnie rodzestwa. Naley j te podejrzewa w wypadkach rozwoju HPS w pierwszych miesicach ycia u dziecka spokrewnionych ze sob rodzic�w.
Choroba Rosai-Dorfmana (Histiocytoza zatok z masywnym powikszeniem wz�w chonnych -Sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy). Majc do czynienia z masywnym, obustronnym i bezbolesnym powikszeniem wz�w chonnych szyi u dziecka lub modego dorosego niemal natychmiast myli si o choniaku, a zwaszcza chorobie Hodgkina. Dodatkowo choroba Rosai- Dorfmana czsto manifestuje si pen konstelacj objaw�w "B" (gorczka, poty nocne, utrata wagi ciaa). Z rzadka zajte s inne okolice, w tym pozawzowe, jak r�wnie ledziona lub wtroba. Etiologia tej rzadkiej choroby jest nieznana. Rozpoznanie ustala si na podstawie badania wycitego wza chonnego, kt�re ujawnia:

W�knienie torebki wza, jednak bez pasm w�knistych dzielcych wze na segmenty.
Poszerzenie i rozplem zatok, wykraczajce intensywnoci poza typowe dla zwykej histiocytozy zatok. Zatoki te wypenione s przez due kom�rki histiocytarne o obfitej cytoplazmie i jdrach z wyranymi jderkami. Kom�rki te zawieraj nietknite limfocyty. Ich immunofenotyp, a konkretnie reaktywno S100, nasuwa myl o pokrewiestwie z kom�rkami dendrytycznymi. W odr�nieniu od histiocytozy X nie obserwuje si domieszki granulocyt�w kwasochonnych. Zawarto zatok moe ulega martwicy z tworzeniem mikroropni.

Trafna diagnoza histologiczna odgrywa niezwykle istotn rol dla dalszego postpowania, gdy pacjenci z chorob Rosai-Dorfmana nie wymagaj intensywnego leczenia. Mimo wysoce niepokojcej prezentacji klinicznej choroba ma tendencj do samoistnej regresji w cigu kilku miesicy.
Zapalenia o typie mieszanym.
Toksoplazmoza. Zmiany wzowe obejmuj najczciej ukad chonny karku. Na charakterystyczny obraz histologiczny skadaj si:

Nasilony odczyn grudkowy z fagocytoz resztek martwiczych kom�rek.
Drobne ziarniniaki nabonkowatokom�rkowe ("baby granulomas"), pooone czsto na obrzeach orodk�w rozmnaania, lub (co jest patognomoniczne dla toksoplazmozy) w ich obrbie Nie ulegaj one martwicy.
odczyn zatokowy, z poszerzeniem naczy brzenych i promienistych przez limfocyty B zblione morfologicznie do monocyt�w (limfocyty monocytoidalne).

Odczyn serologiczny Sabina-Feldmana jest przewanie dodatni. W odr�nieniu od oportunistycznej toksoplazmozy serca (myocarditis) czy m�zgu (encephalitis), toksoplazmoza wz�w chonnych nie musi czy si z uprzednim upoledzeniem odpornoci, a sam mikroorganizm jest trudny do wykrycia.
Ropno- ziarniniakowe zapalenie wz�w chonnych (B-cell associated granulomatous reaction, ac.: lymphadenitis granulomatosa suppurativa). Wikszo reakcji zapalnych z tworzeniem ziarniniak�w zaley od mechanizm�w odpowiedzi kom�rkowej, przebiegajcych z kluczowym udziaem limfocyt�w T. Kilka zapale, w kt�rych ziarniniaki ulegaj ropieniu (lymphogranuloma venereum, choroba kociego pazura, yersiniozy), ma jednak u swego podoa reakcje B-zalene, cechujc si zarazem znacznym wzajemnym podobiestwem morfologii. W chorobie kociego pazura (Cat scratch disease) regionalne wzy chonne powikszaj si po kilkunastu dniach od zadrapania (lub ukszenia!) przez kota, w czasie, gdy pacjent czsto zdy ju zapomnie od drobnym skaleczeniu sk�ry. Czynnikiem etiologicznym s bakterie przenoszone przez koty (Rochalimaea henselae i rzadziej Afipia felis). Choroba ustpuje samoistnie lub po podaniu antybiotyk�w, lecz bardzo rzadko infekcja moe ulec uog�lnieniu. Zapalenie krezkowych wz�w chonnych (ac.: lymphadenitis mesenterica Masshoffi) wywoywane jest przez Yersinia pseudotuberculosis lub Y. enterocolitica bywa rozpoznawane przez patolog�w w nastpstwie badania materiau pooperacyjnego po zabiegu przeprowadzonym z powodu objaw�w do zudzenia przypominajcych zapalenie wyrostka robaczkowego. Ziarniniak weneryczny naley do chor�b wywoywanych przez Chlamydie. Zapalenie ziarniniakowe dotyczy najczciej wz�w chonnych pachwinowych. We wszystkich tych stanach, po pocztkowej fazie nieswoistego pobudzenia grudek chonnych z okoogrudkowym nagromadzeniem limfocyt�w monocytoidalnych, dochodzi do rozwoju skupisk histiocytarnych (ziarniniak�w) ulegajcych w rodku ropieniu. Mog im towarzyszy ziarniniaki nieropiejce. Z pocztku drobne ogniska histiocyt�w z czasem zlewaj si ze sob, a obraz przyjmuje posta "geograficzn". Ropiejcym ziarniniakom w dalszym cigu towarzysz rozlege awice monocytoidalnych limfocyt�w B. W odr�nieniu od ziarniniak�w powstajcych w odczynach T-zalenych, takich jak grulica czy sarkoidoza, w B-zalenych reakcjach ziarniniakowych nie obserwuje si raczej obecnoci kom�rek olbrzymich wielojdrzastych.
Dermatopatyczne zapalenie wz�w chonnych (Dermatopathic lymphadenopathy, ac.: Lymphadenitis dermatopathica). Reakcje tego typu rozwijaj si w wzach chonnych drenujcych obszar sk�ry, w kt�rym doszo do przewlekego choroby poczonego z naruszeniem cigoci nask�rka. W wzach o zachowanej architektonice dochodzi do pobudzenia grudek chonnych, poszerzenia zatok oraz przede wszystkim do odczynu przykorowego, ze zwracajcym uwag rozplemem kom�rek dendrytycznych. Kom�rki te (interdigitating cells i kom�rki Langerhansa) tworz w strefie przykorowej zmienne co do ksztatu i rozmiar�w guzki, sprawiajce wraenie jasnych "ysinek" w utkaniu wza. Na obrzeu wza obserwuje si niekiedy gromadzenie melaniny, pochodzcej z uszkodzonej sk�ry.
Zmiany w wzach chonnych w przebiegu tocznia ukadowego rumieniowatego oraz choroba Kikuchi (Histiocytarne martwicze zapalenie wz�w chonnych bez tworzenia ziarniniak�w). W obydwu tych chorobych obserwujemy identyczne morfologicznie zmiany w wzach, majce u swego podoa zblion patogenez autoimmunizacyjn. O ile jednak antylimfocytarny odczyn zapalny w chorobie Kikuchi jest przejciowy, a choroba ta ulega samowyleczeniu, o tyle tocze ukadowy wymaga energicznej terapii i stanowi zagroenie dla ycia. W odr�nieniu od tocznia, w chorobie Kikuchi symptomatologia nie wykracza poza powikszenie wz�w chonnych, czasem z objawami sugerujcymi lekk infekcj wirusow. rednica powikszonych wz�w w obydwu przypadkach rzadko przekracza 2 cm. Pod maym powikszeniem w wle chonnym dostrzega si liczne, zlewajce si ze sob, jasne pola, zawierajce resztki rozpadych jder kom�rkowych (karyorrhexis), monocyty o ekscentrycznie pooonych jdrach, nieco podobne do plazmocyt�w oraz histiocyty z przecinkowatymi jdrami (crescentic histiocytes). Obecno rozpadych kom�rek i ognisk martwicy skrzepowej charakterystycznie kontrastuje z brakiem znaczcego odczynu neutrofilowego. Populacja limfocytarna obszar�w kariorektycznych skada si niemal wycznie z limfocyt�w T. W toczniu, lecz nie w chorobie Kikuchi, mona ponadto dostrzec patognomoniczne ciaka hematoksylinowe - pozakom�rkowe zogi niebieskawej, amorficznej substancji, lece g�wnie w naczyniach w postaci grudek o rednicy znacznie wikszej od rozmiar�w kom�rek.
NOWOTWORY I CHOROBY NOWOTWOROPODOBNE UKADU KRWIOTW�RCZEGO
Rozrosty nowotworowe ukadu krwiotw�rczego klasyfikuje si g�wnie w oparciu o przynaleno liniow kom�rki nowotworowej. Klasyfikacja WHO wyr�nia wr�d nich cztery podstawowe grupy:

nowotwory mieloidalne ("szpikowe")
nowotwory limfocytarne (choniaki i biaaczki limfocytarne)
choroby rozrostowe kom�rek tucznych (mastocyt�w)
nowotwory histiocyt�w i wyspecjalizowanych kom�rek prezentujcych antygeny (kom�rek dendrytycznych)

O ile trzy ostatnie grupy istotnie speniaj kryterium jednolitego pochodzenia liniowego kom�rek nowotworowych, o tyle w grupie nowotwor�w mieloidalnych nierzadko spotykamy rozrosty mieszane. Dobry przykad stanowi przewleka biaaczka szpikowa, w kt�rej nowotworzenie zachodzi na poziomie krwiotw�rczej kom�rki pnia, przy czym potomstwo tej kom�rki zachowuje w znacznym stopniu zdolno wielokierunkowego r�nicowania. W efekcie w chorobie tej mamy do czynienia ze wsp�istnieniem nowotworowych granulocyt�w, kom�rek erytroidalnych, limfocyt�w, megakariocyt�w i makrofag�w. Tego typu zjawiska nie s rzadkie w grupie nowotwor�w mieloidalnych, stanowic zarazem jej charakterystyczny wyr�nik na tle innych nowotwor�w ukadu krwiotw�rczego. Z powyszego powodu obecny rozdzia uwzgldnia take nowotworowe rozrosty prekursor�w krwinek czerwonych.
Wsp�lnym mianownikiem chor�b nowotworowych ukadu krwiotw�rczego jest brak rozrost�w, kt�re bez wahania mona by okreli jako agodne. W wypadku kilku chor�b o niezoliwym przebiegu (np. lymphomatoid papulosis, czy niekt�re postacie mastocytoz) wtpliwoci budzi ich natura nowotworowa. Widoczna jest wyrana tendencja do preferencyjnego zajmowania okolic zwizanych z szeroko pojtym ukadem krwiotw�rczym: szpiku kostnego, ledziony, wtroby, wz�w chonnych, ukadu chonnego bon luzowych i grasicy. Nierzadko kom�rki nowotworowe kr w krwi. Rozlane nacieczenie szpiku kostnego przez nowotworowe kom�rki krwiotw�rcze, poczone ze znaczc obecnoci populacji nowotworowej w krwi jest przewanie jednoznaczne z okreleniem danej choroby jako "biaaczki" (leukemia). Potraktowane cznie nowotwory tego ukadu stanowi te najczstsz grup rozrostowych chor�b zoliwych u dzieci i modziey. Niezwyka r�norodno pozostaych cech, tak klinicznych, genetycznych, immunologicznych jak i morfologicznych, praktycznie uniemoliwiaj wypunktowanie innych uog�lnie.
Nowotwory mieloidalne.
Mianem tym obejmujemy rozrosty nowotworowe kom�rek krwiotw�rczych za wyjtkiem choniak�w/ biaaczek limfocytarnych, mastocytoz i nowotwor�w histiocytarnych. Powstaj one w szpiku kostnym i maj przebieg zoliwy lub przynajmniej, tak jak zespoy mielodysplastyczne, stanowi dobrze udokumentowane stany prekursorowe rozrost�w o niewtpliwie zoliwej naturze. WHO zaleca dalszy podzia omawianej grupy na cztery g�wne kategorie:

choroby mieloproliferacyjne
zespoy mielodysplastyczne
choroby o typie mielodysplazji/ mieloproliferacji
ostre biaaczki mieloidalne

Podobnie, jak w wypadku choniak�w, tak i w odniesieniu do nowotwor�w mieloidalnych poszczeg�lne jednostki chorobowe definiowane s na podstawie cznej analizy cech klinicznych, morfologicznych, immunologicznych, cytogenetycznych i molekularnych. O ile w wypadku choniak�w wikszo rozpozna mona postawi w oparciu o dane morfologiczne i immunofenotypowe wystpujce w odpowiednim kontekcie klinicznym, o tyle dokadna diagnostyka nowotwor�w mieloidalnych zgodna ze wsp�czesnymi standardami niemal nieodmiennie wymaga dodatkowo zbadania garnituru chromosomalnego kom�rki nowotworowej, a nierzadko i odwoania si do metod z zakresu biologii molekularnej.
Choroby mieloproliferacyjne (Myeloproliferative diseases) (MPD).
W grupie chor�b okrelanych powyszym mianem wystpuj znaczce cechy wsp�lne. Najistotniejsz z nich jest etap, na kt�rym zachodzi nowotworzenie: transformacji zoliwej ulega w tym przypadku krwiotw�rcza kom�rka pnia. Niezwykle charakterystyczn cech tego szczeg�lnego rodzaju nowotwor�w jest zachowana zazwyczaj zdolno do r�nicowania. Jest to zwykle r�nicowanie wielokierunkowe, niemniej na og� z wyran przewag prekursor�w jednej z linii. Kracowym przykadem jest przewleka biaaczka szpikowa, w kt�rej cae krwiotworzenie, wcznie z rezydujcymi w szpiku kom�rkami ernymi, wywodzi si z nowotworowej kom�rki pnia. Potomstwo tej kom�rki nie dojrzewa przewanie w spos�b w peni prawidowy, lecz w odr�nieniu od zespo�w mielodysplastycznych krwiotworzenie w MPD jest zwykle "efektywne". Oznacza to, e w krwi czsto mamy do czynienia z nadmiarem kom�rek kt�rej (nierzadko wszystkich) linii krwiotw�rczej. Czsto zaburzenia dojrzewania uchwytne s na poziomie morfologii (np. megakariocyty w idiopatycznej mielofibrozie). Regu s defekty czynnociowe, kt�rych dobrym przykadem jest niska aktywno fosfatazy alkalicznej granulocyt�w w przewlekej biaaczce szpikowej, czy wieloczynnikowe defekty pytek wiodce do skazy krwotocznej w tej samej chorobie i w samoistnej nadpytkowoci. Ponadto genom kom�rek nowotworowych jest daleki od stabilnoci. Przejawia si to tendencj do przechodzenia w faz ostr, co okrelane jest mianem "transformacji blastycznej" lub "przyspieszenia blastycznego" (akceleracji). Zjawisko to klinicznie i morfologicznie naladuje ostr biaaczk, zwykle o zym rokowaniu, ze wzgldu na oporno na leczenie i wystpuje w poszczeg�lnych MPD w r�nym odsetku przypadk�w: od nieomal nieuchronnego w toku przewlekej biaaczki szpikowej do wyjtkowo spotykanego w przebiegu samoistnej nadpytkowoci.
Inne zasadnicze cechy wsp�lne MPD to:

tendencja do przewlekego przebiegu naturalnego, wahajcego si w przypadkach typowych od kilku (przewleka biaaczka szpikowa) do kilkudziesiciu lat (czerwienica prawdziwa, nadpytkowo samoistna); z tego wzgldu MPD okrelane s przez niekt�rych autor�w nieco bardziej swoistym terminem "przewlekych chor�b mieloproliferacyjnych";
wzrost kom�rkowoci szpiku kostnego, z reguy najmniejszy w nadpytkowoci samoistnej, a sigajcy maksymalnego w przewlekej biaaczce szpikowej;
w�knienie szpiku kostnego, zwaszcza w przebiegu idiopatycznej mielofibrozy, za najrzadsze i najmniej intensywne w toku nadpytkowoci samoistnej;
powikszenie wtroby i ledziony (hepatosplenomegalia);
wzrost iloci modych kom�rek krwiotw�rczych, w tym i najmodszych prekursor�w (blast�w) we krwi;
moliwo ewolucji w stron ostrej mieloproliferacji (ostrej biaaczki szpikowej) lub rzadziej - w kierunku biaaczki limfoblastycznej.

Przewleke choroby mieloproliferacyjne rozpoznawane s w iloci okoo 3 przypadk�w/ 100 000 os�b/ rok, a wic stanowi stosunkowo rzadk, ale nie wyjtkow grup chor�b. Klasyfikacja WHO w grupie MPD wymienia siedem jednostek chorobowych (Tabela 2):
Tabela 15-2.KLASYFIKACJA CHOR�B MIELOPROLIFERACYJNYCH ("PRZEWLEKYCH CHOR�B MIELOPROLIFERACYJNYCH") wedug WHO 2000.

jednostka chorobowa	skr�t	przybliona czsto w obrbie MPD
Przewleka biaaczka szpikowa z obecnoci chromosomu Ph i/ lub translokacj BCR/ABL	CML	29 %
Przewleka biaaczka neutrofilowa	CNL	bardzo rzadka
Przewleka biaaczka eozynofilowa/ zesp� hipereozynofilowy	CEL/HES	rzadki
Przewleka idiopatyczna mielofibroza	IMF	21 %
Czerwienica prawdziwa	PV	18 %
Nadpytkowo samoistna	ET	20 %
Niesklasyfikowane choroba mieloproliferacyjne	MPD-UC	12 %

Obok klasyfikacji WHO funkcjonuje kilka innych podzia�w MPD, r�nicych si terminologi, kryteriami klasyfikacyjnymi i wyr�nianymi jednostkami chorobowymi. Niezalenie od przyjtego systemu wszyscy autorzy zgadzaj si, e pojcie MPD obejmuje cztery najczstsze choroby: przewlek biaaczk szpikow, idiopatyczn mielofibroz, czerwienic prawdziw i nadpytkowo samoistn. Obecnie uwaa si, e kade z tych chor�b przebiega od pocztku jako odrbna jednostka chorobowa. Obrazu kliniczny i morfologiczny poszczeg�lnych MPD moe wzajemnie si nieco upodabnia, niemniej dawniejsze pogldy, wedle kt�rych moliwa bya ewolucja np. czerwienicy prawdziwej w mielofibroz czy nadpytkowoci samoistnej w przewlek biaaczk szpikow, uznawane s za bdne.
Podejrzenie MPD stanowi wskazanie do bardzo wnikliwej diagnostyki. Spor�d bada, wykraczajcych poza "minimum internistyczne", kt�re bezwzgldnie trzeba wykona we wszystkich przypadkach, naleaoby wymieni:

szczeg�owe badanie cytologiczne rozmaz�w krwi wykonane przez hematologa lub hematopatologa;
dwa rodzaje biopsji szpiku kostnego: aspiracyjn i histologiczn (trepanobiopsj), wykonane r�wnoczenie, jako e badania te dostarczaj uzupeniajcych si danych;
badanie cytogenetyczne kom�rek krwiotw�rczych;
badanie molekularne (zwykle RT-PCR) w kierunku translokacji BCR/ABL;

Przewleka biaaczka szpikowa z obecnoci chromosomu Philadelphia (Ph1) i/ lub translokacj t(9;22)(q34;q11), BCR/ABL (Chronic myelogenous leukemia) (CML). W przewlekej biaaczce szpikowej ("mieloidalnej"), jak w adnym innym MPD, widoczne s wielokierunkowe moliwoci r�nicowania kom�rki nowotworowej. Nowotworowe kom�rki krwiotw�rcze stopniowo akumuluj si w ukadzie krwiotw�rczym, wypierajc swoje prawidowe odpowiedniki, zar�wno w szpiku, jak i we krwi. Potomstwo nowotworowej kom�rki pnia w CML obejmuje lini mieloidaln (neutrofile, eozynofile i bazofile), prekursory erytrocyta, megakariocyty, monocyty/ makrofagi, cz limfocyt�w B, przypuszczalnie kom�rki tuczne oraz w czci przypadk�w take i subpopulacja limfocyt�w T. Ze wzgldu na wieloliniow natur nowotworzenia w CML spotykane czasem okrelenie "przewleka biaaczka granulocytarna" jest niepoprawne.
Choroba to wystpuje z czstoci okoo 1 nowego przypadku/ 100 000 os�b/ rok. Ta najczstsza MPD odpowiada za okoo 7% - 15% wszystkich biaaczek u dorosych. Szczyt zachorowalnoci przypada na pit - si�dm dekad ycia, przy czym CML tylko wyjtkowo stwierdza si u dzieci. Nieznacznie czciej choruj mczyni. W przeciwiestwie do wielu innych nowotwor�w ukadu krwiotw�rczego zachorowalno na CML jest mniej wicej staa. Spor�d trend�w czasowych zwizanych z CML na uwag zasuguje obnianie si przecitnego wieku chorych. Zjawisko to jest przypuszczalnie zwizane z coraz wczeniejszym wykrywaniem choroby oraz z wykluczeniem poza nawias CML kilku podobnych do niej jednostek chorobowych, kt�re typowo wystpuj u os�b w wieku podeszym i kt�re "zanieczyszczay" dawniejsze serie przypadk�w. Etiologia wikszoci przypadk�w CML jest nieznana. Czynnikiem ryzyka obecnym w wywiadzie u znikomej mniejszoci chorych jest naraenie na due dawki promieniowania jonizujcego.
W przebiegu CML wyr�nia si faz przewlek oraz fazy zaawansowane. Rozpoznanie w przewaajcej wikszoci (~85%) stawiane jest u pacjent�w znajdujcych si w fazie przewlekej, kt�ra bywa te okrelana nieco mylcym mianem "stabilnej". We wszystkich przypadkach, w kt�rych nie podjto leczenia przeszczepem, faza stabilna, trwajca przecitnie 3-5 lat (mediana = 30 miesicy), nieuchronnie zmierza ku fazie zaawansowanej. Zjawisko to przejawia si najczciej stopniowym wzrostem odsetka modych prekursor�w (blast�w) w szpiku i krwi, co okrelamy mianem fazy akceleracyjnej. Po kilku miesicach akceleracji udzia blast�w w krwiotworzeniu i wr�d kom�rek krwi krcej zaczyna rosn bardzo gwatownie, co nosi nazw przeomu blastycznego, (ac.: crisis blastica). U okoo 1/4 - 1/3 pacjent�w w miejsce tr�jfazowego obserwujemy przebieg dwufazowy, z przeomem blastycznym rozwijajcym si bezporednio z obrazu fazy przewlekej. Przeom blastyczny pod wzgldem morfologii oraz biologii wykazuje cay szereg cech biaaczki ostrej. Odznacza si on ponadto wyjtkow opornoci na leczenie, doprowadzajc do zgonu zwykle w czasie kr�tszym, ni p� roku.
Typowymi objawami fazy przewlekej s mczliwo, utrata wagi ciaa, oznaki skazy krwotocznej o typie pytkowo- naczyniowym, wzmoona potliwo i rozpieranie w lewym podbrzuszu. U rosncego odsetka pacjent�w (od 1/5 wg dawniejszych r�de, do zblionego do blisko 1/2 w najnowszych publikacjach) przebieg pocztkowy jest bezobjawowy i do wykrycia choroby dochodzi przypadkowo, w nastpstwie rutynowych bada okresowych lub test�w przeprowadzonych ze wskaza nie-hematologicznych. Takim testem jest proste badanie morfologii krwi obwodowej, pozwalajce na postawienie podejrzenia, ale nie na jednoznaczne rozpoznanie CML. Najczstszym objawem fizykalnym jest powikszenie ledziony, stwierdzane u okoo poowy chorych. Powikszenie wtroby mona wybada znacznie rzadziej. R�wne czste, jak splenomegalia, s zaburzenia uchwytne badaniami laboratoryjnymi: anemia (zwykle umiarkowana), leukocytoza przekraczajca u wikszoci pacjent�w 25*10^9/L (a na og� rzdu 100*10^9/L; rednia dla duych serii przypadk�w wynosi okoo 120*10^9/L) i obecno blast�w w krwi. U okoo 15-30% pacjent�w stwierdza si wysoki poziom pytek, przekraczajcy 700*10^9/L. Nieodmiennie obnieniu ulega wskanik aktywnoci fosfatazy alkalicznej granulocyt�w. Lista objaw�w rzadkich jest do duga. Warto wymieni powikszenie wz�w chonnych, gorczk niejasnego pochodzenia, jadowstrt, krwawienia do siatk�wki, nastpstwa leukostazy w drobnych naczyniach (szum w uszach, priapizm, zaburzenia widzenia, zaburzenia wiadomoci - wystpuj one zwykle u pacjent�w z leukocytoz rzdu 500*10^9/L), b�le z powodu zawau ledziony czy oznaki skazy moczanowej. Nieczstym (kilka %) lecz niezwykle charakterystycznym zjawiskiem jest poziom bazofil�w w krwi podniesiony ponad 7%. Interesujce jest, e mimo kilku niewtpliwych nieprawidowoci czynnociowych granulocyt�w, pacjenci w fazie przewlekej nie znajduj si w stanie immunosupresji, nie wykazujc zatem specjalnej skonnoci do infekcji.
Faz blastyczn definiuje si jako wzrost iloci blast�w w krwi lub szpiku do minimum 30% (wikszo kryteri�w tradycyjnych) lub wrcz 20% (kryterium zaproponowane ostatnio przez WHO), wzgldnie jako pojawienie si pozaszpikowych naciek�w blastycznych. Hematopatolodzy podkrelaj, e podobn rang powinno nadawa si obecnoci litych skupisk blastycznych w trepanobiopsji szpiku.
W przeciwiestwie do powszechnej zgody co do parametr�w pozwalajcych na rozpoznanie przeomu blastycznego, istnieje kilka zestaw�w kryteri�w sucych do rozpoznawania fazy akceleracyjnej. W niekt�rych punktach kryteria te istotnie r�ni si od siebie (np. poziom blast�w w krwi > 5% lub > 15%). Poza wzrostem iloci blast�w w krwi i szpiku, na og� wymienia si czynniki takie, jak ewolucja kariotypu, postpujce powikszenie ledziony, due zmiany w poziomie pytek (zar�wno w stron trombocytopenii, jak i trombocytozy), ewolucj parametr�w krwi obwodowej (wzrost leukocytozy, bazofilii lub pogbienie anemii) bez wzgldu na leczenie lub w kr�tkim czasie, wzgldnie nowe jakociowo zjawiska kliniczne (pojawienie si gorczki niejasnego pochodzenia) lub histologiczne (nieobecne dotychczas w�knienie szpiku). R�norodno kryteri�w i idca za tym arbitralno w definiowaniu akceleracji nakazuje kadorazowe okrelenie, jakim systemem posuono si w okrelaniu rozpoznania. Jedn z szerzej upowszechnionych propozycji zamieszczono w Tabeli 3.
Anomali cytogenetyczn, definiujc CML, jest obecno markera chromosomalnego okrelonego, od miejsca odkrycia w latach szedziesitych, mianem "chromosomu Philadelphia" (Ph1). Jest to skr�cony chromosom 22, bdcy jednym z efekt�w wzajemnej translokacji pomidzy chromosomem 9 a 22. W wyniku translokacji t(9;22)(q34;q11) dochodzi do przemieszczenia wikszoci onkogenu ABL z chromosomu 9 w obrb genu BCR, kt�ry zawdzicza sw nazw temu wanie zjawisku ("Breakpoint Cluster Region"). Powstay w ten spos�b gen hybrydowy BCR-ABL ulega ekspresji na poziomie mRNA, co ma zastosowanie w diagnostyce molekularnej z uyciem metody RT-PCR. Translacja hybrydowego mRNA doprowadza do powstania nieprawidowego biaka p210^bcr-abl, o silnej i konstytutywnej (niereceptorowej) aktywnoci kinazy tyrozynowej. Aktywno kinazy tyrozynowej prawidowego produktu genu ABL podlega regulacji i pozbawiona jest potencjau onkogennego. Biako p210^bcr-abl jest wystarczajce do transformacji nowotworowej kom�rek krwiotw�rczych w modelach zwierzcych, cho szczeg�y tego procesu nie s jeszcze poznane. Prawdopodobnie w procesie onkogenezy istotne jest nie tylko wzmoenie samej aktywnoci enzymatycznej, ale i nowe, jakociowo odmienne waciwoci produktu translokacji. W przeciwiestwie do swego normalnego analogu wykazuje on na przykad powinowactwo do cytoszkieletu. Skutki oddziaywania p210^bcr-abl odznaczaj si wielokierunkowoci: stransformowane kom�rki krwiotw�rcze s mniej podatne na bodce wiodce do apoptozy, wykazuj znaczn autonomi proliferacyjn w stosunku do czynnik�w wzrostu oraz maj zmienione waciwoci adhezyjne. Poza translokacj BCR/ABL wiodc do powstania p210^bcr-abl moliwe jest przemieszczenie czci genu ABL w nieco inny obszar genu BCR, z powstaniem biaek hybrydowych o podobnych waciwociach, lecz nieco odmiennym ciarze czsteczkowym (p190^bcr-abl oraz p230^bcr-abl). Biako p190^bcr-abl spotyka si w okoo 1% CML (zwykle z wysok monocytoz), natomiast p230^bcr-abl jest niezwykle rzadkie, wystpujc w wariancie CML o mao agresywnym przebiegu, morfologicznie zblionym nieco do przewlekej biaaczki neutrofilowej. Opisywano te ekspresj biaka chimerycznego p230^bcr-abl w CML z bardzo wysokim poziomem pytek.
W przeciwiestwie do BCR/ABL powstay r�wnolegle gen hybrydowy ABL/BCR w chromosomie 9 nie odgrywa przypuszczalnie istotnej roli w patogenezie CML, cho transkrypcj hybrydowego mRNA stwierdza si w okoo 2/3 przypadk�w.
Chromosom Ph1 stwierdza si u 95% chorych na CML. U pozostaych pacjent�w translokacj BCR/ABL mona wykry metodami molekularnymi. Przypadki BCR/ABL-negatywne nie s w ujciu WHO uwaane za przypadki CML. Po dokadnej diagnostyce okazuj si one zwykle chorobymi z krgu mielodysplazji/ mieloproliferacji (CMML lub aCML, patrz dalej). W przeciwiestwie do kilku ostrych biaaczek z obecnoci Ph1, adna MPD poza CML nie wykazuje ani chromosomu Ph1, ani translokacji BCR/ABL.
Dodatkowe anomalie chromosomalne rozwijaj si w przebiegu CML u wikszoci chorych. Cz z nich ma poznane znaczenie biologiczne. Izochromosom i(17q) oraz trisomia 8 towarzysz czsto fazie ostrej o morfologii mieloidalnej. Do bardziej staych anomalii zalicza si te trisomi 19 oraz podw�jny chromosom Ph1. Moliwe s take mutacje niewykrywalne metodami cytogenetycznymi. Utrat funkcji biaka p53 spotyka si w przeomie mieloblastycznym, podczas gdy mutacje wiodce do utraty funkcji antyonkogenu Rb prowadz do przeomu limfoblastycznego.
W morfologii fazy przewlekej CML najistotniejsze i najbardziej charakterystyczne wykadniki obserwuje si w szpiku kostnym, szczeg�lnie po wykonaniu trepanobiopsji. Zaliczamy do nich:

Wzrost kom�rkowoci szpiku kostnego w stosunku do normy wiekowej. W szpiku czstokro zupenie nie stwierdza si tkanki tuszczowej (100% kom�rkowo). Za ilociow przewag krwiotworzenia nad tkank tuszczow odpowiedzialne jest g�wnie pomnoenie prekursor�w linii mieloidalnej, z zaburzeniem prawidowego stosunku ilociowego mielo- do erytropoezy.
Zachowanie pozor�w normy w topografii i torze dojrzewania linii mieloidalnej W linii tej zachowany jest jednake przybeleczkowy rbek postaci modych (mieloblast�w i promielocyt�w), z sekwencj dojrzewania do granulocyt�w o jdrze wielopatowym, postpujc w kierunku rodkowych obszar�w przestrzeni midzybeleczkowych.
Spadek iloci prekursor�w erytrocyta, zar�wno o charakterze wzgldnym (wzrost stosunku mielo- do erytropoezy), ale i bezwzgldnym, z okoo dwukrotnie mniejsz iloci kom�rek erytroidalnych w por�wnaniu do przypadk�w kontrolnych.
Anomalie megakariocyt�w. Ich liczebno zwykle wzrasta (rednio okoo trzy- czterokrotnie w stosunku do normy wiekowej), a dodatkowo mog one tworzy skupiska. W przypadkach klasycznych przewaaj wr�d nich drobne kom�rki o zaokrglonych i niedostatecznie segmentowanych jdrach. Ich morfologia jest tak typowa ("CML-megakaryocytes") , e w czci przypadk�w pozwala nieomal na postawienie rozpoznania w oderwaniu od innych danych. Zagadnienie odrbnej morfologii megakariocyt�w w rzadkich postaciach CML uwypuklono w klasyfikacji hanowerskiej. Klasyfikacja ta systematyzuje kilka zjawisk wsp�lnych dla MPD, wyr�niajc przy tym typy CML rozr�niane w oparciu o zaburzenia budowy megakariocyt�w. Nie jest ona powszechnie akceptowana, niemniej z ca pewnoci zawiera niezwykle istotne spostrzeenia (patrz ramka).
W�knienie zrbu szpiku kostnego, od ledwo uchwytnego pomnoenia w�kien srebrochonnych, poprzez ewidentny wzrost iloci kolagenu a po przebudow struktur kostnych szpiku (myelosclerosis). W�knienie spotyka si tylko w czci przypadk�w CML i wedle wielu autor�w stanowi ono niekorzystny czynnik rokowniczy.
Inne rzadsze zaburzenia, takie jak nagromadzenie makrofag�w podobnych do kom�rek Gauchera (kom�rki pseudo-gaucherowskie), nieproporcjonalny wzrost iloci eozynofil�w lub bazofil�w, limfo- i plazmocytoza szpiku ( w tym liczniejsze ni zwykle grudkowe skupiska limfocytarne), nadmierna liczebno kom�rek tucznych, czy cechy osteopenii wykraczajcej poza zjawiska typowe dla pci i wieku.

Koniec fazy przewlekej znamionuje wzrost iloci blast�w. W histologii szpiku kostnego daje si on pocztkowo dostrzec jako znaczne poszerzenie przybeleczkowej strefy krwiotworzenia zajmowanej przez mode prekursory lub jako pojawienie si litych ognisk blastycznych z dala od struktur kostnych. Trepanobiopsja umoliwia uchwycenie dyskretnych zwiastun�w akceleracji lub przeomu blastycznego nieco wczeniej ni biopsja aspiracyjna.
Typowe zmiany w morfologii krwi, poza g�wnie neutrofilow leukocytoz, obejmuj:

Obecno we krwi wszystkich etap�w dojrzewania neutrofila, w tym mieloblast�w, nigdy nie spotykanych w warunkach prawidowych. W fazie przewlekej ilo blast�w na og� nie przekracza 5%.
Wzrost wzgldnej iloci bazofil�w. Jest to zjawisko na tyle charakterystyczne, e jego stwierdzenie u bezobjawowego pacjenta powinno da asumpt do dokadnej diagnostyki celem wykluczenia CML.
Wzrost wzgldnej iloci granulocyt�w kwasochonnych i ich prekursor�w.
Bezwzgldna monocytoza.

W przeciwiestwie do genotypu, immunofenotyp kom�rek krwiotw�rczych w CML nie wykazuje swoistych odchyle od normy.
Naciek ledziony, pod postaci ognisk ektopowego nowotworowego krwiotworzenia, zajmuje w pierwszym rzdzie zatoki i odznacza si ograniczon swoistoci obrazu morfologicznego. Podobnie i w wtrobie dochodzi do preferencyjnego zajcia sinusoid.
W okoo 2/3 - 3/4 przypadk�w przeom blastyczny morfologicznie i cytologicznie przypomina ostr biaaczk mieloidaln lub ostr biaaczk o trudnej do okrelenia przynalenoci liniowej. W przypadkach pozostaych CML ewoluuje w stron obrazu zblionego do biaaczki limfoblastycznej, najczciej z linii limfocyta B (TdT+, CD19+, CD22+, CD79a+, zwykle CD20-, czsto CD10+). Rozr�nienie tych dw�ch form przeomu ma znaczenie praktyczne: leczy si je odmiennie, z nieco wikszym odsetkiem przejciowych powodze (remisji) i duszym, sigajcym roku przeyciem w przypadkach kryzy limfoblastycznej. Miejscem przeomu blastycznego moe by okolica pozaszpikowa, std te obraz szpiku odpowiadajcy fazie przewlekej nie gwarantuje, e pacjent nie wchodzi w okres kryzy lub zaostrzenia.
Przewleka biaaczka szpikowa cechuje si bardzo duym zr�nicowaniem przebiegu, w tym zmiennoci w podatnoci na leczenie. Wyniki leczenia do pewnego stopnia mona przewidzie, oceniajc szereg parametr�w prognostycznych. Do niekorzystnych prognostyk�w fazy przewlekej zalicza si brak odpowiedzi na wstpne leczenie interferonem-alfa, wiek powyej 60 lat, znaczna splenomegalia, odsetek blast�w przekraczajcy 3% w krwi lub 5% w szpiku, znaczna (ponad 7%) bazofilia w krwi, i wysoki (ponad 700*10^9/L) poziom pytek. Ujte liczbowo niekorzystne parametry prognostyczne su do stopniowania zaawansowania CML (Tabela 15-3) oraz do tworzenia indeks�w prognostycznych, z kt�rych najpopularniejszym jest indeks Sokala, oparty o skomplikowane r�wnanie.
Tabela 15-3.STOPNIOWANIE ZAAWANSOWANIA PRZEWLEKEJ BIAACZKI SZPIKOWEJ WEDUG PARAMETR�W KLINICZNYCH I HEMATOLOGICZNYCH

Parametry w fazie przewlekej (za kady parametr +1 punkt)	wiek " 60 lat ledziona " 10 cm pod ukiem ebrowym ilo blast�w " 3% w krwi lub " 5% w szpiku ilo bazofil�w " 7% w krwi lub " 3% w szpiku pytki " 700*10^9/L
Kryteria fazy akceleracyjnej (faz akceleracyjn definiuje spenienie kt�regokolwiek z kryteri�w)	ewolucja kariotypu ilo blast�w " 15% w krwi czna ilo blast�w i promielocyt�w w szpiku " 30% ilo bazofil�w w krwi " 20% trombocytopenia z pytkami < 100*10^9/L
Okrelanie stopnia zaawansowania	stopie 1 0 - 1 punkt�w stopie 2 2 punkty stopie 3 " 3 punkty stopie 4 faza akceleracyjna

wg.. Kantarjian HM i wsp. Am J Med. 1990;88:1-8.
Wyniki leczenia CML poprawiy si znacznie od czas�w, gdy przebieg choroby odpowiada w zasadzie jej naturalnej ewolucji. Nieleczona CML oznacza 20% przeycia picioletnie, z median przeycia wynoszc 3 lata. Obecnie okoo 60% pacjent�w przeywa 5 lat, 30% 10 lat, a mediana przeycia wynosi 7 lat. Pierwszymi lekami, kt�re okazay si skutecznie w objawowym leczeniu CML byy (i s nadal) bisulfan i hydroksymocznik. Leki te do dobrze redukuj leukocytoz i co za tym idzie szereg innych objaw�w u wikszoci pacjent�w, lecz nie zapobiegaj przeomowi blastycznemu i nie wyduaj ycia. Dodatkowo wykazuj one objawy uboczne. Bisulfan moe midzy innymi spowodowa idiosynkratyczne zw�knienie puc, zw�knienie wsierdzia oraz doprowadzi do mielosupresji lub niewydolnoci nadnerczy. Nasila on te w�knienie szpiku. G�wn zalet tego leku, szczeg�lnie w naszych realiach, jest jego niska cena. Hydroksymocznik jest lekiem znacznie bezpieczniejszym. Interferon-alfa okaza si pierwszym lekiem, za pomoc kt�rego moliwa bya nie tylko remisja kliniczna (hematologiczna) w wysokim odsetku (do 80%) przypadk�w, ale i osignicie remisji cytogenetycznej, z zanikiem kom�rek wykazujcych chromosom Ph1 u okoo 1/3 z tych os�b. Popraw wynik�w leczenia CML, a zwaszcza wyduenie ycia chorych, osignito w g�wnej mierze dziki wprowadzeniu terapii interferonem-alfa. Naley podkreli, e bardzo odlege skutki leczenia interferonem-alfa nie s jasne. Remisja cytogenetyczna nie oznacza remisji molekularnej i 100% dugo yjcych os�b, u kt�rych doszo do zaniku chromosomu Ph1 pod wpywem tego leku, wykazuje nadal obecno transkryptu BCR/ABL.
U pacjent�w z dobrymi czynnikami rokowniczymi w wypadku podjcia alloprzeszczepu kom�rek macierzystych (pobranych z krwi lub szpiku kostnego od HLA-zgodnego dawcy) naley rozway t metod leczenia. Niskie ryzyko niepowodzenia transplantacji wystpuje u os�b modych, w pierwszym roku fazy przewlekej od postawienia rozpoznania CML, leczonych raczej hydroksymocznikiem, a nie bisulfanem. Alloprzeszczep jako jedyna metoda w znacznym odsetku przypadk�w daje obecnie nadziej na wykorzenienie CML. Alloprzeszczep jest te rozsdnym sposobem leczenia przypadk�w z przeciwnego bieguna prognostycznego: chorych w p�nej fazie przewlekej lub w fazie akceleracji/ przeomu. Dla nich z kolei oznacza niewielk, lecz jedyn moliwo przeycia. Pacjenci, kt�rzy po alloprzeszczepie przeyli pi lat bez wznowy mog przypuszczalnie uwaa si za wyleczonych. Wyniki dotychczasowych pr�b z autoprzeszczepem kom�rek macierzystych po procedurach zmierzajcych do usunicia klonu Ph1+ s rozczarowujce. Przewleka biaaczka szpikowa stanowi te pole dowiadczalne, na kt�rym testowanych jest cay szereg nowych lek�w. Szczeg�lnie obiecujcy wydaje si wprowadzony w 1999 roku swoisty inhibitor kinazy p210 o nazwie ST1 571. Przypuszczalnie nie bdzie to oczekiwany rodek powodujcy cakowite wyleczenie choroby, lecz moe on stanowi wartociow lini obrony w przypadkach opornych na inne metody.
Przewleka biaaczka neutrofilowa (Chronic neutrophilic leukemia) (CNL). Jest to choroba tak rzadka, e dowiadczenie najwikszych orodk�w sprowadza si do kilku obserwowanych przypadk�w. Wykadnikiem morfologicznym CNL s nacieki granulocytarne w szpiku, ledzionie i wtrobie, zoone z kom�rek nie przejawiajcych cech dysplastycznych, z przewag postaci dojrzaych. Szpik moe ulega w�knieniu. Nowotworowe granulocyty nie zawieraj chromosomu Philadelphia. Najistotniejszym stanem pozostajcym w krgu diagnostyki r�nicowej CML jest neutrofilowa reakcja biaaczkowopodobna (reakcja leukemoidna) o charakterze odczynowym (patrz ramka). CNL moe by te pomylona z r�wnie rzadkim "neutrofilowym" wariantem CML, w kt�rym dochodzi do ekspresji nietypowego biaka BCR/ABL o masie 230 kD.

Reakcje biaaczkowopodobne (leukemoidne)

Znaczny wzrost leukocytozy z pojawieniem si w krwi nadmiaru postaci modych ("przesunicie w lewo") naladujcy w obrazie krwi biaaczk (zwaszcza CML, rzadziej AML).
Najczstsze znane przyczyny:

- infekcje, zwaszcza grulica
- nowotwory, g�wnie guzy lite, ale r�wnie choroba Hodgkina
- nastpstwo hemolizy
- choroby alergiczne i autoimmunizacyjne
- reakcje jatrogenne

Leukocytoza przewanie < 50*10^9/L, rzadko moe osign poziom 100*10^9/L; leukocytoza > 150*10^9/L w zasadzie wyklucza reakcj leukemoidn.
Z reguy wyrane odmodzenie obwodowych granulocyt�w obojtnochonnych, z wzgldnym i bezwzgldnym wzrostem iloci promielocyt�w i mielocyt�w, mog pojawi si mieloblasty (zwaszcza w grulicy pros�wkowej!).
Wyej wymienione cechy mog sugerowa choroba mieloproliferacyjne, zwaszcza CML
W odr�nieniu od CML w reakcjach leukemoidalnych przewanie:

- nie obserwuje si wzrostu iloci bazofil�w
- wskanik aktywnoci fosfatazy alkalicznej granulocyt�w (FAG, LAP) jest podniesiony
- leukocyty zawieraj zmiany "toksyczne" (np. gruba ziarnisto azurochonna w cytoplazmie)

R�nicowanie niekt�rych przypadk�w moe wymaga penej diagnostyki MPD (w tym trepanobiopsja i kariotyp) W szpiku w reakcjach leukemoidalnych obserwuje przewanie nieswoiste zmiany wt�rne do infekcji lub nowotworu (obraz "myelitis"): pobudzenie granulocytopoezy i linii megakariocyta, depresj erytropoezy, obrzk naczy i zrbu, reakcja plazmocytarna i/ lub mastocytarna. Wzrost kom�rkowoci nie osiga raczej poziom�w typowych dla CML lub AML.
Szczeg�lnym rodzajem reakcji biaaczkowopodobnej jest przejciowy zesp� mieloproliferacyjny wystpujcy u niemowlt (zwaszcza noworodk�w) z zespoem Downa. Morfologicznie nieodr�nialny od AML, z wysokim odsetkiem blast�w i z towarzyszc maopytkowoci, ustpuje samoistnie po kilku tygodniach.
Idiopatyczne reakcje leukemoidne (w tym nie zwizane z infekcjami ani anomaliami kariotypu) stanowi okoo 1% przypadk�w hospitalizowanych na noworodkowych oddziaach intensywnej opieki medycznej. Nie cz si one z powikaniami wynikajcymi z nadmiernej lepkoci krwi, w krwi brak blast�w (w przeciwiestwie do reakcji obserwowanych w zespole Downa) i ustpuj samoistnie po kilku dniach. Przypuszczalna patogeneza wizana jest z przejciowymi zaburzeniami produkcji G-CSF.
Kortykosteroidy powoduj wzrost leukocytozy neutrofilowej, bez znaczcego przesunicia w lewo i bez pobudzenia produkcji granulocyt�w (wzrost wyrzutu ze szpiku do krwi, nasilona demarginacja, zahamowanie przenikania ze wiata naczy do tkanek).
Wybitne przejciowe pobudzenie linii mieloidalnej z nadmiarem form modych moe nastpi po podaniu lek�w o dziaaniu czynnik�w wzrostu (GM-CSF -Neupogen)

Przewleka biaaczka eozynofilowa/ zesp� hipereozynofilowy (Chronic eosinophilic leukemia/ hypereosinophilic syndrome) (CEL/HES). Hipereozynofilia w krwi i szpiku jest zjawiskiem r�wnie czstym, jak mao swoistym. Typowe stany, w kt�rych obserwuje si nadmiar granulocyt�w kwasochonnych w krwi oraz wzgldny lub bezwzgldny rozrost ich prekursor�w w utkaniu krwiotw�rczym obejmuj zaraenia pasoytnicze, alergie, kolagenozy, zespoy mielodysplastyczne, systemow mastocytoz i okoonowotworowe odczyny zapalne, towarzyszce zar�wno nowotworom krwiotw�rczym, jak i przerzutom do szpiku. W wietle tego faktu g�wnym problemem w rozpoznawaniu MPD z izolowanym rozrostem eozynofil�w jest diagnostyka r�nicowa z eozynofili reaktywn. Z drugiej strony nowotworowy rozrost granulocyt�w kwasochonnych moe stanowi tylko cz obrazu innego przewlekego choroby mieloproliferacyjnego (na przykad CML). Z powyszych powod�w CEL/HES rozpoznaje si w znacznej mierze przez wykluczenie i nastrcza ono powanych problem�w.
O przewlekej biaaczce hipereozynofilowej m�wimy, gdy mamy do czynienia z MPD o iloci blast�w w szpiku poniej 20%, ze zdecydowan przewag eozynofil�w wr�d proliferujcych kom�rek nowotworowych. Jest to sytuacja niezwykle rzadka. Nieco czstszy jest idiopatyczny zesp� hipereozynofilowy, rozpoznawany g�wnie u mczyzn, w oparciu o zestaw kryteri�w:

ilo eozynofil�w w krwi " 1.5*10^9/L przez minimum 6 miesicy;
obecno oznak uszkodzenia narzd�w przez naciek eozynofilowy (hepatosplenomegalia, niewydolno kreniowa, szmery sercowe, zaburzenia funkcji ukadu nerwowego, zw�knienie puc, anemia, gorczka, utrata wagi ciaa);
skrupulatne wykluczenie innych przyczyn hipereozynofilii.

Pod pojciem HES niekoniecznie musi ukrywa si choroba nowotworowa. Morfologia eozynofil�w w stanach odczynowych, a zwaszcza "atypowy" wygld pobudzonych modych prekursor�w, mog mylnie sugerowa ich natur nowotworow. Kryteria ilociowe te s nieprzydatne, gdy w zaraeniach pasoytniczych mona niejednokrotnie zaobserwowa uderzajco wysoki poziom granulocyt�w kwasochonnych w krwi, jak r�wnie zdominowanie szpiku przez nacieki eozynofilowa. Pomoc nie suy nawet zaobserwowanie klonalnych aberracji chromosomalnych w kom�rkach kwasochonnych, poniewa zaburzenia kariotypu z ograniczon mono- lub oligoklonaln ekspansj byway opisywane w stanach odczynowych, a ponadto mog by one wyrazem innej MPD. Wyjtkiem jest znalezienie chromosomu Ph1 (wzgldnie translokacji BCR/ABL), oznaczajce w zasadzie postawienie rozpoznania CML z eozynofili. Kilka wariant�w ostrych biaaczek mieloidalnych z eozynofili odznacza si r�wnie swoistymi aberracjami kariotypowymi. Wobec brak�w atwo dostpnych cytogenetycznych, molekularnych czy immunofenotypowych marker�w nowotworowego charakteru rozplemu granulocyt�w kwasochonnych, ostateczne wyjanienie w czci przypadk�w przynosi jedynie obserwacja ewolucji choroby. U niewielkiej grupy chorych z czasem rozwija si obraz CEL, czciej obraz innej MPD lub nawet ostrej biaaczki mieloidalnej, podczas gdy pozostae najliczniejsze przypadki okazuj si mie podoe reaktywne, bdc zwykle nastpstwem nadmiernej stymulacji przez cytokiny produkowane przez limfocyty T. W tej drugiej grupie r�dem cytokin nierzadko okazuje si niewykryty pocztkowo choniak T-kom�rkowy.
Przebieg bona fide CEL/HES jest indywidualnie zmienny, a o niekorzystnym rokowaniu wiadcz liczne cechy zaawansowanego uszkodzenia narzd�w (zwaszcza serca i orodkowego ukadu nerwowego). Naley pamita, e bardzo nasilona eozynofilia wt�rna, na przykad w toku glistnicy, moe r�wnie poczyni spustoszenia w organizmie nie mniejsze ni sam pasoyt.
Przewleka idiopatyczna mielofibroza (Chronic idiopathic myelofibrosis) (IMF).Przewleka idiopatyczna mielofibroza, podobnie jak CML, stanowi panmieloz, czyli nowotworowy rozrost wszystkich g�wnych linii krwiotw�rczych. Definiuje si j jako MPD cechujc si splenomegali, leukoerytroblastoz krwi i zw�knieniem szpiku. W rozpoznaniu pomocna jest charakterystyczna morfologia megakariocyt�w. Dla postawienia diagnozy IMF istotne jest te wykluczenie innych, pokrewnych chor�b, mogcych ewoluowa w zbliony obraz. Znalezienie np.chromosomu Ph1 lub jego molekularnego ekwiwalentu jednoznacznie klasyfikuje przypadek MPD jako CML. Moliwoci pomyki IMF z czerwienic prawdziw dotycz g�wnie zaawansowanego stadium tej ostatniej, kiedy to obserwuje si zw�knienie szpiku. Nadpytkowo samoistna moe naladowa wczesn faz IMF, w kt�rej w�knienie szpiku moe by jeszcze bardzo dyskretne.
Wikszo pacjent�w w trakcie ustalania rozpoznania ma 50-70 lat, cho IMF moe rozwija si u modych dorosych, a nawet u dzieci. Mczyni choruj nieznacznie czciej. Etiologia IMF jest nieznana. Dotychczas nie zidentyfikowano adnych marker�w genetycznych ani immunofenotypowych tej choroby.
IMF w okoo 1/3 przypadk�w jest pocztkowo zupenie bezobjawowa, a do diagnozy dochodzi na drodze przypadkowego wykrycia anomalii, zwykle w obrazie krwi. Najczstszym objawem, stwierdzanym u poowy chorych jest atwa mczliwo. Mimo, e powikszenie ledziony uwaane jest za objaw definiujcy IMF, w pocztkowym okresie choroby dochodzi do u zaledwie poowy pacjent�w. Jeszcze rzadziej chorzy podaj uczucie rozpierania w jamie brzusznej (spowodowane znaczn splenomegali), niewytumaczaln utrat wagi ciaa, atwe powstawanie siniak�w, gorczki i poty nocne. Mniej ni 1/10 wykazuje skonno do zakrzepicy lub do czstych infekcji. Wywiad z reguy siga na kilka miesicy w przeszo, lecz IMF moe mie take bardzo dug faz subkliniczn, wynoszc nawet kilkanacie lat.
Niestao pocztkowych objaw�w IMF ilustruje dobrze znaczne indywidualne zr�nicowanie parametr�w laboratoryjnych w chwili ustalania rozpoznania. Kade spor�d zaburze w obrazie krwi uwaanych za typowe:

umiarkowana anemia wyraona spadkiem hemoglobiny i erytrocytopeni, -
niewielka trombocytoza,
r�wnie nieznaczna leukocytoza (zwykle poniej 15*10^9/L),
obecno normoblast�w,
erytrocyty o ksztacie ez (dakryocyty),
podwyszony wskanik fosfatazy alkalicznej granulocyt�w,
wzrost aktywnoci osoczowej LDH

wystpuje tylko w okoo 50% przypadk�w, a ich peen "podrcznikowy" zesp� obserwowa mona tylko wyjtkowo. Co wicej, cechy powysze w pocztkowej fazie IMF wykazuj bardzo duy dwukierunkowy rozrzut. Do rzadkoci nie nale np. podniesiony poziom erytrocyt�w sugerujcy czerwienic, gboka anemia, trombocytoza > 1000 *10^9/L, nasuwajca na myl samoistn nadpytkowo, czy skaza zwizana z kracowym spadkiem poziomu pytek. Dodatkowo kilka innych jednostek chorobowych moe prezentowa znamiona zespou zblionego do IMF. Splenomegalia z niewielk anemizacj i "such aspiracj" szpiku (w nastpstwie jego zw�knienia) u pacjenta ze skonnoci do infekcji to na przykad typowy obraz biaaczki wochatokom�rkowej. Z tych powod�w we wszystkich przypadkach podejrzanych o IMF niezbdne jest wykonanie dw�ch kluczowych bada:

oznaczenia kariotypu, g�wnie celem wykluczenia obecnoci chromosomu Ph1 (a w przypadkach negatywnych wykonanie dodatkowo analizy w kierunku BCR/ABL);
trepanobiopsja szpiku kostnego

Znalezienie Ph1 lub BCR/ABL wyklucza IMF. Trepanobiopsja z kolei dostarcza danych majcych walor pozytywny. W szpiku kostnym w toku IMF dochodzi bowiem do:

Niezwykle charakterystycznej dysplazji megakariocyt�w. S to kom�rki o nader zr�nicowanych ksztatach i rozmiarach, zar�wno caej cytoplazmy, jak i jder. Polimorfizm megakariocyt�w nasileniem odbiega od innych MPD (za wyjtkiem rzadkiego wariantu CML, jakim jest CML.MP). Dodatkowo w pozornym chaosie, jaki przedstawiaj sob megakariocyty IMF, daje si dostrzec pewne punkty stae. Wikszo z nich to kom�rki due. Jdra wykazuj raczej tendencj do hiposegmentacji z ksztatami por�wnywanymi przez obdarzonych wyobrani patolog�w do agli, oboczk�w lub sabo wypenionych powietrzem balonik�w. Przecitne rednice jder s powikszone, a chromatyna nieco janiejsza. Zmiany dotyczce linii megakariocytarnej s na tyle swoiste, e w wikszoci przypadk�w mog posuy do postawienia rozpoznania IMF w oderwaniu od innych parametr�w morfologicznych i danych klinicznych.
Wzrostu iloci megakariocyt�w, nierzadko z powstawaniem skupisk megakariocytarnych, take przy beleczkach kostnych i w wietle poszerzonych naczy zatokowych;
W�knienia szpiku. Wbrew nazwie choroby, nie jest to cecha staa. W zaawansowanej IMF w�knienie szpiku jest regu, ale w postaci wczesnej ("kom�rkowej"), moe by z trudem dostrzegalne. W przeciwiestwie do pozostaym MPD, w kt�rych take czsto obserwujemy w�knienie w fazie p�nej (czerwienica prawdziwa i CML), w IMF bardzo nasilonej kolagenizacji zrbu szpiku towarzyszy czstokro przebudowa struktur kostnych pod postaci mielosklerozy. Chaotycznie porozrastane beleczki kostne ograniczaj w�wczas znacznie zwone i nieregularne przestrzenie midzybeleczkowe. W�kna kolagenowe produkowane s przez nienowotworowe fibroblasty. Rozplem i nadczynno fibroblast�w najprawdopodobniej wynika z ich stymulacji przez nowotworowe megakariocyty.

Pozostae wykadniki histologii szpiku kostnego w IMF s mniej stae, ale rozpatrywane cznie z powyszymi zmianami i ze sob nawzajem skadaj si na swoisty obraz:

Wzrost kom�rkowoci utkania krwiotw�rczego, jednak zwykle z zachowaniem obszar�w tkanki tuszczowej.
Rozrost linii granulocytarnej, z zachowanym normalnym torem dojrzewania, rzadziej z niewielkim przesuniciem w lewo.
Dwukierunkowe zaburzenia ilociowe erytropoezy (w czci przypadk�w rozrost, zwykle ograniczony do wczesnych etap�w choroby), w czci spadek iloci prekursor�w z ich odmodzeniem i cechami megaloidalnymi.
Eozynofilia.
Pomnoenie i poszerzenie naczy zatokowych.

Powikszone narzdy (ledziona i wtroba) zawdziczaj swoje zmienione gabaryty obecnoci pozaszpikowego krwiotworzenia. Wbrew dawniejszym pogldom proces ten nie jest prostym nastpstwem "przeniesienia si" krwiotworzenia w lokalizacje rezerwowe skutkiem zw�knienia szpiku, poniewa ektopow hemopoez obserwuje si ju w bardzo wczesnych etapach IMF, kiedy hiperplastyczny szpik nie uleg jeszcze w�knieniu. Nacieki zoone z nowotworowej tkanki krwiotw�rczej mog r�wnie obejmowa wzy chonne, a take niekiedy tworzy guzy w niezwykych lokalizacjach (np. w przestrzeni zaotrzewnej). Guz zoony z pozornie prawidowego utkania krwiotw�rczego u skdind bezobjawowej osoby czsto oznacza wanie pierwsz manifestacj IMF.
Podobnie, jak w innych MPD, przebieg IMF jest daleki od obrazu statycznego, cho ewolucja morfologii, objaw�w klinicznych i parametr�w hematologicznych jest nieco mniej przewidywalna, ni w CML. Z upywem czasu naley u wikszoci pacjent�w spodziewa si powolnego spadku poziomu hemoglobiny, wzrostu iloci mieloblast�w w krwi i szpiku, nasilenia erytro-normoblastozy krwi, spadku poziomu pytek, wzrostu aktywnoci LDH oraz pogbienia spleno- i hepatomegalii. W szpiku postpuje w�knienie. Najistotniejsze czynniki ryzyka wice si z wysok miertelnoci to:

wiek " 60 lat w czasie postawienia rozpoznania
poziom Hb " 10 g/dL
pytki " 600*10^9/L
leukocytoza " 30*10^9/L
obecno mieloblast�w i promielocyt�w we krwi

Stosunkowo korzystnie rokuje IMF rozpoznana we wczesnym stadium, kiedy jeszcze nie stwierdza si znaczcego w�knienia szpiku. Do zgonu w przebiegu IMF dochodzi najczciej w nastpstwie zlokalizowanej infekcji narzdowej, g�wnie zapalenia puc. Nieco mniej czste s miertelne krwotoki, posocznica wizana z pancytopeni (niewydolno szpiku kostnego rozwija si u okoo 15% pacjent�w) i fatalne powikania zakrzepowo- zatorowe. Przeom blastyczny obserwuje si w mniej ni 10% przypadk�w i jest on r�wnie oporny na leczenie, jak w CML. Pacjenci z IMF przeywaj na og� od dw�ch do kilkunastu lat, z median rzdu 60 miesicy. Powysze czynniki ryzyka definiuj poszczeg�lne grupy rokownicze. Przy ich braku mona spodziewa si przeycia nieznacznie kr�tszego (okoo 7%, z 5-letnimi przeyciami rzdu 90%) od oczekiwanego dla kontrolnej grupy wiekowej, podczas gdy w grupie odznaczajcej si ich cznym wystpowaniem 5 lat przeywa okoo 30% pacjent�w. Leczenie IMF polega na szeroko pojtej paliacji, midzy innymi podawaniu hydroksymocznika, ewentualnej splenektomii redukujcej cz objaw�w, transfuzjach krwi i jej produkt�w oraz na zapobieganiu i zwalczaniu infekcji. Jedyn metod radykalnej terapii jest allporzeszczep kom�rek macierzystych szpiku, stosowany niekiedy u modych pacjent�w. W wypadku IMF jest to obecnie cigle metoda eksperymentalna, o niejasnych skutkach odlegych.
Czerwienica prawdziwa (Polycythemia vera) (PV). Pena aciska nazwa tego choroby, kt�rej wersj skr�con przyjto w literaturze anglojzycznej, brzmi Polycythemia rubra vera. Okrelenie to uwypukla rol rozrostu krwinek czerwonych, kt�ry w PV stanowi g�wny rys obrazu klinicznego i morfologii krwi. W rzeczywistoci PV jest jeszcze jedn panmieloz, z transformacj nowotworow na etapie krwiotw�rczej kom�rki pnia i wielokierunkowymi moliwociami r�nicowania klonu nowotworowego. Sam termin "polycythemia" (nadkrwisto, czerwienica) oznacza objaw, polegajcy na wzrocie cakowitej masy krwinek czerwonych w stosunku do normy dla wzrostu i wagi ciaa, przy czym z reguy za znaczcy przyjmuje si wzrost o 25%. Najczstsz przyczyn nadkrwistoci s stany wt�rne i one g�wnie wchodz w zakres krgu r�nicowania PV. W obszarze diagnostyki r�nicowej le take inne MPD, w toku kt�rych zwykle mamy do czynienia z anemi, ale nadkrwisto, ze wzrostem stenia hemoglobiny i erytrocyt�w, nie naley do rzadkoci. Cakowit mas krwinek czerwonych ocenia si za pomoc metody radioizotopowej. Wskazaniem do jej uycia jest najczciej podwyszony hematokryt (ponad 0.51 u mczyzn i 0.48 u kobiet).
Wikszo chorych to osoby w wieku 50- 70 lat, z mniej wicej r�wn iloci mczyzn i kobiet. Czerwienica prawdziwa bywa spotykana u modych dorosych, lecz nie zdarza si u dzieci. Roczna zapadalno wynosi poniej 1 przypadku na 100 000 ludnoci.
Podobnie, jak i inne MPD, PV moe by wykryta przypadkowo, zwykle w nastpstwie wyjaniania przyczyny wzrostu rutynowo wykonanego hematokrytu. Objawy wynikaj w przewaajcej wikszoci z zaburze dronoci drobnych naczy. Wahaj si one od dokuczliwych, lecz stosunkowo niegronych, takich jak b�le gowy, za tolerancja wysokiej temperatury otoczenia, zaczerwienianie sk�ry (zwaszcza twarzy) czy wid, do powanych lub wrcz zagraajcych yciu (ischemiczna martwica palc�w, przejciowe zaburzenia wiadomoci, krwawienia z przewodu pokarmowego). Moliwe jest pojawienie si oznak wt�rnej skazy moczanowej. Istotnym punktem w diagnostyce r�nicowej z czerwienicami wt�rnymi jest powikszenie ledziony, spotykane u wikszoci chorych na PV, a bardzo rzadkie w czerwienicach wt�rnych. Nie musi by ono masywne i z tego wzgldu w przypadkach podejrzanych o PV bez wyczuwalnej splenomegalii naley wykona badanie ultrasonograficzne tego narzdu.
Poza podwyszon cakowit mas krwinek czerwonych, cierpicy na PV wykazuj spadek poziomu erytropoetyny w krwi. Parametr ten jest bardzo uyteczny w r�nicowaniu z nadkrwistociami wt�rnymi. W nadkrwistociach wt�rnych poziom erytropoetyny jest prawie zawsze podwyszony. Oznaczenie poziomu erytropoetyny wypiera z praktyki klinicznej kosztowne i kopotliwe (radioizotopowe) oznaczania cakowitej masy krwinek czerwonych.
Dodatkowo w toku PV czstokro spotykamy si z umiarkowanie podwyszon, g�wnie neutrofilow, leukocytoz, rzadko osigajc wartoci typowe dla CML. Podobnie u wikszoci pacjent�w obserwuje si wzrost iloci pytek. Tradycyjnie PV rozpoznaje si wedug "zotego standardu", jakim jest spenienie kryteri�w Polycythemia Vera Study Group (PVSG) (Tabela 15-4).
Tabela 15-4. KRYTERIA ROZPOZNAWCZE CZERWIENICY PRAWDZIWEJ wedug PVSG

OZNACZENIE	KRYTERIUM	WARUNKI ROZPOZNANIA
A1	wzrost cakowitej masy krwinek czerwonych: " 36 mL/kg u mczyzn " 32 mL/kg u kobiet	niezbdne do rozpoznania
A2	prawidowe wysycenie krwi ttniczej tlenem (" 92%)	niezbdne do rozpoznania
A3	splenomegalia	niezbdne do rozpoznania wymiennie z dwoma dowolnymi kryteriami B
B1	pytki > 400*10^9/L
B2	leukocyty > 12*10^9/L przy braku gorczki lub cech infekcji
B3	wzrost indeksu fosfatazy alkalicznej granulocyt�w (> 100) przy braku gorczki lub cech infekcji
B4	wzrost poziomu witaminy B12 lub zdolnoci wizania B12

Kryteria PVSG s bardzo "mocne", co oznacza, e ich spenienie jest r�wnoznaczne z rozpoznaniem PV. Krytykowane s natomiast ze wzgldu na moliwo ich niespenienia przez przypadki PV w bardzo wczesnym stadium, jak r�wnie za niezbdne uycie oznaczania cakowitej objtoci krwinek czerwonych za pomoc zarzucanych metod radioizotopowych in vivo. Hematopatolodzy podkrelaj ponadto, e zupenie nie uwzgldniaj one cech morfologicznych PV. Tymczasem zmiany zachodzce w szpiku kostnym s bardzo charakterystyczne, a w znacznej czci przypadk�w wrcz swoiste. Podejrzenie PV, tak jak kadej innej MPD, stanowi wskazanie do wykonania podw�jnej biopsji szpiku, z uzyskaniem rozmazu i trepanobioptatu. Wyniki tych bada s pomocne w r�nicowaniu z czerwienicami wt�rnymi, innymi MPD i w ocenie zjawisk dodatkowych mogcych wika przebieg PV. W obrazie histologicznym PV obserwujemy:

Wzrost kom�rkowoci szpiku kostnego, w r�nym stopniu, lecz we wszystkich przypadkach. Jest on nastpstwem panhiperplazji, zwaszcza linii megakariocyta i linii erytroidalnej szpiku, ale poszczeg�lne linie krwiotw�rcze rozrastaj si w r�nym stopniu w poszczeg�lnych przypadkach PV;
Skupiska megakariocyt�w pooone czsto wok� zatok. Megakariocyty w PV reprezentuj wszelkie stadia rozwojowe tej linii, lecz bez cech dysmorficznych (typowych dla CML, IMF czy samoistnej nadpytkowoci). Ilo megakariocyt�w jest dodatkowo zwikszona w > 90% przypadk�w PV. Czste s nagie jdra megakariocytarne. Anomalie linii pytkotw�rczej s charakterystyczne dla PV i kluczowe w jej histologicznym r�nicowaniu z innymi MPD i z czerwienicami wt�rnymi. W tych ostatnich moliwy jest wzrost iloci megakariocyt�w, ale nigdy nie obserwuje si wyranej tendencji do tworzenia grup;
Rozrost linii erytroidalnej i (w zmiennym stopniu) mieloidalnej (prekursory granulocyt�w), jednak bez zaburze w torze dojrzewania i topografii. Rozrost prekursor�w erytrocyta moe mie miejsce w nadkrwistociach odczynowych, ale nie towarzyszy mu r�wnolege pobudzenie linii mieloidalnej;
Poszerzenie naczy zatokowych;
Brak cech typowych dla czerwienic wt�rnych: nadmiaru elaza w szpiku (w postaci pozakom�rkowych zog�w hemosyderyny i w syderofagach), wybitnej eozynofilii i reaktywnej plazmocytozy oraz obfitego "debris" kom�rkowego.

Postp choroby pociga za sob najczciej wyrane w�knienie szpiku. Z czasem nasilenie w�knienia i towarzyszce mu zjawiska, takie jak bardzo znaczne powikszenie ledziony, ektopowe krwiotworzenie w innych lokalizacjach, obnienie erytrocytozy i pojawienie si modych prekursor�w erytrocytarnych w krwi mog upodobni PV do IMF. Klinicznie ewolucji w obraz zbliony do IMF odpowiada "faza wypalona" PV ("spent phase" lub "postpolycythemic myeloid metaplasia"), zwykle oporna na wszelkie poczynania terapeutyczne. "Faza wypalona" nastpuje po 5-20 latach trwania choroby u okoo 1/5 chorych.
Przeom blastyczny, bdcy nastpstwem naturalnej ewolucji choroby, w przebiegu PV jest stosunkowo rzadki na tle innych MPD. Chorzy na PV yj stosunkowo dugo, a e w przeszoci wielu z nich byo leczonych rodkami alkilujcymi lub preparatami fosforu ³²P (o dziaaniu onkogennym w stosunku do szpiku), zatem obarczeni s ryzykiem rozwoju jatrogennej ostrej biaaczki mieloidalnej. Te dwa procesy trudno cile rozgraniczy, a cznie do powstania obrazu ostrej biaaczki dochodzi u okoo 5% og�u chorych. Ostra biaaczka jest kilkakrotnie czstsza w "fazie wypalonej". Czerwienica prawdziwa nie moe by obecnie wyleczona radykalnie. Zarazem spor�d caej grupy MPD, wanie w PV leczenie objawowe odgrywa szczeg�ln rol, znacznie wyduajc przeycia. Chorzy nieleczeni umieraj przecitnie po kilkunastu miesicach z powodu powika zakrzepowo- zatorowych. U prawidowo leczonych pacjent�w mona spodziewa si przeycia 10-15 lat.
Samoistna nadpytkowo (Essential thrombocythemia) (ET). W wypadku tej jednostki chorobowej po raz kolejny nazwa podkrela jedynie dominujcy objaw panmielozy. Zawiera ona zarazem sugesti, e nadpytkowo jest niezbdna do rozpoznania ET. Tymczasem okoo 30% pacjent�w z ET w momencie rozpoczcia diagnostyki prezentuje poziom pytek poniej 600*10^9/L. To prawda, e nadpytkowo ponad 1000*10^9/L jest rzadka w stanach reaktywnych i wystpuje tylko w okoo 10%innych MPD, ale wr�d przypadk�w ET to zaostrzone kryterium speniane jest w niespena 40%. Tak wic sama nadpytkowo, cho nakazujca uwzgldnienie ET w obrbie diagnostyki r�nicowej, nie dostarcza szczeg�lnych dalszych wskaz�wek diagnostycznych. Tabela 15-5 ilustruje to zjawisko w innej, moe nawet waniejszej perspektywie, a mianowicie pod ktem prawdopodobiestwa poszczeg�lnych rozpozna u pacjenta z nadpytkowoci. Jak wida w grupie chorych scharakteryzowanych przez "punkt odcicia" na poziomie 600*10^9/L przewaa bd osoby z nieswoist nadpytkowoci towarzyszc rozmaitym zapaleniom, wt�rn do splenektomii oraz do chor�b takich jak raki, choniaki czy zespoy mielodysplastyczne. Zastosowanie wyszego punktu odcicia zidentyfikuje g�wnie pacjent�w z MPD, ale tylko okoo poowy z nich cierpie bdzie na stosunkowo rzadk chorob, jak jest ET.
Tabela 15-5. PACJENT Z NADPYTKOWOCI - PRAWDOPODOBIESTWA PRZYCZYN ZALENIE OD POZIOMU PYTEK

przyczyna	prawdopodobiestwo, gdy poziom pytek " 600*10^9/L	prawdopodobiestwo, gdy poziom pytek " 1000*10^9/L
samoistna nadpytkowo	21%	44%
czerwienica prawdziwa	9%	12%
idiopatyczna mielofibroza	8%	11%
przewleka biaaczka szpikowa	7%	10%
niesklasyfikowana MPD	4%	7%
stany odczynowo- zapalne i inne przyczyny	51%	16%

wedug T. Buhr i wsp. Ann Hematol 64:286
Pozostaa symptomatologia ET sprawia wraenie jeszcze mniej swoistej, obejmujc (oczywicie nie we wszystkich przypadkach) powikania zakrzepowo-zatorowe, pocztkowo zwykle rzadsze i nie tak dramatyczne, jak w PV, skonno do krwawie (mimo duej iloci pytek ich czynno nie jest prawidowa), niewielk hepatosplenomegali i r�wnie nieznaczn (graniczn) leukocytoz. Wartoci wikszoci innych rutynowych parametr�w hematologicznych nieznacznie oscyluj wok� normy. udzco prawidowy bywa te obraz rozmaz�w krwi i szpiku kostnego. U wikszoci pacjent�w diagnoza ET jest nastpstwem wykrycia wysokiego poziomu pytek (przypadkowo lub w toku wyjaniania przyczyny epizodu zakrzepowego), albo poprzedzona jest zespoem klinicznym nasuwajcym na myl MPD o stosunkowo mao agresywnym przebiegu, bez wskazania na konkretn jednostk chorobow.
Epidemiologia ET przypomina cechy PV. Podobnie, jak w przypadku PV czy IMF nie zidentyfikowano dotychczas swoistych marker�w genetycznych.
W r�nicowaniu z CML kluczow rol odgrywa brak chromosomu Ph1 i translokacji BCR/ABL. R�nicowanie z PV moliwe jest take w oparciu o testy laboratoryjne. Najtrudniejszym zagadnieniem jawi si odr�nienie wczesnej fazy ET od wczesnej fazy IMF. W rozwizaniu tego problemu nieocenione usugi oddaje trepanobiopsja szpiku kostnego. W przebiegu ET typowo obserwujemy:

Nieomal stae zachowanie utkania tuszczowego w szpiku kostnym. Kom�rkowo szpiku jest wprawdzie na og� podniesiona, ale w stopniu najmniejszym z wszystkich MPD.
Zaburzenia morfologii megakariocyt�w: lune skupiska tych kom�rek i ich pomnoenie s cech swoist dla caej grupy MPD (pomocne, zwaszcza tworzenie skupisk, w odr�nianiu od stan�w reaktywnych). W przeciwiestwie do dziwacznych megakariocyt�w cechujcych IMF, megakariocyty w ET s w przewaajcej wikszoci bardzo due, wykazuj regularne obrysy cytoplazmy i maj nadmiernie, lecz regularnie segmentowane jdra.
Pozostae linie krwiotw�rcze, jak i inne elementy budowy szpiku s najczciej morfologicznie prawidowe. Uwag zwraca zwaszcza niezwyka rzadko w�knienia, kt�re obserwujemy w 1-3% przypadk�w.

W skr�cie obraz histologiczny szpiku w ET mona zatem streci jako "naddojrzae megakariocyty w normalnym szpiku".
Samoistna nadpytkowo stanowi choroba o stosunkowo stabilnym, jak na MPD, przebiegu. Ewolucja w kierunku obrazu zblionego do IMF, analogiczna do "wypalonej" fazy PV, dotyczy poniej 5% pacjent�w. Dochodzi w�wczas, midzy innymi, take i do spadku iloci pytek. Przeom lub zaostrzenie blastyczne nieomal si nie zdarzaj, a podawane w dawniejszych (nie uwzgldniajcych histopatologii szpiku) r�dach dane rzdu 10% s najprawdopodobniej nastpstwem mylnego diagnozowania innych MPD z wysokim poziomem pytek, jako ET. G�wn przyczyn powika, w tym i powodem zgon�w spowodowanych przez ET, s epizody zakrzepowo- zatorowe i krwotoki, jak r�wnie szkody jatrogenne. Zwaszcza osoby starsze chorujce na ET obarczone s wyszym ryzykiem takich "nieswoistych" powika jak zawa serca czy udar m�zgowy. Przeycia 5-letnie dla og�u chorych przekraczaj 80% (mediana > 80 miesicy), a dodatkowo os�b z chorob rozpoznan przed 40 rokiem ycia obserwuje si zwykle przebieg o szczeg�lnie niskiej agresywnoci.
Zespoy mielodysplastyczne (Myelodysplastic syndromes) (MDS).Wyr�nikiem grupy chor�b okrelanych jako zespoy mielodysplastyczne jest nieefektywne krwiotworzenie wiodce do obwodowych cytopenii, najczciej przy paradoksalnie bogatokom�rkowym szpiku kostnym. T pozorn sprzeczno tumaczy nieprawidowo wysoka aktywno apoptotyczna kom�rek krwiotw�rczych w mielodysplastycznym szpiku. Podobnie, jak przewleke choroby mieloproliferacyjne, tak i MDS stanowi choroby krwiotw�rczej kom�rki pnia. W trakcie postpu choroby zdefektowany klon wykazuje tendencj do stopniowego wypierania pozostaego prawidowego utkania hematopoetycznego, co moe doprowadzi do niewydolnoci szpiku kostnego. Ponadto, ze wzgldu na niestabilno genetyczn, nierzadko dochodzi do rozwoju ostrej biaaczki. Z punktu widzenia etiologicznego zespoy mielodysplastyczne dzieli si na pierwotne i wt�rne. Te ostatnie wynikaj zwykle ze stosowania chemioterapeutyk�w, szczeg�lnie lek�w alkilujcych w przebiegu innych chor�b nowotworowych.
Zespoy mielodysplastyczne s bardzo rzadkie u dzieci i modych dorosych. Przed 50 rokiem ycia zapadalno wynosi poniej 1 przypadku/ 100 000/ rok. Zapadalno zaczyna gwatownie rosn po 60 roku ycia, by w grupie os�b, kt�re przekroczyy 80 lat osign roczny poziom rzdu 90 przypadk�w/ 100 000. Podobnie, jak i na ostre biaaczki, tak i na MDS czciej choruj mczyni. Poza sabym zwizkiem z naraeniem na promieniowanie jonizujce niewiele dotychczas wiadomo na temat etiologii pierwotnych MDS. W niezwykle rzadkich przypadkach MDS u dzieci u okoo 1/3 pacjent�w stwierdzano zwizek ze chorobymi uwarunkowanymi genetycznie, zwaszcza anomaliami chromosomalnymi, zaburzeniami naprawy DNA czy dziedzicznymi niedoborami odpornociowymi.
Najczstszym pierwszym objawem MDS jest anemia o trudnej do wyjanienia przyczynie, manifestujca si przewanie atw mczliwoci. Rozpoznanie MDS powinno si bra pod uwag zwaszcza o os�b po 60 roku ycia, u kt�rych anemii towarzyszy neutropenia lub maopytkowo. Inne objawy niewydolnoci szpiku kostnego spotykane w pocztkowym przebiegu MDS obejmuj skonno do infekcji oraz oznaki skazy krwotocznej. Z reguy nie obserwuje si powikszenia wtroby ani ledziony (poniej 10% przypadk�w). W toku wyjaniania przyczyny tych stan�w rutynowo powinno si zbada nie tylko ilociowe parametry hematologiczne, ale take oceni rozmaz krwi i ewentualnie rozmaz szpiku kostnego pod ktem obecnoci cech dysplazji. Obecno anomalii morfologicznych sugerujcych mielodysplazj spotykana jest w szeregu innych chor�b i stan�w (np. niedobory witaminowe, alkoholizm, choroby autoimmunizacyjne, infekcja HIV, obszary nienowotworowego utkania krwiotw�rczego towarzyszcego choniakom, zaostrzenie MPD, odnowa krwiotworzenia po lub w trakcie nasilonej hemolizy i inne), std te diagnoza MDS musi si w znacznej mierze opiera o proces eliminacji. W szczeg�lnoci w pierwszym rzdzie naley wykluczy:

anemi spowodowan niedoywieniem, obecnoci innego nowotworu lub systemowej choroby zapalnej,
ostr biaaczk mieloidaln oraz przewleke choroby mieloproliferacyjne,
przejciowe zmiany dysplastyczne po niedawnym podaniu lek�w mielotoksycznych.

Zagadnienie zespo�w mielodysplastycznych przez duszy czas znajdowao si na peryferiach hematologii, a stany, kt�re obecnie sklasyfikowano by jako MDS, okrelano mianem "tlcej si" biaaczki", "biaaczki oligoblastycznej" czy "preleukemii". Termin "mielodysplazja" zosta zaproponowany w 1975 roku przez grup hematolog�w FAB (French - American - British Cooperative Group). Przeomowym momentem, kt�ry doprowadzi do sprecyzowania definicji i usystematyzowania terminologii, a co za tym idzie do zintensyfikowania studi�w nad MDS, byo opublikowanie klasyfikacji FAB w roku 1982. Klasyfikacja ta (Tabela 15-6) zostaa powszechnie zaakceptowana i stanowi w dalszym cigu podstaw diagnostyki MDS.
Tabela 15-6. KLASYFIKACJA ZESPO�W MIELODYSPLASTYCZNYCH WG FAB WRAZ Z ILOCIOWYMI KRYTERIAMI ROZPOZNAWCZYMI

Jednostka chorobowa	% MDS	% transformacji w ostr biaaczk	mediana przeycia [mc]	krew	szpik
*Oporna anemia lub cytopenia (Refractory anemia/ cytopenia) (RA)*	28	12	26-50	< 1% blast�w oraz:	< 5% blast�w
*Oporna anemia z obecnoci syderoblast�w piercieniowatych (Refractory anemia with ringed sideroblasts) (RARS)*	24	8	42-51	< 1% blast�w oraz:	< 5% blast�w i dodatkowo > 15% syderoblast�w piercieniowatych
*Oporna anemia z nadmiarem blast�w (Refractory anemia with excess blasts) (RAEB)*	23	44	8-13	< 5% blast�w oraz:	5-20% blast�w
*Oporna anemia z nadmiarem blast�w w transformacji (Refractory anemia with excess blasts in transformation) (RAEBt)*	9	60	4-6	> 5% blast�w lub:	21-30% blast�w
*Przewleka biaaczka mielomonocytarna (Chronic myelomonocytic leukemia) (CMML)*	16	14	11-18	monocyty > 1*10^9/L

Zaproponowana ostatnio klasyfikacja WHO (Tabela 15-7) zostaa w znacznej mierze oparta na schemacie FAB.
Tabela 15-7. KLASYFIKACJA ZESPO�W MIELODYSPLASTYCZNYCH WG WHO

Oporna anemia (Refractory anemia) (RA)
z sydroblastami piercieniowatymi (with ringed sideroblasts) (RARS)
bez syderoblast�w piercieniowatych (without ringed sideroblasts)
Oporna cytopenia z wieloliniow dysplazj (Refractory cytopenia with multilineage dysplasia) (RCMD)
Oporna anemia z nadmiarem blast�w (Refractory anemia with excess blasts) (REAB)
Zesp� 5q- (5q- syndrome)
Zesp� mielodysplastyczny, nieklasyfikowalny (Myelodysplastic syndrome, unclassifiable)

Najistotniejsze zmiany, jakie niesie ze sob klasyfikacja WHO w por�wnaniu do klasyfikacji FAB polegaj na:

Jednoznacznym zakwalifikowaniu MDS do nowotwor�w mieloidalnych, podczas gdy we wczeniejszym ujciu traktowano te zespoy raczej jako stan przednowotworowy. Silnymi argumentami przemawiajcymi za nowotworowym charakterem MDS jest klonalno rozrostu, jego tendencja do ekspansji, niestabilno genetyczna i ze rokowanie.
Usuniciu RAEBt poza nawias MDS, ze wzgldu na spostrzeenie, e obecno ponad 20% blast�w w szpiku oznacza przebieg choroby niczym nie r�nicy si od ostrej biaaczki (u pacjent�w, u kt�rych ongi diagnoza brzmiaaby "RAEBt" rozpoznaje si obecnie ostr biaaczk).
Zaliczeniu CMML do chor�b z krgu mielodysplazji/ mieloproliferacji (nowa kategoria).
Zdefiniowaniu nowej jednostki chorobowej - RCMD. Zaliczono do niej te przypadki, w kt�rych w szpiku obserwuje si wyrane cechy dysplastyczne minimum dw�ch linii krwiotw�rczych (erytroidalnej, granulocytarnej lub megakariocytarnej), lecz w kt�rych zarazem ilo blast�w w szpiku nie siga 5%. Przypadki takie wedug klasyfikacji FAB byyby rozpoznawane jako RA lub RARS, podczas gdy w rzeczywistoci cechuje je przebieg i prognoza nie odbiegajce znaczco od RAEB.
Wyr�nieniu zespou 5q- jako odrbnej, penoprawnej jednostki chorobowej. Odznacza si ona czstym wystpowaniem nadpytkowoci, co jest cech wyjtkow w MDS. Towarzyszy jej, take wyjtkowa, tendencja do skupiania si nadmiernie licznych megakariocyt�w w grupy. Cechy te oczywicie nakazuj skrupulatn diagnostyk z przewlekymi chorobymi mieloproliferacyjnymi. W r�nicowaniu pomagaj bardzo regularne ksztaty niesegmentowanych jder megakariocytarnych, typowe dla 5q-. Wikszo pacjent�w to kobiety, wedle niekt�rych r�de g�wnie w rednim wieku (a wic kolejny wyjtek wobec przewagi starszych mczyzn wr�d og�u przypadk�w MDS). Mimo czsto spotykanej zalenoci od transfuzji krwi, rokowanie jest nieco lepsze, ni w innych postaciach mielodysplazji. Anomalia 5q-, powodujca, e dochodzi do utraty materiau genetycznego obejmujcego geny kilku czynnik�w wzrostu istotnych dla kom�rek krwiotw�rczych, nie jest rzadka w toku MDS. Zesp� 5q- mona rozpozna jednak tylko w�wczas, gdy nie towarzysz jej inne zaburzenia cytogenetyczne.

Wyniki leczenia MDS nie poprawiy si znaczco od czas�w ogoszenia pierwszej klasyfikacji FAB (Tabela 7). Podstaw postpowania lekarskiego jest czsta obserwacja chorych, z doranym wczaniem transfuzji, antybiotyk�w czy krwiotw�rczych czynnik�w wzrostu lub r�nicowania (np. retinoid�w). W wypadku ewolucji w kierunku ostrej biaaczki stosuje si chemioterapi. U os�b modych podejmowane s pr�by przeszczep�w szpiku. Ze wzgldu na przewag przypadk�w o niekorzystnym rokowaniu (RCMD, RAEB) mediana przeycia wynosi 15 - 20 miesicy, a przeycia powyej 5 lat nale do wyjtkowych. Okoo 1/3 pacjent�w umiera w obrazie MDS z powodu nastpstw niewydolnoci szpiku kostnego, w przewaajcej mierze skutkiem infekcji bakteryjnych, w nastpnej 1/3 identyczne przyczyny zgonu poprzedzone s transformacj biaaczkow, podczas gdy pozostali pacjenci (a s to wszak w wikszoci ludzie w podeszym wieku) umieraj z przyczyn niezwizanych bezporednio z MDS.
Spor�d caej grupy nowotwor�w mieloidalnych, zespoy mielodysplastyczne stanowi chyba najwiksze wyzwanie dla przyszych pokole klinicyst�w i patolog�w. Mimo pozor�w obiektywizmu ("procenty blast�w") ich diagnostyka w dalszym cigu oparta jest o subiektywne i mao swoiste kryteria, kt�re w czci przypadk�w nie umoliwiaj zr�nicowania MDS z przewlekymi chorobymi mielorpoliferacyjnymi, ostrymi biaaczkami czy rozmaitymi stanami reaktywnymi. Stagnacji w podejciu terapeutycznym towarzyszy nasza ignorancja odnonie patogenezy. Mona przypuszcza, e spor�d zaproponowanych ostatnio klasyfikacji nowotwor�w ukadu krwiotw�rczego, cz dotyczca MDS bdzie miaa najkr�tszy ywot, poniewa postp wiedzy doprowadzi do pojawienia si nowych, istotnych danych istotnie rewidujcych wsp�czesne pogldy o tej grupie chor�b.
Choroby o typie mielodysplazji/ mieloproliferacji (Myelodysplastic/ Myeloproliferative Diseases.Jednostki chorobowe zgrupowane w tej "mieszanej" kategorii odznaczaj si szeregiem cech nasuwajcych na myl choroby mieloproliferacyjne: nowotworowe krwiotworzenie jest zwykle "efektywne", co oznacza zwykle podwyszenie obwodowych iloci krwinek, czsto dochodzi do organomegalii i nierzadko spotyka si ekspansj kom�rek nowotworowych poza ukad krwiotw�rczy. Z drugiej strony znamionuje je wyrany rys mielodysplastyczny, jako e prekursory i postacie dojrzae g�wnych linii krwiotw�rczych przejawiaj cechy dysmorficzne, analogiczne do spotykanych w MDS. Ponadto agresywny przebieg kliniczny "jednostek z pogranicza" przypomina bardziej MDS, ni MPD. W klasyfikacji WHO w grupie tej znajduj si trzy choroby:

przewleka biaaczka mielomonocytarna,
atypowa przewleka biaaczka szpikowa
dziecica biaaczka mielomonocytarna

Podkreli naley, e kategoria chor�b mielodysplastycznych/ mieloproliferacyjnych obejmuje dobrze zdefiniowane jednostki chorobowe, a nie te przypadki, w odniesieniu do kt�rych nie rozstrzygnito diagnostyki r�nicowej pomidzy zespoem mielodysplastycznym a przewlekym chorobam mieloproliferacyjnym.
Przewleka biaaczka mielomonocytarna (Chronic myelomonocytic leukemia) (CMML). Definiuje j monocytoza krwi przekraczajca 1*10^9/lL przy braku chromosomu Ph1, translokacji BCR/ABL i przy iloci blast�w w szpiku i krwi nie przekraczajcej 20%. Ilo monocyt�w waha si zwykle w granicach 2-5*10^9/L. Czsto wystpuj neutropenia (cho moliwa jest te neutrofilia), anemia i maopytkowo. Okoo poowa pacjent�w wykazuje splenomegali i w podobnym odsetku spotyka si cechy wieloliniowej dysplazji krwiotworzenia, z obrazem szpiku przypominajcym na og� RAEB bogat w monocyty. Pocztkowo CMML bya zaliczana do mielodysplazji (patrz Tabela 7). Poniewa jednak z czasem okazao si, e CMML odznacza si daleko idc r�norodnoci w wartociach parametr�w hematologicznych i w przebiegu, grupa FAB zaproponowaa wyr�nienie dw�ch podtyp�w: "mielodysplastycznego" i "mieloproliferacyjnego". Podtyp "mieloproliferacyjny" obejmowaby te przypadki, w kt�rych obserwuje si leukocytoz powyej 13*10^9/L, w tym neutrofili, w kt�rych dochodzi do splenomegalii, natomiast krwiotworzenie nie przejawia wyranych cech dysplazji. Propozycja ta zostaa odrzucona przez WHO, jako e dwa domniemane typu CMML nie r�ni si pod wzgldem cytogenetycznym, molekularnym ani w testach in vitro badajcych zdolnoci proliferacyjne kom�rek prekursorowych. Ponadto zastosowanie podziau na form "mieloproliferacyjn" i "mielodysplastyczn" nie r�nicuje pacjent�w pod wzgldem przebiegu choroby. Istotniejszy prognostycznie jest podzia WHO na dwa podtypy oparte o kryteria ilociowe: CMML-1 (monoblasty " 5% w szpiku i " 10% w krwi) oraz gorzej rokujcy CMML-2 (monoblasty > 5 % w szpiku lub 11-19% w krwi). Przebieg CMML wykazuje daleko idc zmienno osobnicz, a przeycia wahaj si od kilku miesicy do kilku lat, przy czym kr�tka mediana przeycia (11 miesicy) warunkowana jest ich asymetrycznym rozkadem, z przewag przypadk�w o agresywnym przebiegu. Mimo generalnie zego rokowania, transformacja w ostr biaaczk zachodzi zaledwie w 10% CMML. Wr�d monocyt�w proliferujcych w przebiegu CMML pocztkowo przewaaj postacie dojrzae, lecz z czasem moe doj do postpujcego odmodzenia. Kocowym punktem tego procesu jest wanie ewolucja w obraz ostrej biaaczki mielomonocytarnej.
Diagnostyka r�nicowa CMML wymaga wykluczenia ostrych biaaczek szpikowych powstaych de novo, w kt�rych stwierdza si dominujce r�nicowanie w ramach linii monocytarnej: AML M4 i AML M5. Drugi kraniec diagnostyki r�nicowej to reakcje leukemoidalne z przewag monocyt�w. W niekt�rych przypadkach monocytarnych reakcji leukemoidalnych rozstrzygnicie r�nicowania moliwe jest dopiero po duszej obserwacji przebiegu choroby.
Atypowa przewleka biaaczka szpikowa (Atypical chronic myelogenous leukemia) (aCML). Atypow przewlek biaaczk szpikow wyr�niono w 1987 roku (Shepherd i wsp.), w oparciu o wyselekcjonowanie przypadk�w zblionych morfologicznie do CML, ale odznaczajcych si zarazem obecnoci wyranych cech dysplastycznych w linii neutrofilowej, brakiem translokacji BCR/ABL i brakiem bazofilii krwi Ilo modych prekursor�w granulocyta obojtnochonnego krcych w krwi waha si zwykle pomidzy 10% a 20%, a ilo obwodowych monocyt�w pomidzy 3% a 10%. Cechy te plasuj aCML pomidzy CML a CMML. O ile diagnostyka r�nicowa z CML moe by jednoznacznie rozstrzygnita badaniami cytogenetycznymi i molekularnymi, o tyle pomidzy aCML a CMML istnieje niewtpliwa "szara strefa" przypadk�w, kt�rych zaklasyfikowanie bdzie efektem arbitralnego przyporzdkowania. Odsetek blast�w krcych w krwi w momencie stawiania diagnozy aCML przekracza czsto 2%, podczas gdy w CML i CMML blastoza krwi pocztkowo utrzymuje si poniej tego poziomu. Pocztkowa leukocytoza jest indywidualnie zmienna w szerokich granicach, ale z reguy zblia si do poziom�w spotykanych w CML (rzdu 50*10^9/L). Towarzysz jej przewanie: anemia o niewielkim stopniu nasilenia, umiarkowana maopytkowo i rzadziej - splenomegalia. W szpiku kostnym nie obserwuje si tak dramatycznego przesunicia stosunku mielo- do erytropoezy, jak w CML, poniewa linia erytroidalna jest do dobrze zachowana. Wikszo chorych to osoby w wieku rednim lub podeszym.
Prognoza aCML jest przypuszczalnie zdecydowanie gorsza ni CML lub CMML. Spodziewane przeycie wynosi 1-2 lat. Czsto dochodzi do transformacji w ostr biaaczk.
Dziecica biaaczka mielomonocytarna (Juvenile myelomonocytic leukemia) (JMML). Choroba to nosi synonimiczn nazw "Juvenile chronic myeloid leukemia", kt�ra mylnie sugeruje, e ma ono przebieg przewleky. Jeszcze bardziej niefortunne jest spotykane miejscami polskie tumaczenie przymiotnika "juvenile" jako "modziecza" w kontekcie JMML, poniewa jest to choroba dotyczca g�wnie niemowlt i kilkuletnich dzieci. Chopcy choruj dwukrotnie czciej. JMML jest bardzo rzadk chorob, stanowic okoo 1-2% wszystkich biaaczek wieku dziecicego. Szczeg�lnie wysokim ryzykiem obarczeni s nosiciele zdefektowanej kopii genu supresorowego NF1, co czy si z klinicznym obrazem neurofibromatozy typu I. JMML wykazuje take uchwytny statystycznie zwizek z xanthogranuloma juvenile wystpujcym bez cech neurofibromatozy.
JMML rozpoznaje si w oparciu o zestaw kryteri�w:

brak chromosomu Ph1 i translokacji BCR/ABL,
monocytoza w krwi > 1.0*10^9/L
ilo blast�w w krwi i szpiku < 20%

oraz przynajmniej dwa z poniszych "maych" kryteri�w:

wzrost stenia hemoglobiny podowej (HbF) w stosunku do normy wiekowej
obecno modych prekursor�w mieloidalnych w rozmazach krwi
leukocytoza > 10*10^9/L
klonalne anomalie kariotypu
nadmierna odpowied proliferacyjna prekursor�w mieloidalnych w tecie in vitro z zastosowaniem GM-CSF

Prezentacja kliniczna zbliona jest do biaaczki ostrej z niemal sta hepatosplenomegali, gorczk, uog�lnionym powikszeniem wz�w chonnych i zmianami sk�rnymi.
W przeciwiestwie do CML bogatokom�rkowy szpik kostny zawiera zwykle znaczny odsetek blast�w, liczne monocyty i ich prekursory oraz stosunkowo niewiele megakariocyt�w. Dane odnonie obrazu histologicznego szpiku w JMML s skpe ze wzgldu na oparcie rozpoznania o kryteria nie wymagajce oceny trepanobioptatu, jak i na problemy techniczne zwizane z jego pobraniem u maych dzieci. W poowie przypadk�w stwierdza si anomalie kariotypu, g�wnie dotyczce chromosomu 7 (monosomia 7/ del 7q).
JMML przebiega jako biaaczka ostra lub podostra z rosncym odsetkiem blast�w i postpujc niewydolnoci szpiku. Raczej nie spotyka si gwatownego wzrostu blastozy, analogicznego do przeomu w CML. Mediana przeycia wedle ostatnich danych jest nieco lepsza (4 lata), ni w seriach historycznych (okoo roku), lecz rokowanie nadal odbiega niekorzystnie od innych biaaczek wieku dziecicego.
Ostre biaaczki szpikowe (Acute Myeloid Leukemias) (AML).W rozrostach nowotworowych okrelanych mianem ostrych biaaczek szpikowych (mieloidalnych, nielimfoblastycznych) dochodzi do nowotworowej proliferacji bardzo wczesnych kom�rek prekursorowych (blast�w) linii mieloidalnej (granulocytarnej), erytroidalnej, megakariocytarnej i monocytarnej. W odr�nieniu od przewlekych chor�b mieloproliferacyjnych, moliwoci r�nicowania nowotworowych blast�w w AML s zwykle bardzo ograniczone. W populacji nowotworowej przewaaj zwykle blasty (np. mieloblasty czy monoblasty), ze zmienn domieszk kom�rek nieco starszych (np. promonocyt�w czy promielocyt�w) i zupenie znikom iloci kom�rek dojrzaych. W wikszoci przypadk�w klon nowotworowy wykazuje jednokierunkowe lub co najwyej dwukierunkowe r�nicowanie. Choroby o typie "ostrej panmielozy", w kt�rych mielibymy do czynienia z agresywnym rozrostem obejmujcym pene moliwoci r�nicowania krwiotw�rczej kom�rki pnia s rzadkie.
Uwaa si, e ostre biaaczki szpikowe w przewaajcej wikszoci, jeli nie zawsze, powstaj w szpiku kostnym. Stosunkowo rzadko widywane s pozaszpikowe guzy zoone z niedojrzaych kom�rek krwiotw�rczych u pacjent�w, u kt�rych rutynowe metody badania szpiku nie uwidaczniaj jeszcze jego zajcia przez nowotw�r. Guzy te, okrelane mianem sarcoma granulcyticum (patrz ramka), mogyby teoretycznie stanowi pozaszpikowy punkt wyjcia AML, ale nieomal we wszystkich przypadkach dochodzi z czasem do nagego ujawnienia si nowotworowego procesu szpikowego. Biologia molekularna dostarcza jednoznacznych dowod�w na pochodzenie caej populacji nowotworowej AML z jednej zdefektowanej kom�rki krwiotw�rczej, jednak w chwili stawiania rozpoznania choroba zajmuje zwykle cay szpik. Pocztkowy przebieg naturalny choroby, od pojedynczej kom�rki do okoo 1-2 kg "guza" zajmujcego szpik w spos�b rozlany, stanowi w dalszym cigu tajemnic. Poza stosunkowo nielicznymi przypadkami AML powstaymi na podou MPD lub MDS zupenie nie wiemy, jak wyglda i ile trwa wczesna ewolucja AML, a wszyscy pacjenci z AML rozwijajcym si de novo w momencie diagnozy prezentuj stopie zaawansowania, kt�ry w odniesieniu do innych nowotwor�w okrelono by jako kracowy. Z tego powodu zaawansowania AML nie stopniuje si przy pomocy skal opartych na precyzowaniu kolejnych okolic anatomicznych obejmowanych przez nowotw�r, typu system TNM (wikszo rak�w) czy klasyfikacja z Ann Arbor (choniaki).

Sarcoma granulocyticum

Pozaszpikowy lity guz o niszczcym wzrocie zoony z niedojrzaych kom�rek linii granulocytarnej.
Pojciem nieco szerszym jest Extra-medullary myeloid tumor (EMMT), z obecnoci zoliwych naciek�w modych kom�rek krwiotw�rczych niezalenie od dominujcej linii r�nicowania; historyczne okrelenie sarcoma granulocyticum to chloroma ("zieleniak" - od zielonkawej barwy guz�w zoonych z dojrzewajcych mieloblast�w, widocznej makroskopowo po przekrojeniu).
Towarzyszy zwykle ostrym biaaczkom szpikowym lub przewlekym schorzeniom mieloproliferacyjnym jako stosunkowo rzadki objaw (w kilku % przypadk�w tych chor�b), jeszcze rzadziej zespoom mielodysplastycznym, wyjtkowo wystpuje jako choroba izolowane.
Moe powsta po lub przed ujawnieniem si nowotworu mieloidalnego zajmujcego szpik. Moe poprzedza klinicznie jawn AML o miesice lub lata. W wypadku, gdy pojawienie si sarcoma granulocyticum poprzedza rozpoznanie AML/MPD/MDS, czstym bdem jest jego mylne zdiagnozowanie jako choniaka.
Typowa lokalizacja: wzy chonne, sk�ra i tkanka podsk�rna, dzisa, inne bony luzowe; rzadziej: okostna i koci, przestrze zaotrzewna, oczod�, sutek, szyjka macicy, jdro i in. W okoo poowie przypadk�w guzy s mnogie
Skad kom�rkowy: indywidualnie zmienny, zar�wno co do dominujcego kierunku dojrzewania krwiotw�rczego (najczstszy odpowiada prekursorom granulocyt�w obojtnochonnych), jak i etapu dojrzewania wikszoci kom�rek nowotworowych (trzy warianty odpowiadajce stopniowi zr�nicowania: wysokozr�nicowany, niskozr�nicowany - najczstszy i blastyczny).
Postawienie rozpoznania w przypadkach nie poprzedzonych przez patologiczny obraz szpiku/ krwi wymaga zwykle bada immunohistochemicznych. Typowy immunofenotyp to MPO+, CD43+, CD68+. Pomocna jest wykazanie aktywnoci esterazy chlorooctanowej.

Etiologia przewaajcej wikszoci przypadk�w jest nieznana. U nielicznych chorych identyfikuje si naraenie na dobrze zdefiniowane rodowiskowe czynniki ryzyka, a wic promieniowanie jonizujce lub chemioterapeutyki przeciwnowotworowe. Osobn kategori stanowi ostre biaaczki wywodzce si z zespo�w mielodysplastycznych lub przewlekych chor�b mieloproliferacyjnych. W grupach tych dochodzi do rozwoju biaaczek o nieco odrbnym obrazie genetycznym, morfologicznym i klinicznym. Minimalny odsetek biaaczek powstaje na podou dziedzicznych chor�b, kt�re oznaczaj wysokie ryzyko rozwoju nowotworu ukadu krwiotw�rczego, ale kt�re zarazem s bardzo rzadkie. W wikszoci s to choroby wice si z powanymi zaburzeniami odpornoci (wrodzona neutropenia, anemia Fanconiego, zesp� Blooma i inne).
W odr�nieniu od ostrych biaaczek limfoblastycznych (ALL), na ostre biaaczki szpikowe choruj g�wnie, ale nie wycznie doroli. U dzieci poniej 5 roku ycia AML s ponad dziesiciokrotnie rzadsze ni ALL, co jednak oznacza, e AML stanowi do znaczn, kilkuprocentow grup nowotwor�w zoliwych wieku dziecicego. Wyjtek stanowi niezwykle rzadkie biaaczki wrodzone (za takie uwaa si rozpoznawane w pierwszych 4 tygodniach ycia), wr�d kt�rych przewaaj AML. Zapadalno na AML przekracza ALL u dwudziestolatk�w i zaczyna wyranie rosn w czwartej dekadzie ycia, by u osiemdziesiciolatk�w osign poziom rzdu 20 przypadk�w/100 000 os�b/ rok. Dla caej populacji wskanik ten wynosi okoo 2-3 przypadk�w/100 000/rok, a wic AML s mniej wicej r�wnie czsto spotykane, jak caa grupa chor�b mieloproliferacyjnych (MPD), czy jak przewleka biaaczka limfocytarna. Rozkad zapadalnoci na AML ma niewtpliwy zwizek z epidemiologi MDS, kt�re to zespoy stanowi najczstszy stan prekursorowy wiodcy do ostrej mieloproliferacji. Ksztat krzywej zapadalnoci w poczeniu z czynnikami demograficznymi powoduje, e mediana przypada na schyek si�dmej dekady ycia, a okoo 75% pacjent�w z AML to osoby majce ponad 60 lat..
AML nie manifestuj si wprawdzie swoistym zespoem objaw�w klinicznych, lecz obserwowane nieprawidowoci powinny niemal w kadym przypadku uwanemu diagnocie nasun na myl choroba ukadu krwiotw�rczego. Objawy AML mona z grubsza podzieli na grupy przyczynowe:

Objawy wynikajce z uszkodzenia szpiku kostnego przez naciek biaaczkowy i z nastpczych cytopenii krwi ("niewydolno szpiku kostnego"): atwa mczliwo, skonno do infekcji (nierzadko jedna, z pocztku banalna, lecz nie ustpujca infekcja grypopodobna), gorczka o niejasnym pochodzeniu, maopytkowa skaza krwotoczna.
Objawy wice si z pozaszpikowymi naciekami nowotworowymi: splenomegalia, hepatomegalia, rzadziej powikszenie wz�w chonnych, nacieki sk�rne, b�le kostne lub oznaki zajcia orodkowego ukadu nerwowego.
Objawy bdce nastpstwem leukostazy, kt�ra typowo wika przypadki z hiperleukocytoz (ponad 100*10^9/L). S to powikania zatorowo-zakrzepowe, w tym zaburzenia widzenia i niedokrwienne zaburzenia funkcji orodkowego ukadu nerwowego. Naley podkreli, e cho u wikszoci pacjent�w z AML w pocztkowym okresie choroby obserwuje si wzrost iloci leukocyt�w w krwi, u okoo 1/5 mamy do czynienia z pozorn norm lub wrcz z leukopeni.
Objawy metaboliczne, zwizane z hiperkatabolizmem, w tym rozpadem nadmiernej iloci kom�rek (hiperkalcemia, wt�rna skaza moczanowa).

Pewne rodzaje AML mog wykazywa odrbnoci symptomatologii, w tym cechy bardziej swoiste, kt�re zostan om�wione przy poszczeg�lnych jednostkach.
Dokadna klasyfikacja ostrych biaaczek szpikowych, oparta o dominujcy kierunek i etap r�nicowania kom�rek nowotworowych, ma w dalszym cigu stosunkowo niewielki bezporedni walor praktyczny. Przebieg i rokowanie we wszystkich AML cechuje wicej podobiestw, ni r�nic, a poza znaczcym wyjtkiem biaaczki promielocytarnej, poszczeg�lne typy AML leczy si w bardzo zbliony spos�b. Niewtpliwy postp w terapii AML w niewielkim tylko stopniu wynika z r�wnie niewtpliwego postpu w ich klasyfikacji. Istota klasyfikowania AML, poza paceniem trybutu normalnej ludzkiej skonnoci do systematyzowania otaczajcych zjawisk, polega obecnie g�wnie na tworzeniu sp�jnych definicji jednostek chorobowych, obejmujcych ich genetyk, immunofenotyp, morfologi i cechy kliniczne. Mona mie nadziej, e proces ten doprowadzi do poznania mechanizm�w etiopatogenetycznych AML w stopniu umoliwiajcym skuteczn interwencj lecznicz. Ewolucj klasyfikacji AML dobrze ilustruj r�nice pomidzy schematem FAB, kt�rego zasadnicza idea wywodzi si z lat siedemdziesitych, a opublikowan w 2000 roku klasyfikacj WHO. W obydwu systemach obecne s jednostki chorobowe okrelone opisowo przez cechy cytologiczne, cytochemiczne i immunofenotypowe. O ile jednak klasyfikacja FAB ogranicza si do tego rodzaju metodologii, o tyle propozycja WHO obejmuje take biaaczki zdefiniowane w oparciu o te mechanizmy molekularne, o kt�rych wiadomo, e w istotny spos�b rzutuj na biologi choroby. Ponadto wyr�nia ona grup biaaczek i MDS wynikajcych ze stosowania lek�w cytotoksycznych. Por�wnanie obydwu podej klasyfikacyjnych ilustruje Tabela 15-8.
Tabela 15-8. KLASYFIKACJA OSTRYCH BIAACZEK SZPIKOWYCH (AML)

wedug WHO 2000			odpowiadajce typy wedug klasyfikacji FAB^a
Ostre biaaczki szpikowe okrelane przez translokacje chromosomalne
nazwa jednostki^b	anomalie cytogenetyczne	uszkodzone geny (gen hybrydowy)
- ^b	t(8;21)(q22;q22)	AML1(CBF)/ETO	r�ne typy, najczciej AML M2
ostra biaaczka promielocytarna	t(15;17)(q22;q11-12) wraz z wariantami	PML/RAR	AML M3
ostra biaaczka szpikowa z nieprawidowymi eozynofilami	inv(16)(p13;q22) lub t(16;16)(p13;q22)	CBF/MYH11	wikszo przypadk�w podtypu AML M4EO
- ^b	11q23	MLL	r�ne typy, najczciej AML M4 i M5
Ostre biaaczki szpikowe z wieloliniow dysplazj powsta na podou zespou mielodysplastycznego bez wczeniejszego zespou mielodysplastycznego			r�ne typy
Ostre biaaczki szpikowe i zespoy mielodysplastyczne powstae w nastpstwie stosowania lek�w cytotoksycznych
po rodkach alkilujcych			w ok. 50% nieklasyfikowalne wg FAB
po inhibitorach topoizomerazy II			g�wnie AML M4/M5
inne
Ostre biaaczki szpikowe nie okrelone w inny spos�b o minimalnym r�nicowaniu bez dojrzewania z dojrzewaniem mielomonocytarna monocytarna erytroidalna megakariocytarna bazofilowa ostra panmieloza z mielofibroz			AML M0 AML M1 AML M2 AML M4 AML M5 AML M6 AML M7 brak odpowiednika nieklasyfikowalna lub AML M6

^apene nazwy typ�w AML M0 - M7 wg FAB brzmi identycznie lub bardzo podobnie, jak w klasyfikacji WHO
^bw wypadku braku nazwy choroba okrela si podajc anomali cytogenetyczn, np. "Ostra biaaczka szpikowa z t(8;21)(q22;q22)"
Mimo, e WHO nie stosuje symboli M0 - M7, to ze wzgldu na siln pozycj w nomenklaturze medycznej prawdopodobnie bd one jeszcze dugo stosowane. Mona te przypuszcza, e ilo jednostek w grupie charakteryzowanej przez powtarzalne anomalie genetyczne bdzie rosa kosztem innych kategorii.
Za wyjtkiem t(15;17) pocigajcej za sob morfologi promielocytarn (AML M3), poszczeg�lne zaburzenia genetyczne uwzgldniane przez WHO nie koreluj dokadnie z kategoriami FAB. Warto zwr�ci uwag, e w odr�nieniu od ostrych biaaczek limfoblastycznych (patrz dalej) najczstsze pojedyncze anomalie cytogenetyczne identyfikowane w AML maj na og� korzystny wydwik prognostyczny. Przewanie ich efektem jest powstanie gen�w hybrydowych, kodujcych biaka-chimery, kt�rych jeden lub obydwa skadniki to czynniki inicjujce transkrypcj (transcription factors). Przeciwnie do nadmiernie aktywnych kinaz, takich jak BCR-ABL (CML i inne biaaczki) czy NMP-ALK (choniak anaplastyczny), biaka-chimery w AML na og� wykazuj czynno "ujemn", sabo pobudzajc transkrypcj lub wrcz przejawiajc efekt dominujcy negatywny, polegajcy na neutralizacji normalnych czynnik�w transkrypcyjnych kodowanych przez drug "dzik" kopie genu. Identyfikacja swoistych mutacji ma znaczenie w ustalaniu pierwotnego rozpoznania, w przyporzdkowaniu pacjenta do grupy prognostycznej i nastpnie w ledzeniu postp�w leczenia. Wsp�czesne metody detekcji translokacji czy inwersji, oparte o techniki molekularne, umoliwiaj wykrycie choroby resztkowej wystpujcej w "steniu" mniej wicej 1 kom�rki z defektem na 100 000 kom�rek prawidowych.
Podstaw rozpoznania i dokadnego okrelenia typu AML jest obecnie ocena cytologiczna rozmaz�w krwi i rozmaz�w szpiku wraz z analiz immunofenotypow. Akceptowalnym standardem, zwaszcza w naszych warunkach, jest ograniczenie bada cytogenetycznych i molekularnych do przypadk�w, w kt�rych wyej wymienione metody sugeruj, e genetyka mogaby w istotny spos�b uzupeni lub zmieni rozpoznanie. Punkt cikoci diagnostyki AML bdzie si niewtpliwie przesuwa w stron metodologii genetycznej.. Na znaczeniu straciy metody oparte o histochemi kom�rek nowotworowych, obejmujce uwidacznianie aktywnoci takich enzym�w, jak mieloperoksydaza, esteraza chlorooctanowa, esteraza nieswoista i kwana fosfataza czy barwienia PASem lub czerni sudanow B. Wnosz one wprawdzie informacje odnonie charakterystyki liniowej i etapu dojrzewania kom�rek nowotworowych, ale immunofenotypowanie w cytometrii przepywowej dostarcza bardziej wyczerpujcych i obiektywnych danych. Rola badania histologicznego szpiku kostnego (trepanobiopsji) w rozpoznaniu AML jest mniejsza, ni w innych nowotworach ukadu krwiotw�rczego, co nie oznacza, e badania tego nie naley wykonywa. Ocena trepanobioptatu moe by kluczowa w przypadkach przebiegajcych z masywnym w�knieniem szpiku, kiedy to zaaspirowanie materiau dla potrzeb cytologii i cytometrii przepywowej moe by trudne lub wrcz niewykonalne. Dzieje si tak zwaszcza w czci przypadk�w AML M3 i M7. Trepanobiopsja moe r�wnie uwidoczni zjawiska dysplastyczne, towarzyszce krwiotworzeniu, jak te dostarczy dowod�w na rozw�j biaaczki na podou przewlekego choroby mieloproliferacyjnego. Walor histologii w rozpoznaniu AML zmniejsza kilkudniowy czas niezbdny do odwapnienia materiau i sporzdzenia preparat�w. Bardzo due znacznie odgrywa natomiast trepanobiopsja szpiku po jego przeszczepie. Ocenia si w�wczas regeneracj krwiotworzenia oraz obecno ewentualnej wznowy/ choroby resztkowej z nieco wiksz czuoci ni w oparciu o rozmazy. W trepanobiopsji duo atwiej ni w rozmazach mona te rozpozna oznaki infekcji.
Wsp�lne cechy morfologiczne AML obejmuj:

Znaczny, zwykle stuprocentowy wzrost kom�rkowoci szpiku kostnego, w kt�rym nienowotworowe utkanie krwiotw�rcze ma posta resztkow, a zdecydowanie przewaaj kom�rki nowotworowe. Przypadki biaaczek ze szpikiem o niskiej kom�rkowoci (biaaczki hypoplastyczne) s bardzo rzadkie. W odr�nieniu od choniak�w r�wnie rzadka jest sytuacja, w kt�rej w momencie stawiania rozpoznania naciekowi nowotworowemu towarzyszy znaczcy odsetek przetrwaego normalnego krwiotworzenia. Niekt�re rodzaje kom�rek biaaczkowych odznaczaj si bardzo charakterystyczn budow i mog by zidentyfikowane w oparciu o uwan ocen cytologiczn. We wzajemnym r�nicowaniu kom�rek AML i w ich odr�nianiu od limfoblast�w pomocna jest zwaszcza morfologia ziarnistoci. Cech nieomal patognomoniczn dla AML s linearne konglomeraty tych ziaren pod postaci paeczek Auera. W czci przypadk�w (zwaszcza M0 i M7) rutynowa ocena blast�w w mikroskopie wietlnym nie umoliwia jednak sklasyfikowania AML, a czasami nawet odr�nienia jej od biaaczki limfoblastycznej.
Obecno identyfikowalnych cytologicznie kom�rek nowotworowych w krwi. W przeciwiestwie do MPD krew rozmazy krwi mog uwidacznia jedynie blasty czy (zalenie od typu biaaczki) inne niedojrzae kom�rki nowotworowe, niemal zupenie bez obecnoci leukocyt�w wykazujcych cechy bardziej zaawansowanego dojrzewania. Moliwa jest te sytuacja, w kt�rej populacja blastyczna wsp�istnieje z resztkowymi wysoce dojrzaymi leukocytami, przy braku form porednich (hiatus leukemicus).
Nacieki biaaczkowe w narzdach pozaszpikowych. Moliwe jest zajcie dowolnego organu i tkanki, ale w pierwszym rzdzie blasty zasiedlaj na og� ledzion i wtrob. W por�wnaniu z ostrymi biaaczkami limfoblastycznymi stosunkowo rzadko we wczesnym okresie choroby dochodzi do zajcia orodkowego ukadu nerwowego, czego dowodem jest obecno blast�w w pynie m�zgowo-rdzeniowym.
Zmiany wt�rne do niewydolnoci szpiku kostnego, jak wylewy krwawe czy oznaki infekcji.

Zgodnie z kryteriami WHO do rozpoznanie ostrej biaaczki szpikowej wymaga obecnoci minimum 20% blast�w wr�d kom�rek jdrzastych krwi lub 20% blast�w por�d kom�rek krwiotw�rczych szpiku. Kryteria te "dziaaj" take i w przeciwn stron, co oznacza, e znalezienie 20% lub wicej blast�w nowotworowych (innych ni limfoblasty) w krwi lub szpiku automatycznie klasyfikuje chorob jako ostr biaaczk szpikow. W ujciu FAB pr�g ten wynosi 30%.
Chemioterapia AML umoliwia uzyskanie remisji w okoo 80% przypadk�w u os�b poniej 60 roku ycia i u okoo poowy starszych pacjent�w. Remisj definiuje si jako spadek iloci blast�w w szpiku poniej 5% i normalizacj parametr�w morfologicznych krwi. Po uzyskaniu remisji przeprowadza si przeszczep szpiku kostnego (allotransplantacja od HLA-zgodnego dawcy lub autotransplantacja kom�rek macierzystych po ich "wyczyszczeniu" z domieszki kom�rek nowotworowych) wzgldne kontynuuje chemioterapi. W chwili obecnej wyniki leczenia tymi trzema grupami metod zasadniczo nie r�ni si od siebie i w wikszoci przypadk�w zapewniaj wycznie odroczenie zgonu z powodu biaaczki, z przeyciami picioletnimi rzdu 25-30% dla wszystkich chorych i median przeycia okoo 3 lat. Wyjtkiem s sytuacje, w kt�rych pacjent naley do grupy niskiego ryzyka (patrz niej) lub do grupy o ryzyku porednim, ale w tym wypadku tylko pod warunkiem, e leczony jest alloprzeszczepem, a dawc szpiku kostnego jest HLA-zgodne rodzestwo. Przy spenieniu tych warunk�w udaje si trwale wyleczy okoo 50-60% chorych. Czynniki prognostyczne rzutujce na rezultaty terapii wynikaj zar�wno z biologii choroby, jak i z niezalenych od niej cech chorego. Spor�d czynnik�w zwizanych z pacjentem niewtpliwie najistotniejszy jest wiek. U os�b powyej 60 roku ycia mianem sukcesu okrela si osignicie dwuletniego przeycia, podczas gdy po 80 roku ycia zwykle nie udaje si nawet wprowadzi chorego w pierwsz remisj. Najsilniejszy parametrem prognostyczny zwizany z chorob ujawnia si dopiero po rozpoczciu leczenia, jest nim bowiem fakt osignicia pierwszej remisji. Oporno na pierwszy atak chemioterapii oznacza kracowo ze rokowanie nawet przy wsp�istnieniu wszystkich innych korzystnych prognostyk�w. Jak ju wspomniano przed rozpoczciem leczenia mona podzieli pacjent�w na trzy grupy prognostyczne (Tabela 15-9).
Tabela 15-9. CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE W OSTRYCH BIAACZKACH SZPIKOWYCH W MOMENCIE ROZPOCZYNANIA LECZENIA

grupa ryzyka	odsetek wszystkich AML	kryteria
ryzyko wysokie	79%	spenienie kt�regokolwiek z kryteri�w: wiek > 60 lat zy stan og�lny przy przyjciu (peroformance score) - pacjent lecy wt�rna AML (po stosowaniu lek�w cytotoksycznych lub rozwijajca si z innego choroby mieloproliferacyjnego) leukocytoza > 20*10^9/L wzrost aktywnoci dehydrogenazy mleczanowej (LDH) niekorzystne cechy cytogenetyczne (monosomia chromosomu 5 lub 7, del5q, anomalie dugiego ramienia chromosomu 3, trisomia 13, chromosom Ph1, translokacje z udziaem MLL u dzieci, zoone anomalie kariotypu)
ryzyko porednie	16%	pacjenci nie speniajcy kryteri�w dw�ch pozostaych grup, zwykle z normalnym kariotypem lub anomaliami o nieokrelonym wpywie na prognoz (np. delecja Y)
ryzyko niskie	5%	spenienie wszystkich kryteri�w: wiek " 60 lat dobry stan og�lny AML de novo leukocytoza " 20*10^9/L LDH w normie korzystne anomalie kariotypu: t(15;17) lub t(8;21) lub inv(16)/ t(16;16)

Zar�wno rozpoznawanie, jak i leczenie AML powinno by przeprowadzane wycznie w orodkach wysokospecjalistycznych. We wszystkich innych plac�wkach suby zdrowia podejrzenie AML, powzite zwykle w oparciu o obraz kliniczny i badanie morfologiczne krwi, stanowi bezwzgldne wskazanie do konsultacji hematologicznej jeszcze tego samego dnia.
Poniej przedstawiono pokr�tce te najistotniejsze cechy poszczeg�lnych typ�w AML, kt�re stanowi ich wyr�niki w obrbie caej omawianej grupy. Szczeg�lny nacisk pooono na jednostki chorobowe definiowane poprzez anomalie kariotypu, jako e nowsze badania wskazuj, e przebieg choroby warunkowany jest w duo wikszym stopniu przez parametry genetyczne, ni przez cechy morfologiczne , wyraone na przykad przez tradycyjne typy wedug FAB.
Ostra biaaczka szpikowa o minimalnym r�nicowaniu (AML minimally differentiated) (AML M0). W nacieku blastycznym przewaaj kom�rki nie wykazujce ekspresji mieloperoksydazy (MPO), lecz przejawiajce zarazem immunofenotyp wskazujcy na ich pochodzenie mieloidalne (CD33, CD13, CD14). Blasty AML M0 mog by morfologicznie nieodr�nialne od limfoblast�w. Dodatkowo moliwa jest ekspresja markera limfoblastycznego - kocowej transferazy deoksytymidylowej (TdT). AML M0 wykazuje nieco wiksz oporno na leczenie i co za tym idzie gorsz prognoz, ni pozostae ostre biaaczki szpikowe.
Ostra biaaczka szpikowa (mieloblastyczna) bez dojrzewania (AML without maturation) (AML M1) oraz Ostra biaaczka szpikowa (mieloblastyczna) z dojrzewaniem (AML with maturation) (AML M2). Populacja nowotworowa stanowi g�wnie mieszanin mieloblast�w i promielocyt�w, ze zdecydowan przewag mieloblast�w w typie M1 i znaczcym udziaem promielocyt�w w M2. Podzia tych dw�ch jednostek jest do sztuczny, a kryterium 10% promielocyt�w jest tylko pozornie obiektywne. Pod wzgldem cech klinicznych stanowi one archetyp AML i skadaj si cznie na ponad poow przypadk�w. Cz z nich czy si z translokacj t(8;21) (patrz dalej).
Ostra biaaczka promielocytarna, t(15;17)(q22;q11-12) wraz z wariantami (Acute promyelocytic leukemia) (APL = AML M3). Ten rodzaj AML stanowi jak dotychczas jedyny przykad penej korelacji pomidzy cytologicznym typem wedug FAB (M3) a wystpowaniem swoistej anomalii genetycznej. Translokacja t(15;17) z powstaniem genu hybrydowego PML/RAR wystpuje we wszystkich przypadkach APL i dotychczas nie zidentyfikowano jej w innych nowotworach. APL, odpowiadajca okoo 5% - 17% wszystkich AML, odznacza si zarazem do daleko idcymi odrbnociami klinicznymi i wymaga leczenia odmiennego ni pozostae ostre biaaczki.
Przecitna wieku chorujcych na APL jest nieco nisza (okoo 34 - 40 lat), ni w caej grupie AML. Najbardziej istotn cech prezentacji klinicznej jest koagulopatia ze zuycia (DIC), wystpujca u okoo 75% pacjent�w. Mimo, e skazy krwotoczne nale do typowych pocztkowych objaw�w wszystkich AML, w innych ni M3 biaaczkach najczciej maj one przyczyn w maopytkowoci, a nie w mechanizmie DIC. Koagulopatia ze zuycia, a zwaszcza masywne krwawienia do orodkowego ukadu nerwowego i przewodu pokarmowego s g�wnym czynnikiem warunkujcym wysok miertelno we wczesnej fazie APL, kiedy to diagnostyka jest w trakcie i nie wczono jeszcze swoistego leczenia. Co wicej, zagroenie stwarzane przez ju istniejcy lub zaostrzajcy si DIC rozciga si take na okres leczenia cytostatycznego. Dodatkowo wysoka leukocytoza spotykana u czci pacjent�w (ponad 5*10^9/L) czy si z wysokim ryzykiem powika zakrzepowo- zatorowych. Stosunkowo rzadka, na tle innych AML, jest hepatosplenomegalia lub powikszenie wz�w chonnych. Obecno organomegalii w pocztkowej fazie APL identyfikuje podgrup pacjent�w (ok. 10%) o gorszej prognozie. Przy prezentacji wikszoci przypadk�w APL typowa jest leukopenia (rzdu 2*10^9/L).
r�dem czynnik�w prokoagulacyjnych s kom�rki stanowice przewaajc wikszo populacji nowotworowej APL, czyli promielocyty. Wyr�nikiem promielocyta, poza "nerkowatym" jdrem, s liczne ziarnistoci azurofilne, nierzadko zlewajce si w charakterystyczne paeczki (ciaka) Auera o ksztacie igie. Obecne w ziarnistociach fosfolipidy odznaczaj si zdolnoci inicjowania kaskady krzepnicia. Promielocyty APL wykazuj bardzo charakterystyczny immunofenotyp, z brakiem marker�w CD34 i HLA-DR, zwykle obecnych na kom�rkach innych AML. Immunofenotyp CD34-, HLA-DR-, CD33+ (marker mieloidalny) jest niemal diagnostyczny dla APL. Okoo 10% przypadk�w APL odpowiada wariantowi drobnoziarnistemu (microgranular APL, AML M3v), z ziarnistociami o typowym skadzie, lecz o rozmiarach poniej zdolnoci rozdzielczej mikroskopu optycznego (200 nm). W wariancie tym nierzadko dochodzi do wysokiej leukocytozy (ponad 50*10^9/L). W por�wnaniu z innymi AML trepanobiopsja szpiku kostnego odgrywa nieco wiksz rol w rozpoznaniu APL, poniewa z jednej strony szpik w tej biaaczce do czsto ulega w�knieniu, co utrudnia jego aspiracj (w tym wykonanie immunofenotypu), a z drugiej strony drobnoziarniste promielocyty AML M3v mog nastrcza trudnoci identyfikacyjnych w rozmazach. W preparatach histologicznych, poza w�knieniem zrbu szpiku, uwag zwraca nieco wyduony ksztat wikszoci kom�rek nowotworowych i ich jder, jak r�wnie bardzo wyrana i jednolita aktywno esterazy chlorooctanowej wedug Ledera.
Translokacja t(15;17), definiujca APL, wystpuje zar�wno w jej postaci klasycznej, jak i w wariancie drobnoziarnistym. W chromosomie 15 "punkt przeamania" mieci si w genie PML (od: Promyelocytes), podczas gdy w chromosomie 17 przypada on na gen kodujcy receptor kwasu retinowego typu alfa (RAR). Odpowiednikami t(15;17), okrelanymi jako "warianty" w klasyfikacji WHO, s inne, bardzo rzadkie translokacje, zawsze przebiegajce z udziaem genu RAR. Gen hybrydowy PML/ RAR obecny na przeduonym chromosomie 15 ulega zawsze transkrypcji, doprowadzajc do powstania biaka - chimery. Dokadny mechanizm oddziaywania onkogennego tego biaka nie jest jeszcze poznany, ale przypuszczalnie istotn rol odgrywa w nim wyeliminowanie normalnego efektu PML hamujcego wzrost promielocyt�w. Prawidowe biako RAR peni dwie funkcje: koaktywatora gen�w wiodcych do dojrzewania promielocyt�w (po poczeniu z ligandem), jak i korepresora o dziaaniu antagonistycznym (bez ligandu). W biaku PML- RAR przy normalnym steniu ligandu (kwasu retinowego) dominuje czynno korepresyjna. PML- RAR blokuje dojrzewanie granulocyt�w na tym etapie i dodatkowo zmniejsza ich podatno na bodce wiodce do apoptozy. Niezwykle istotn cech nieprawidowego biaka PML- RAR jest zachowana zdolno do inicjowania dojrzewania promielocyt�w pod wpywem wysokich dawek kwasu trans-retinowego (ATRA - All Trans-Retinoic Acid). W leczeniu cytostatycznym APL remisj indukuje si za pomoc ATRA, konsolidujc efekt klasyczn chemioterapi opart o antracykliny. APL odznacza si bardzo wysokim odsetkiem przypadk�w, kt�re udaje si wprowadzi w pierwsz remisj (90%) i stosunkowo lepszym rokowaniem odlegym, ni inne AML. Leczenie retinoidami pociga za sob jednak moliwo niebezpiecznego powikania o nazwie "zespou kwasu retinowego". Zesp� ten, w postaci cikiej rozwijajcy si u okoo 20% pacjent�w, polega na utracie szczelnoci kapilar, z uog�lnionymi wysikami i obrzkami. Mog im towarzyszy gbokie spadki cinienia ttniczego, zesp� niedomogi oddechowej dorosych (ARDS) oraz niewydolno nerek i wtroby.
Ostra biaaczka mielomonocytarna (Acute myelomonocytic leukemia) (AML M4).W okoo 20% AML obserwujemy dwukierunkowe - neutrofilowe i monocytarne - r�nicowanie populacji nowotworowej. Szczeg�ln cech tej biaaczki jest tendencja do zajmowania dzise, wz�w chonnych i sk�ry. Wariant AM M4EO om�wiony zosta osobno.
Ostra biaaczka monocytarna (Acute monocytic leukemia) (AML M5). Wystpuje w dw�ch podtypach: nieco czstszym, monoblastycznym (AML M5A) i w wariancie w kt�rym ponad 20% kom�rek wykazuje r�nicowanie poza stadium monoblasta (M5B). AML M5A jest g�wnie chorob nastolatk�w i modych dorosych, wyr�niajc si ponadto tendencj do zajmowania lokalizacji pozaszpikowych i czstym wystpowaniem koagulopatii ze zuycia. W AML M5B obserwujemy zwykle oznaki podobne do AML M4 (nacieki sk�rne i nacieki dzise). W rozpoznawaniu immunofenotypowym obydwu podtyp�w przydatny jest marker r�nicowania monocytarnego CD68.
Ostra biaaczka erytroidalna (Acute erythroid leukemia, Erythroleukemia) (AML M6). Jest to rzadka biaaczka, w kt�rej wbrew nazwie, dochodzi do dwuliniowego dojrzewania kom�rek nowotworowych. Definicja choroby wymaga, by nowotworowe prekursory erytrocyta (g�wnie proerytroblasty) przekraczay 50% skadu krwiotworzenia. Pozostae kom�rki nowotworowe dojrzewaj torem granulocytarnym, a przewaaj wr�d nich mieloblasty. Na tle innych AML typ M6 wyr�nia si gorszym rokowaniem, prawdopodobnie warunkowanym przez czste wystpowanie prognostycznie niekorzystnych anomalii chromosom�w 5 i 7. Przypuszczalnie znaczna cz przypadk�w erytroleukemii rozwija si na podou MDS. AML M6 jest spokrewniona z jednej strony z ostr panmieloz, z drugiej za z bardzo rzadk biaaczk o wycznie czerwonokrwinkowym r�nicowaniu kom�rek nowotworowych (Erythremic myelosis, nie uwzgldniona w klasyfikacji FAB).
Ostra biaaczka megakariocytarna (megakarioblastyczna) (Acute megakaryocytic /megakaryoblastic leukemia) (AML M7). Definicja M7 wymaga wykluczenia przypadk�w ostrych mieloproliferacji z r�nicowaniem w linii pytkotw�rczej rozwijajcych si na podou przewlekych chor�b mieloproliferacyjnych. Jest to do rzadka (lecz moliwe, e w czci przypadk�w nieprawidowo identyfikowana) biaaczka, bez szczeg�lnych cech klinicznych. W postaciach z przewag form zatrzymanych na bardzo wczesnym etapie dojrzewania moe nie przejawia morfologicznych cech r�nicowania megakariocytarnego. Immunohistochemicznie megakarioblasty wykazuj ekspresj swoistych marker�w CD61, CD41, CD42 oraz wsp�lnego ze r�dbonkami FVIIIR. Regu jest w�knienie zrbu szpiku kostnego.
Ostra biaaczka bazofilowa (Acute basophilic leukemia). Mimo, e cz objaw�w klinicznych tej bardzo rzadkiej biaaczki wynika z hiperhistaminemii, nie naley jej myli z mastocytozami. W odr�nieniu od mastocytoz pod wzgldem klinicznym biaaczka bazofilowa nie r�ni si od innych AML. Postawienie rozpoznania moe by trudne, gdy cechy r�nicowania bazofilowego kom�rek nowotworowych s z reguy dyskretne.
Ostra panmieloza z mielofibroz (Acute panmyelosis with myelofibrosis). W odr�nieniu od przewlekej idiopatycznej mielofibrozy choroba ta klinicznie odpowiada le rokujcej ostrej biaaczce. Na og� nie stwierdza si splenomegalii, ani poikilocytozy obwodowych erytrocyt�w, a wr�d r�wnoczenie proliferujcych kom�rek nowotworowych linii granulocytarnej, megakariocytarnej i erytroidalnej dochodzi do typowego dla ostrych biaaczek zahamowania dojrzewania na wczesnych etapach. Cz przypadk�w rozwija si w nastpstwie stosowania lek�w cytostatycznych (patrz dalej).
Ostra biaaczka szpikowa z powtarzaln translokacj t(8;21)(q22;q22) co odpowiada genom AML1(CBF)/ETO. Translokacj t(8;21) stwierdza si w okoo 20% AML. Najczstszym typem cytologicznym wg FAB, w kt�rym ta anomalia wystpuje jest AML M2 (biaaczka mieloblastyczna z dojrzewaniem). Translokacja t(8;21) i zwizany z ni gen hybrydowy nie mog jednak suy jako marker AML M2, poniewa wystpuj ona tylko w okoo 30% - 40% typu M2 i spotykana s czasem w przypadkach speniajcych kryteria innych typ�w. Poszlak wskazujc na moliwo translokacji t(8;21) jest obecno mieloblast�w typu III (z bardzo licznymi ziarnistociami azurochonnymi), kt�re bardzo rzadko wystpuj w przypadkach AML M2 i w innych ostrych biaaczkach bez t(8;21). Blasty AML M2 z t(8;21) wykazuj te czciej ekspresj antygen�w nietypowych dla linii granulocytarnej: CD19 (marker limfocyt�w B) i kocowej transferazy deoksytymidylowej (TdT, marker limfoblast�w).
Gen hybrydowy bdcy nastpstwem translokacji zoony jest z fragmentu genu AML1 (od: Acute Myeloid Leukemia) z obszaru 21q22 i genu ETO (Eight Twenty-One - nazwa odwouje si do translokacji, a nie pierwotnego pooenia genu: 8q22). AML1 koduje podjednostk czynnika transkrypcyjnego CBF (Core Binding Factor) i std okrelany jest te mianem CBF. W genie hybrydowym zachowana jest cz AML1 kodujca domen biakow odpowiedzialn za czenie si biaka AML1 z DNA. Zar�wno prawidowe biako AML1, jak i produkt genu hybrydowego mog swoicie czy si z obszarami DNA regulujcych aktywno szeregu gen�w kluczowych dla przebiegu krwiotworzenia (m.in. cytokiny, enzymy leukocytarne i receptory limfocyt�w T). Funkcja genu AML1 jest niezbdna dla hemopoezy, czego dowiedziono na modelu mysim. Za inicjacj transkrypcji odpowiedzialna jest dystalna domena AML1, kt�rej brak w biaku-chimerze AML1/ETO, poniewa w jej miejsce podstawiony jest produkt genu ETO. W efekcie biako AML1/ETO nie tylko nie inicjuje transkrypcji szerokiego zestawu gen�w kluczowych dla normalnego przebiegu krwiotworzenia, ale wrcz swoicie hamuje t transkrypcj, zar�wno ze wzgldu na efekt dominujcy- negatywny w stosunku do cigle obecnego "dzikiego" AML1, jak i na represyjn rol samego ETO.
Obecno translokacji AML1/ETO zalicza si do korzystnych czynnik�w prognostycznych.
Ostra biaaczka szpikowa z nieprawidowymi eozynofilami; inv(16)(p13;q22) lub t(16;16)(p13;q22); CBF/MYH11. Partnerem AML1 w kompleksie CBF inicjujcym transkrypcj jest biako CBF. W przeciwiestwie do AML1 nie wie si ono bezporednio z DNA, lecz jego funkcja jest niezbdna dla dziaania caego kompleksu. Inwersja w obrbie chromosomu 16 oraz translokacja t(16;16) doprowadzaj do powstania biaka hybrydowego zoonego z CBF pozbawionego C-koca, poczonego z produktem genu MYH11 (=SMMHC od: smooth muscle myosin heavy chain). Spos�b, w jaki produkt inwersji doprowadza do rozchwiania czynnoci kompleksu CBF nie jest dotychczas jasny. Biako- chimera CBF-SMMHC jest bardzo due, ma zdolno do tworzenia multimer�w, nietypow dla samego CBF i moe powodowa sekwestracj caego kompleksu CBF w cytoplamie Dane z test�w in vitro wskazuj, e mechanizm zaburzenia czynnoci CBF jest wielokierunkowy.
Powysze mutacje wystpuj w okoo 10% AML, w tym we wszystkich przypadkach ostrej biaaczki mielomonocytarnej ze wzrostem iloci eozynofil�w w szpiku kostnym (podtyp AML M4 okrelany jako AML M4EO). Rzadziej spotyka si jej jednak r�wnie w innych typach wedug FAB (M2 i M5), jak r�wnie w zespoach mielodysplastycznych. AML M4 EO stanowi okoo 20% typu M4. Wzrost iloci eozynofil�w ma miejsce w obrbie szpiku i rzadko obserwuje si eozynofili krwi. Zar�wno inv(16)(p13;q22), jaki i t(16;16)(p13;q22) stanowi korzystny czynnik prognostyczny.
Ostra biaaczka szpikowa z translokacjami obejmujcymi gen MLL (11q23). Translokacje, w kt�rych bierze udzia gen MLL (od: Myeloid/ Lymphoid Leukemia wzgldnie Mixed Lineage Leukemia zalenie od autora), kodujcy czynnik transkrypcyjny, identyfikowane s w okoo 6-8% pierwotnych AML pierwotnych i w 85% AML rozwijajcych si jako nowotwory wt�rne u os�b leczonych uprzednio inhibitorami topoizomerazy II. Wysoki, sigajcy 40%-50% odsetek translokacji MML obserwuje si w rzadkich AML rozwijajcych si u niemowlt. Wr�d biaaczek szpikowych z translokacj MML spotyka si wszystkie typy wedug FAB, lecz z przewag typ�w z r�nicowaniem w kierunku monocytarnym (M4 i M5). Gen MLL naley do gen�w "promiskuitycznych", uczestniczc w translokacjach z co najmniej 35 genami partnerskimi. Najczstsze z loci docelowych to 6q27, 9p22, 10p12, 17q21 i 19p13.1, a w wikszoci przypadk�w powstae geny hybrydowe wi si bezporednio z DNA lub z biakami wicymi si z DNA.
Implikacje prognostyczne anomalii MLL nie s jednoznaczne. U dzieci biaaczki z translokacjami MML cechuje wyjtkowo za prognoza, z bardzo niskim wiekiem chorych i wysok pocztkow leukocytoz. W czci serii obejmujcych przypadki pierwotnych AML u dorosych podawano, e translokacje MLL stanowi argument za zaliczeniem pacjenta do grupy o porednim, bd wrcz dobrym rokowaniu. Nie ulega wtpliwoci, e we wszystkich grupach (AML u niemowlt, pierwotne AML u dorosych i wt�rne AML u dorosych) obecno tych translokacji faworyzuje fenotyp M4/M5.
Ostre biaaczki szpikowe i zespoy mielodysplastyczne powstae w nastpstwie stosowania lek�w cytotoksycznych. W obrbie wt�rnych mieloproliferacji bdcych nastpstwem stosowania lek�w cytotoksycznych wyr�nia si obecnie dwie zasadnicze grupy chor�b:

Ostre biaaczki szpikowe i zespoy mielodysplastyczne wikajce leczenie rodkami alkilujcymi, stosowanymi w terapii szeregu nowotwor�w zoliwych, w tym choniak�w i rak�w. AML rozwija si obecnie u okoo 3-10% pacjent�w leczonych tymi chemioterapeutykami, a szczeg�lnie liczn grup stanowi osoby, kt�re uprzednio choroway na wzgldnie dobrze rokujce nowotwory zoliwe (choroba Hodgkina czy rak sutka) lub na niewyleczalne nowotwory czce si z dugim przeyciem (szpiczak). Wt�rne AML wywoane przez leki alkilujce spotykane s zwykle w kilka - kilkanacie lat po zakoczeniu terapii, czsto poprzedza je MDS, a prognoza jest kracowo za. Anomalie cytogenetyczne wykazywane przez te biaaczki polegaj g�wnie na czciowych lub cakowitych delecjach (zwaszcza chromosom�w 3, 5 i 7), wzgldnie na obecnoci zoonych kariotyp�w, co czy je z zespoami mielodysplastycznymi spowodowanymi przez leki alkilujce oraz z MDS powstajcymi de novo i przypuszczalnie odzwierciedla wsp�ln patogenez tych wszystkich chor�b. Morfologia odpowiada r�nym typom wedug FAB, lecz w okoo poowie przypadk�w rozrost ma cechy ostrej panmielozy. Czciej ni w pierwotnych AML dochodzi do w�knienia szpiku lub rozwoju hypoplastycznej postaci biaaczki. Podobne biaaczki mog by nastpstwem radioterapii uszkadzajcej (celowo lub przypadkowo) szpik kostny.
Ostre biaaczki szpikowe powstae w nastpstwie leczenia inhibitorami topoizomerazy typu II (epipodofylotoksyny, antracykliny, dioksopiperazyny). W wypadku stosowania wysokich dawek lek�w z tej grupy do rozwoju wt�rnych AML lub ostrych biaaczek limfoblastycznych moe doj a u okoo 40% chorych. Wikszo AML wykazuje fenotyp monocytarny (M4/M5), z translokacjami genu MLL. W wypadku stosowania lek�w takich jak bimolan czy razoksan (z podgrupy dioksopiperazyn) naley liczy si z selektywnym wystpowaniem wt�rnej biaaczki promielocytarnej (APL) z typow translokacja t(15;17). Moliwa jest te t(8;21) i inwersja chromosomu 16. Biaaczki wt�rne do stosowania inhibitor�w topoizomerazy II r�ni si od grupy wywoanej przez leki alkilujce wczeniejszym (2-3 lata) rozwojem po ukoczeniu leczenia i brakiem poprzedzajcego MDS. Przypadki z translokacj MML wi si ze zym rokowaniem w por�wnaniu z pierwotnymi AML o podobnym obrazie.

Nowotwory limfocyt�w (choniaki i biaaczki limfocytarne).
Terminologia. Nowotwory limfocyt�w - choniaki i biaaczki - stanowi zupenie wyjtkow grup chor�b. Poniewa limfocyty to kom�rki w naturalny spos�b przejawiajce zdolnoci do wdr�wek, nie ma wr�d nich rozrost�w agodnych, cho populacja kom�rek nowotworowych moe niejednokrotnie skada si z limfocyt�w morfologicznie nieodr�nialnych od prawidowych. Istniej choniaki o niezwykej agresywnoci naturalnej, lecz niemniej cakowicie wyleczalne, mimo wielomiejscowego rozsiewu i przeciwnie: choniaki o powolnym przebiegu naturalnym nieuchronnie wiodce do zgonu, pomimo zastosowania leczenia zgodnego z wszelkimi wymogami sztuki. Niekt�re choniaki, wbrew zdroworozsdkowemu pojmowaniu nowotwor�w zoliwych, jako rozrost�w “autonomicznych”, s w swej pocztkowej fazie tak zalene od stymulacji antygenowej dostarczanej przez bakterie, e mona je wyleczy antybiotykami. Obserwowane s przypadki spontanicznej regresji rozrost�w, kt�rych morfologia nakazywaaby spodziewa si najgorszego (np. choniak sk�rny z CD30-dodatnich anaplastycznych kom�rek T). Lawinowo gromadzone dane, zwaszcza z zakresu immunologii i biologii molekularnej, pocigaj za sob definiowanie kolejnych jednostek chorobowych, kt�rych ilo przekroczya ju 30. Wbrew sytuacji w wielu innych dziaach onkologii i patologii onkologicznej, w odniesieniu do szeregu nowotwor�w limfocytarnych postp w teorii znajduje odzwierciedlenie w wyranej poprawie wynik�w leczenia.
Pojcia “choniak” (lymphoma) i “biaaczka” (leukemia) czciowo si nakadaj, przy czym przyjty spos�b uywania adnego z nich z nich nie grzeszy nadmiarem precyzji. Mianem choniak�w okrelamy nowotwory pochodzenia limfocytarnego zajmujce pierwotnie narzdy pozaszpikowe. Najczciej s to narzdy limfatyczne, takie jak wzy chonne, utkanie chonne przewodu pokarmowego czy grasica. Nierzadko powstaj one w narzdach do skpo wyposaonych w limfocyty (np. sk�ra), bd wrcz niemal pozbawionych wasnego utkania chonnego (centralny system nerwowy, jdra). Jako biaaczki traktujemy te nowotwory limfocytarne, kt�re pierwotnie zajmuj w spos�b rozlany szpik kostny. W wikszoci przypadk�w masywnemu zajciu szpiku towarzyszy obecno kom�rek nowotworowych w krwi w iloci umoliwiajcej wykrycie prostymi metodami obserwacyjnymi. Naley sobie uwiadomi, e w przebiegu nieleczonych lub nieskutecznie leczonych choniak�w bardzo czsto pojawia si faza biaaczkowa, a zaawansowane biaaczki limfocytarne mog take manifestowa si litymi guzami pozaszpikowymi. Rozr�nienie pomidzy zaawansowanym choniakiem a biaaczk zoon z identycznych limfocyt�w ma charakter czysto arbitralny, zaleny od przyjtego kryterium ilociowego (“30% kom�rek nowotworowych w szpiku lub krwi”, “25%” itd.). W kryteriach tych z reguy zajcie szpiku i krwi traktowane s “na r�wnych prawach”, niemniej z praktycznego punktu widzenia, sytuacja, w kt�rej krew obfituje w nowotworowe limfocyty, a szpik ich nie zawiera, jest raczej mao prawdopodobna. Stan przeciwny, czyli obecno masywnego nacieku w szpiku z zajciem krwi w stopniu nieuchwytnym morfologicznie nie naley do rzadkoci, jako e bariera szpik-krew moe dugo zachowywa wzgldn szczelno dla nowotworowych limfocyt�w.
W wypadku kilku jednostek chorobowych lite guzy narzdowe, zwykle pod postaci powikszonych wz�w chonnych lub guza w miejscu grasicy, pojawiaj si niemal r�wnoczenie z rozlanym naciekiem szpikowym u znacznej czci chorych, lub te obserwuje si z podobn czstoci pocztek “biaaczkowy” i “choniakowy” z siln tendencj do szybkiego powstawania obrazu mieszanego. Choroby te we wsp�czesnych klasyfikacjach okrelane s z tego wzgldu podw�jnym mianem: choniak/ biaaczka.
Termin “choniak” ma zgodnie z obecnymi trendami zasig ograniczony do nowotwor�w o dobrze udokumentowanym pochodzeniu limfocytarnym. Poza nawias tego pojcia usunito rzadkie nowotwory wywodzce si z innych skadnik�w utkania limfatycznego, zwaszcza z histiocyt�w i wyspecjalizowanych kom�rek nielimfocytarnych prezentujcych antygeny. Ze wzgldu na odrbnoci biologiczne okrela si je mniej zobowizujc nazw “misaka” (np. misak z kom�rek dendrytycznych grudek chonnych) lub nadaje im charakterystyczne nazwy wasne (np. histiocytoza Langerhansa).
Zakres pojciowy “biaaczki” jest duo szerszy i obejmuje w zasadzie wszystkie te nowotwory ukadu krwiotw�rczego, w kt�rych dochodzi do rozlanego zajcia szpiku kostnego. Mamy zatem biaaczki nieco nielogicznie okrelane mianem “ostrych biaaczek szpikowych” (puryci jzykowi wol okrelenie “ostre biaaczki nielimfoblastyczne”, a zwolennicy sownictwa obcego “mieloidalne”), bdce nowotworami prekursor�w granulocyta, erytrocyta, monocyta i megakariocyta. Pod nazw “przewlekej biaaczki szpikowej” kryje si panmieloza, a wic choroba, w kt�rym nowotworowe kom�rki krwiotw�rcze r�nicuj si we wszystkich moliwych kierunkach, cznie z limfocytarnym. Przewleka biaaczka mielomonocytarna jest jednostk z pogranicza mielodysplazji i przewlekych chor�b mieloproliferacyjnych. Jednostki te nie s oczywicie zaliczane do choniak�w. Peryferia znaczeniowe biaaczki to “biaaczkowy obraz krwi” w p�nej fazie niekt�rych bardzo agresywnych nowotwor�w, nie majcych niczego wsp�lnego z szeroko pojtym ukadem krwiotw�rczym, np. w rzadkich przypadkach nerwiaka podowego (neuroblastoma) lub raka drobnokom�rkowego oskrzela.
Klasyfikacje i podstawowe waciwoci choniak�w. Omawiane nowotwory stanowi grup chor�b o wysoce zr�nicowanych cechach klinicznych i morfologicznych. Dostrzeono to ju z kocem XIX wieku, kiedy to w jzyku medycznym zadomowiy terminy takie jak “lymphoma”, “lymphosarcoma”, “reticulosarcoma” czy “pseudoleukemia”. Kolejne klasyfikacje tworzone i w r�nym stopniu akceptowane po obydwu stronach Atlantyku poczwszy od lat siedemdziesitych, z jednej strony odzwierciedlay stay postp wiedzy na temat omawianych chor�b, z drugiej za, ze wzgldu na sw mnogo, rosnc ilo jednostek chorobowych i zr�nicowan terminologi, wprowadziy niemay zamt, bdc zgryzot (i przedmiotem ponurych art�w!) onkolog�w, student�w i czci patolog�w. Wyjciem z impasu staa si ogoszona w 1994 roku klasyfikacja REAL: (“Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms”). Midzynarodowa grupa robocza jako podstawowe zaoenie przyja zerwanie z tradycj nakazujc systematyzowanie choniak�w pod wzgldem “stopni zoliwoci”, jakkolwiek by nie byy one okrelane i z usilnym przyporzdkowywaniem nowotwor�w poszczeg�lnym fazom rozwoju limfocyta. Klasyfikacja REAL stanowi list jednostek chorobowych, kt�re patolodzy s obecnie w stanie rozpozna przy uyciu (czstokro cznym) metod morfologicznych, immunologicznych i genetycznych w powizaniu z danymi klinicznymi. Czasami rozpoznanie mona postawi posugujc si wycznie dobrej jakoci preparatami barwionymi hematoksylin i eozyn (np. choniak grudkowy), na og� naley wesprze morfologi immunohistochemi, a w nielicznych przypadkach diagnoza wymaga pomocy ze strony biologii molekularnej (np. choniak wtrobowo-ledzionowy z kom�rek T gamma/delta). Poniewa kady choniak stanowi klinicznie odrbn jednostk chorobow, od onkolog�w oczekuje si wypracowania odrbnych strategii leczniczych dla poszczeg�lnych jednostek, w miejsce wsp�lnych protoko�w np. dla choniak�w o “wysokiej zoliwoci”. Zarazem podkrelono, e w ramach wielu jednostek zaobserwowa mona szerokie spektrum przebiegu naturalnego i odpowiedzi na terapi. Nie zmniejsza to wartoci klasyfikacji, lecz nakazuje dokadne zbadanie kadego przypadku z osobna, przy uyciu czynnik�w prognostycznych istotnych w danej jednostce chorobowej.
Klasyfikacja REAL z zaoenia bya systemem otwartym i tymczasowym. Ze wzgldu na jej niemal powszechn akceptacj, zwaszcza przez patolog�w, po niewielkich modyfikacjach oparto na niej wprowadzan obecnie klasyfikacj WHO. Poniej podajemy zarys klasyfikacji WHO (Tabela 15-10a i 15-10b), bez podtyp�w i wariant�w morfologicznych, z kt�rych najistotniejsze om�wiono w czci szczeg�owej.
Tabela 15-10a. KLASYFIKACJA WHO NOWOTWOR�W LIMFOCYTARNYCH - CHONIAKI NIEZIARNICZE

typowy obraz kliniczny	Nowotwory z kom�rek B	Nowotwory z kom�rek T (i NK)
choniaki z wczesnym uog�lnionym rozsiewem i/ lub obrazem biaaczkowym	*Nowotwory limfocyt�w prekursorowych B:*	*Nowotwory limfocyt�w prekursorowych T:*
	biaaczka/ choniak z prekursorowych limfoblast�w B (ostra biaaczka limfoblastyczna z prekursorowych limfoblast�w B)	choniak/ biaaczka z prekursorowych limfoblast�w T (ostra biaaczka limfoblastyczna z prekursorowych limfoblast�w T)
	*Nowotwory dojrzaych (obwodowych) limfocyt�w B:*	*Nowotwory dojrzaych (obwodowych) limfocyt�w T:*
	przewleka biaaczka limfocytarna z kom�rek B/ choniak z maych limfocyt�w B	biaaczka prolimfocytarna z kom�rek T
	biaaczka prolimfocytarna z kom�rek B	biaaczka limfocytarna z ziarnistych kom�rek T
	choniak limfoplazmocytarny	agresywna biaaczka z kom�rek NK
	choniak z kom�rek B strefy brzenej ledziony (ew. z limfocytami kosmkowymi)	T-kom�rkowy choniak/ biaaczka dorosych (HTLV1+)
	biaaczka wochatokom�rkowa
	szpiczak plazmatycznokom�rkowy/ plasmocytoma
choniaki pierwotnie pozawzowe	pozawzowy choniak typu MALT z kom�rek B strefy brzenej	pozawzowy choniak z kom�rek NK/T, typ nosowy
		choniak T-kom�rkowy typu enteropatycznego
		wtrobowo-ledzionowy choniak z kom�rek T gamma/ delta
		choniak T-kom�rkowy tkanki podsk�rnej naladujcy panniculitis
		ziarniniak grzybiasty/ zesp� Sezary'ego
		pierwotnie sk�rny choniak anaplastyczny z duych kom�rek T/null
choniaki pierwotnie zajmujce wzy chonne	wzowy choniak z kom�rek B strefy brzenej (ew. z monocytoidnymi kom�rkami B)	choniak z obwodowych kom�rek T, nie okrelony w inny spos�b
	choniak grudkowy	angioimmunoblastyczny choniak T-kom�rkowy
	choniak strefy paszcza	choniak anaplastyczny z duych kom�rek T/null, typ pierwotnie ukadowy
	rozlany choniak z duych limfocyt�w B
	choniak Burkitta/ biaaczka z kom�rek Burkitta

Tabela nr 15-10b. KLASYFIKACJA WHO NOWOTWOR�W LIMFOCYTARNYCH - ZIARNICA ZOLIWA (CHONIAK HODGKINA, CHOROBA HODGKINA)

Choniak Hodgkina (choroba Hodgkina)

guzkowy choniak Hodgkina z przewag limfocyt�w

klasyczny choniak Hodgkina

choniak Hodgkina, typ ze zw�knieniem guzkowym (stopnie zoliwoci 1 i 2)
klasyczny choniak Hodgkina, typ z bogaty w limfocyty
choniak Hodgkina o mieszanej kom�rkowoci
choniak Hodgkina ze spadkiem iloci limfocyt�w

(postacie rzadkie oznaczono mniejsz czcionk)
Wzorem schematu REAL w klasyfikacji WHO wyodrbniono trzy podstawowe grupy nowotwor�w limfocytarnych: choniaki z kom�rek B, choniaki z kom�rek T i kom�rek NK oraz ziarnic zoliw. Podzia ten nie jest w peni cisy, poniewa przynajmniej w odniesieniu do jednego typu ziarnicy, a mianowicie guzkowego z przewag limfocyt�w, istniej obecnie silne dowody na zwizek histogenetyczny z lini limfocyta B. Nowotwory obwodowych limfocyt�w (czyli nie-limfoblastyczne), kt�rych kom�rki nie wykazuj obecnoci determinant typowych dla linii B ani T (kom�rki “null”) zaliczono do grupy rozrost�w T-kom�rkowych. Uwarunkowane jest to czst w tej grupie utrat pewnej iloci antygen�w typowych dla danego etapu rozwoju limfocyta, kt�ry to proces w skrajnych przypadkach moe przybra form zupenego “ogoocenia” kom�rki z determinant liniowych. Z dowiadczenia wiadomo, e tego typu choniaki nie r�ni si pod innymi wzgldami od analogicznych morfologicznie choniak�w T, kt�re zachoway sw�j zestaw antygenowy. Niepeny fenotyp dojrzaego limfocyta B spotyka si znacznie rzadziej, a zjawisko przybrania przez kom�rki choniaka linii B postaci “null” praktycznie si nie zdarza.
Kad z dw�ch grup choniak�w nieziarniczych podzielono ponadto na dwie kategorie: nowotwor�w limfocyt�w prekursorowych, liczc po jednej jednostce chorobowej, oraz obfitujce w jednostki kategorie nowotwor�w limfocyt�w obwodowych. O ile nowotwory prekursorowe B i T s do siebie pod wieloma wzgldami bardzo podobne, o tyle poszczeg�lne rodzaje nowotwor�w limfocyt�w obwodowych wykazuj kracowe zr�nicowanie. Nieco upraszczajc mona stwierdzi, e tw�rcy klasyfikacji WHO uszeregowali te nowotwory mniej wicej wedle rosncej agresywnoci. W odniesieniu do wielu (lecz nie wszystkich!) choniak�w daje si zaobserwowa prawidowo, wedle kt�rej nowotwory o wysokiej agresywnoci (czyli w wypadku niepodjcia leczenia doprowadzajce do zgonu w czasie mierzonym tygodniami lub co najwyej miesicami) s zarazem stosunkowo podatne na chemioterapi lub leczenie promieniami jonizujcymi. Efektem tej waciwoci jest spaszczanie krzywej przeycia (“plateau”) na poziomie zalenym od konkretnej jednostki chorobowej. Pojawienie si rozcigajcego si na lata plateau oznacza, e u czci chorych moliwe jest radykalne wyleczenie nowotworu. Z kolei choniaki i biaaczki “o niskiej agresywnoci” to w wikszoci przypadk�w rozrosty nieuleczalne, lecz umoliwiajce wieloletnie przeycie z chorob nowotworow. Krzywa przeycia jest dla nich zbliona do linii prostej, zmierzajcej powoli lecz nieubaganie ku zeru. Klasyczne przypadki w peni wpasowujce si w powysz regu to choniak Burkitta (“wysoka” agresywno) i przewleka biaaczka limfocytarna z kom�rek B (“niska” agresywno). Typowe wyjtki to wysoce agresywne choniaki u os�b chorych na AIDS (praktycznie nieuleczalne, ze wyjtkowymi przeyciami sigajcymi ponad rok, mimo energicznego leczenia), biaaczka wochatokom�rkowa (przypuszczalnie, przynajmniej w czci przypadk�w, moliwa do cakowitego wyleczenia nowymi analogami nukleotyd�w) czy choniaki ze strefy brzenej zalene od infekcji H. pylori we wczesnym stadium (wyleczalne antybiotykami wykorzeniajcymi H. pylori).
Etiologia. W wypadku przewaajcej wikszoci choniak�w i biaaczek limfocytarnych przyczyna choroby pozostaje tajemnic. Mimo opisywanych pojedynczych rodzin, w kt�rych rozwijay si (czsto identyczne) choniaki, nie zidentyfikowano dotychczas dobrze udokumentowanego zespou rodzinnej zapadalnoci na tego typu nowotwory. Niewtpliwie najistotniejsz grup czynnik�w wiodcych do zwikszonego ryzyka zachorowania na omawiane nowotwory s wszystkie te stany, kt�re cz si z szeroko pojtymi systemowymi zaburzeniami odpornoci, cznie z chorobami z autoagresji.
W grupie tej za najwiksz ilo choniak�w odpowiada infekcja wirusem HIV. W USA co dziesity pacjent cierpicy na choniaka to zarazem ofiara AIDS. Szczeg�y dotyczce choniak�w powstaych na podou infekcji HIV zawiera ramka.

Nowotwory limfocytarne w przebiegu infekcji HIV:

g�wnie choniaki nieziarnicze z linii B (60-150x wiksze ryzyko - szczeg�lnie wysokie u hemofilik�w, nisze u os�b zakaonych drog kontakt�w heteroseksualnych), stanowi element definicji AIDS i cz si z bardzo z prognoz (przecitne przeycie okoo roku);
rzadziej ziarnica zoliwa (okoo 40x wiksze ryzyko), zawsze EBV+, nie stanowi cechy definiujcej AIDS i cho bardziej agresywna, ni przypadki sporadyczne, jest leczona z lepszymi wynikami, ni choniaki nieziarnicze;
przyczyny: przewleka nadmierna stymulacja antygenowa limfocyt�w B (poliklonalna => oligoklonalna => monoklonalna => rozrost zoliwy), infekcja wirusem EBV i wirusem HHV-8, zaburzenia w wydzielaniu limfokin, utrata “nadzoru immunologicznego”, obumieranie kom�rek dendrytycznych regulujcych apoptoz limfocyt�w;
dwa najczstsze typy umiejscowienia choniak�w nieziarniczych:

systemowe (80%), g�wnie choniak rozlany z duych limfocyt�w B (w p�nych stadiach infekcji HIV, CD4/mm^2 < 100) lub choniak Burkitta (we wczeniejszych stadiach infekcji HIV), czsto powstajce pozawzowo, z tendencj do szybkiego zajmowania licznych okolic, zwaszcza przewodu pokarmowego i ukadu oddechowego;
pierwotne choniaki orodkowego ukadu nerwowego (20%), w wikszoci choniaki rozlane z duych limfocyt�w B, niemal wszystkie EBV+

moliwy choniak pierwotnie wysikowy: rzadki, lecz wyjtkowy poza przypadkami infekcji AIDS, zwizany etiologicznie z wirusem HHV-8

Drug, stale liczebnie rosnc grup os�b wysokiego ryzyka, s biorcy przeszczep�w wymagajcy cigej immunosupresji. Kluczow rol w nadmiernej proliferacji limfocyt�w u os�b z osabion odpornoci odgrywa wirus EBV (patrz niej). Leczenie immunosupresyjne, zwaszcza przeciwciaami antytymocytarnymi, sprzyja zniesieniu odpowiedzi T-kom�rkowej, kontrolujcej replikacj wirusa. U biorc�w przeszczep�w moe on wywoa ca gam rozrost�w limfocytarnych: od poliklonalnych, naladujcych pod wieloma wzgldami mononukleoz zakan, po choniaki. Stany te okrela si wsp�lnymi mianem “poprzeszczepowych chor�b limfoproliferacyjnych” (“Posttransplant lymphoproliferative disorders” = PTLD). Nienowotworowe warianty PTLD mog ulec regresji po zmniejszeniu dawek lek�w immunosupresyjnych, lecz mimo to w czci przypadk�w stanowi potencjalne zagroenie dla ycia. Choniaki powstajce w ramach spektrum PTLD klasyfikuje si tak, jak inne choniaki. Wikszo z nich, to podobnie jak w wypadku AIDS, choniaki B-kom�rkowe, zwaszcza rozlane z duych limfocyt�w i choniaki Burkitta, zazwyczaj wielomiejscowe i zajmujce narzdy pozawzowe, w tym i sam przeszczep. Stosunkowo czste s te nowotwory zblione do szpiczaka oraz, u os�b leczonych metotreksatem, rozrosty przypominajce ziarnic zoliw. Choroby z grupy PTLD rozwijaj si u kilku procent biorc�w przeszczep�w, stosunkowo rzadko w wypadku przeszczepu nerki, czciej u os�b z przeszczepion wtrob, sercem, czy sercem i pucami (do 25%, szczeg�lnie w wypadku podawania duych dawek cyklosporyny A). Podwyszone ryzyko (rzdu 1%) nie omija r�wnie biorc�w allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego, w wypadku kt�rych, w odr�nieniu od biorc�w organ�w litych, PTLD wywodzi si najczciej z kom�rek przeszczepu.
Pomostem pomidzy immunosupresj a choniakiem bywa nierzadko infekcja, szczeg�lnie wirusowa. Zwizek przyczynowo- skutkowy chor�b infekcyjnych z nowotworami limfocytarnymi najczciej sprowadza si do pocztkowo nienowotworowego pobudzenia rozrostu limfocyt�w przez mikroorganizm. Nasilona aktywno proliferacyjna i intensywna rekombinacja gen�w kodujcych immunoglobuliny zwiksza ryzyko mutacji i co za tym idzie wyselekcjonowania klonu limfocytarnego o cechach zoliwych. Tabela 15-11 zawiera zestawienia g�wnych, dobrze udokumentowane czynniki infekcyjnych i zwizanych z nimi choniak�w, a niekt�re szczeg�y om�wione s w podrozdziaach powiconych poszczeg�lnym nowotworom i narzdom.
Tabela 15-11. POZOSTAE (INNE NI HIV) WANIEJSZE CZYNNIKI INFEKCYJNE W ETIOLOGII NOWOTWOR�W LIMFOCYTARNYCH

mikroorganizm	choniak/ biaaczka
EBV (wirus Epsteina-Barra)	choniak Burkitta ziarnica zoliwa (cz przypadk�w) choniaki powstajce na podou immunosupresji (znaczna cz przypadk�w) nieliczne choniaki z obwodowych limfocyt�w T, zwaszcza choniak T/NK typu nosowego
HHV-8 (ludzki wirus herpes typu 8, inaczej KSHV = herpeswirus zwizany z misakiem Kaposi'ego)	choniak pierwotnie wysikowy szpiczak?
HTLV1 (ludzki wirus T-limfotropowy typu 1)	T-kom�rkowy choniak/ biaaczka dorosych
HCV (wirus zapalenia wtroby typu C)	nieziarnicze choniaki z obwodowych limfocyt�w B, zwaszcza: choniak limfoplazmocytarny (immunocytoma) choniak rozlany z duych limfocyt�w B wzowy choniak z kom�rek B strefy brzenej z limfocytami monocytoidalnymi inne?
Helicobacter pylori	choniaki strefy brzenej pierwotnie zajmujce odek choniaki strefy brzenej innych czci przewodu pokarmowego (nieliczne przypadki)

Szczeg�lna rola, jak w karcinogenezie limfocyt�w odgrywa wirus Epsteina- Barra jest nastpstwem silnego limfotropizmu tego wirusa i zarazem jego unikalnej zdolnoci do “uniemiertelniania” (transformowania) limfocyt�w B. Wirus EBV, (patrz take rozdzia o nowotworach), nalecy do herpeswirus�w gamma, jest wyposaony w liniowy dwuniciowy genom zoony z DNA. Po wnikniciu do kom�rki gospodarza genom ten tworzy zamknity episom (analogiczny do plazmid�w bakteryjnych) i tylko przypadkowo i bardzo rzadko ulega inkorporacji w obrb ludzkiego DNA. Ekspresja wikszoci z okoo 80 gen�w wirusa doprowadza do lizy kom�rki z uwolnieniem licznych kopii potomnych. Ma to miejsce czsto w kom�rkach nabonkowych. W limfocytach B czstsza jest infekcja latentna, polegajca na ekspresji bardzo ograniczonego (kilku - kilkunastu) zestawu gen�w kodujcych biaka i RNA (“EBERs”). Cz z produkt�w genomu EBV (np. biaka LMP1, EBNA1, EBNA2 i inne) skutecznie naladuj elementy kilku ludzkich mechanizm�w kom�rkowych sucych do r�dkom�rkowego przekazywania sygna�w “napdzajcych” proliferacj i hamujcych apoptoz. Powoduje to daleko idc zmian zachowania i wygldu zainfekowanej kom�rki. Ta molekularna mimikra stanowi podstaw strategii wirusa, kt�ry w wypadku infekcji latentnej nie zachowuje si jak kr�tkowzroczny koniunkturalista z infekcji litycznej, lecz stosunkowo powoli, a za to nieprzerwanie kopiuje si wraz z proliferujcym klonem limfocyt�w B. Rozpdzona aktywno podziaowa limfocyt�w zwiksza oczywicie ryzyko katastrof genomu, w tym i ryzyko mutacji mogcych popchn zainfekowany klon na drog nowotworzenia. W czci przypadk�w klon nowotworowy nie wymaga ju obecnoci biaek wirusowych do podtrzymania aktywnoci proliferacyjnej, a wrcz moe mu sprzyja ich utrata, celem bardziej skutecznej obrony przed ukadem odpornociowym gospodarza. Zjawisko to, polegajce na przejciowej roli wirusa EBV w patogenezie nowotworu (“hit and run”), jest typowe dla choniaka Burkitta i “burkittopodobnego”. Mimo, e model karcinogenezy zalenej od EBV jest do dobrze poznany w warunkach in vitro, w dalszym cigu dokadnie nie wiadomo, dlaczego przewaajca wikszo infekcji in vivo nie koczy si rozrostem nowotworowym. Najbardziej oczywistym rozwizaniem rozbienoci pomidzy 95% odsetkiem nosicielstwa EBV u ludzi a w sumie rzadkim wystpowaniem EBV-zalenych nowotwor�w jest rola ludzkiego ukadu odpornociowego w powstrzymywaniu rozrostu latentnie zainfekowanych i potencjalnie uniemiertelnionych klon�w. W ubogich populacjach, w kt�rych EBV-zalene choniaki wystpuj znaczco czciej, do infekcji dochodzi zwykle w pierwszych latach ycia. W krajach rozwinitych, gdzie nowotwory te s rzadsze, pierwsza infekcja ma zwykle miejsce u nastolatk�w bd modych dorosych. Ryzyko karcinogenezy mog te warunkowa typy wirusa EBV (typ 2, dawniej zwany “B”, wystpujcy czciej u os�b z gboko upoledzon odpornoci i na obszarach endemicznych oraz typ 1, dawniej “A”, przewaajcy u immunokompetentnych nosicieli w Europie i Ameryce P�nocnej), jak r�wnie mutacje zachodzce w genomie EBV. Dla porzdku naley wspomnie, e wirus EBV jest r�wnie odpowiedzialny za powstawanie wikszoci przypadk�w niskodojrzaego raka nosogardzieli, czci podobnych histologicznie rak�w innych okolic, jak r�wnie niewielkiego odsetka agresywnych rak�w odka, sutka i kilku innych nowotwor�w.
Wirus zapalenia wtroby typu C od dawna wizany jest z wysokim ryzykiem rozwoju marskoci wtroby, raka wtrobowokom�rkowego i krioglobulinemii. W poowie lat dziewidziesitych dostrzeono, e infekcja HCV czy si z wyszym ryzykiem zachorowania na niekt�re nieziarnicze choniaki B-kom�rkowe. Wirus ten wykazuje naturalny limfotropizm, lecz jego genom nie ma zdolnoci do integrowania si z genomem gospodarza. Przypuszczalnie wywouje on klonaln ekspansj limfocyt�w B i zarazem osabia odporno, co moe spowodowa utrat kontroli na proliferujcym klonem. Choniaki powstae na podou infekcji HCV odznaczaj si nieco bardziej zaawansowanym stadium, lecz w por�wnaniu z nowotworami o podobnej histologii i stopniu zaawansowania nie wykazuj bardziej agresywnego przebiegu.
Paradoksalnie, osoby cierpice na “nadmiar” odpornoci, a wic na choroby z autoagresji immunizacyjnej, s r�wnie obarczone wyszym ryzykiem rozwoju choniak�w. W wypadku najczstszej z tych chor�b, reumatoidalnego zapalenia staw�w, w przypadkach o duym stopniu nasilenia, wzgldne zachorowania na choniaka jest okoo 10-krotnie wysze, ni w populacji og�lnej, nawet po skorygowaniu efektu immunosupresyjnego, jaki wywiera leczenie cikich postaci rzs.. Ryzyko wzgldne czce si z innymi, rzadszymi chorobymi autoimmunizacyjnymi bywa jeszcze wysze, na przykad w chorobie Sjgrena przekraczajc 30.
Epidemiologia. W krajach posiadajcych rzetelne statystyki choniaki stanowi okoo 4% nowotwor�w zoliwych, przy czym mniej wicej 3/4 z nich to choniaki nieziarnicze. W ostatniej dekadzie XX wieku zapadalno na choniaki nieziarnicze zbliya si do 15 przypadk�w/100 000 os�b/ rok. Obserwuje si stay wzrost zachorowalnoci na choniaki nieziarnicze, podczas gdy ilo nowych przypadk�w ziarnicy jest mniej wicej staa. W Zachodniej Europie i USA zachorowalno ronie o okoo 3-10% na rok, w nieco wikszym stopniu u mczyzn ni u kobiet, g�wnie u os�b w wieku rednim i podeszym. Zjawiska tego nie mona wytumaczy (skdind niewtpliwymi) znanymi czynnikami rzeczywicie zwikszajcymi ilo choniak�w, sprowadzajcymi si do utrzymywaniu przy yciu coraz wikszej grupy os�b yjcych w stanie immunosupresji. Rozpoczo si ono jeszcze na okoo dekad przed epidemi AIDS i zarazem er burzliwego rozwoju transplantologii. Nie jest to take artefakt statystyczno-epidemiologiczny polegajcy na wzrocie iloci choniak�w w rejestrach medycznych skutkiem lepszej diagnostyki i usprawnienia zbierania danych. Trend rosncy jest szczeg�lnie wyrany w odniesieniu do choniak�w grudkowych, pozawzowych choniak�w B i choniak�w z obwodowych limfocyt�w T. Na przyczyny skada si prawdopodobnie cay szereg czynnik�w ryzyka natury rodowiskowej, z kt�rych kady rozpatrywany z osobna nie osiga progu istotnoci statystycznej. Wr�d takich “sabych” czynnik�w ryzyka wymienia si pestycydy, rozpuszczalniki, tworzywa sztuczne, jak zwykle alkohol i papierosy, przebyt transfuzj krwi, bliej niesprecyzowane skadniki kurzu, czy r�wnie nieokrelone leki pochaniane przez wsp�czesne zamone spoeczestwa w coraz wikszych ilociach. Niedocenianym czynnikiem ryzyka moe okaza si coraz czstsza infekcja wirusem zapalenia wtroby typu C. W gronie podejrzanych znajduje si te wiele innych potencjalnych zagroe, czsto do dziwacznie brzmicych (np. wiksze spoycie hamburger�w, wzrost popularnoci barwnik�w do wos�w, itd.), kade o nienajlepiej udokumentowanym statusie. Cz z nich to domniemane karcinogeny, podczas gdy wsp�lnym, raczej spekulatywnym mianownikiem pozostaych jest subkliniczne osabianie odpornoci. Przypuszczalnie sumaryczne oddziaywanie wielu “sabych” czynnik�w daje w efekcie jeden z najsilniejszych trend�w rosncych w epidemiologii onkologicznej czowieka.
Objawy i parametry prognostyczne. Symptomatologia choniak�w jest podobnie zr�nicowana, jak ich klasyfikacja, a dodatkowo daleko idce zr�nicowanie objaw�w daje si zaobserwowa w ramach poszczeg�lnych jednostek chorobowych. Ze wzgldu na trudnoci w uog�lnianiu, tematyka ta rozwinita jest w czci szczeg�owej rozdziau. Za wyjtkiem przewlekej biaaczki limfocytarnej, kt�ra do czsto jest wykrywana przypadkowo w nastpstwie rutynowego badania morfologii krwi, diagnostyka choniaka jest zwykle nastpstwem wyjaniania przyczyny niepokojcych objaw�w. Najczstsze z nich to obecno guza (lub guz�w, zwykle s to powikszone wzy chonne) lub objawy systemowe, takie jak gorczka, poty nocne czy utrata masy ciaa. Stan og�lny os�b chorujcych na choniaki waha si od poczucia niezaburzonego subiektywnego zdrowia do przypadk�w klasyfikowanych jako onkologiczne stany nage. Z punktu widzenia lekarza-klinicysty typ histologiczny choniaka i zwizane z nim charakterystyki (np. stopie zoliwoci - „grade” lub warianty i podtypy histologiczne) nie jest jedynym parametrem rzutujcym na dob�r najlepszego postpowania leczniczego. Podobnie, jak w wikszoci innych nowotwor�w zoliwych, istotn rol odgrywa stopie zaawansowania nowotworu wyraony iloci i rodzajem zajtych okolic anatomicznych („stage”) oraz cay szereg innych czynnik�w ilustrujcych postp choroby i stopie uszkodzenia organizmu. Systemem stopniowania zaawansowania choniak�w, kt�ry zyska powszechn akceptacj, jest klasyfikacja z Ann Arbor. Zostaa ona zaproponowana na pocztku lat 1970 dla potrzeb stopniowania zaawansowania ziarnicy zoliwej, lecz do szybko dostrzeono jej przydatno take i w odniesieniu do choniak�w nieziarniczych. Jej zasadnicze zaoenia zawiera tabela 15- 12:
Tabela 15-12. STOPNIOWANIE ZAAWANSOWANIA KLINICZNEGO CHONIAK�W WG KLASYFIKACJI Z ANN ARBOR

stopie zaawansowania	zajte okolice
I	pojedyncza grupa wz�w (I) lub narzd nielimfatyczny (I_E)
II	zajcie dw�ch lub wicej grup wz�w po jednej stronie przepony (II), ewentualnie z ogniskowym zajciem narzdu lub okolicy nielimfatycznej (II_E) po tej samej stronie przepony
III	zajcie wz�w chonnych po obydwu stronach przepony (III), ewentualnie z zajciem ledziony (III_S), ogniskowym zajciem narzd�w nielimfatycznych (III_E) lub obydwu (III_ES)
IV	rozlane lub wieloogniskowe zajcie narzdu (narzd�w) pozawzowych, bez wzgldu na stan wz�w chonnych

Dodatkowo stopie kady uzupenia si o wskanik literowy, oznaczajcy brak („A”) lub wystpowanie („B”) wybranych objaw�w systemowych - szczeg�y: patrz podrozdzia powicony ziarnicy. (wg. Cancer Research 1971, 31:1707 i Ackerman's Surgical Pathology)
Stopniowanie przeprowadza si w oparciu o badanie kliniczne. W odr�nieniu od systemu TNM nie zaznacza si osobno stopni uzyskanych w wyniku badania klinicznego wcznie z nieinwazyjnymi procedurami obrazowymi (TNM) i stopni potwierdzonych badaniem morfologicznym (pTNM). Niezbdne minimum procedur pozwalajcych na wiarygodne okrelenie stopnia choniaka to w naszych realiach dokadne badanie fizykalne, zdjcie rtg klatki piersiowej, badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej, wnikliwa ocena morfologii krwi przez specjalist (nie przez personel pomocniczy o kwalifikacjach do badania przesiewowego lub maszyn!) oraz biopsja szpiku kostnego (patrz niej). Podane jest r�wnie wykonanie tomografii komputerowej brzucha i klatki piersiowej. Badania te powinny stanowi element rutynowej oceny kadego pacjenta, u kt�rego rozpoznano nowotw�r limfocytarny.
Stopniowanie niekt�rych choniak�w, szczeg�lnie pierwotnie pozawzowych, z zastosowaniem klasyfikacji z Ann Arbor niesie ze sob ryzyko nieuwzgldnienia niekt�rych zjawisk istotnych dla oceny zaawansowania pewnych cech typowych dla tych jednostek. Dlatego te w odniesieniu do kilku nowotwor�w limfocytarnych (np. przewlekej biaaczki limfocytarnej z kom�rek B, mycosis fungoides) stosuje si inne skale lub modyfikacje klasyfikacji z Ann Arbor, (pierwotne choniaki przewodu pokarmowego, choniaki i biaaczki limfoblastyczne u dzieci). W pewnych sytuacjach rzetelne okrelenie zaawansowania wymaga uycia dodatkowych procedur diagnostycznych. Moe to by na przykad badanie pynu m�zgowo-rdzeniowego u os�b z nowotworami prekursorowymi (limfoblastycznymi), wzgldnie jdrowy rezonans magnetyczny (NMR) z uwidocznieniem caego szkieletu, celem wiarygodnego wykluczenia mnogich ognisk choroby o pacjenta podejrzanego o rzadk, lecz lepiej rokujc jednoogniskow posta szpiczaka (myeloma solitare).
Poza stopniem zaawansowania, majcym wyrany wydwik „anatomopatologiczny”, w ocenie pacjenta z choniakiem wanych jest cay szereg innych danych, ilustrujcych nie tylko anatomiczny postp choroby, ale r�wnie jej nastpstwa czynnociowe, w tym wydolno caego organizmu. Ocena ta ma za zadanie nie tylko postawienie trafnej prognozy, ale r�wnie dob�r najlepszego leczenia, w tym wyselekcjonowanie grupy chorych mogcych odnie korzyci z bardzo agresywnej terapii lub z terapii eksperymentalnych. Ze wzgldu to, e z jednej strony parametr�w klinicznych o udowodnionej wartoci prognostycznej jest bardzo wiele, a z drugiej, e liczne z nich dodatnio ze sob koreluj, konieczne byo wprowadzenie w miar prostego i powtarzalnego schematu ujmujcego cznie wskaniki zarazem najistotniejsze, jak i wzajemnie od siebie niezalene. Najpopularniejszym ilociowym ujciem problematyki oddziaywania choniaka na organizm gospodarza jest Midzynarodowy Indeks Prognostyczny („International Prognostic Index” - IPI, opublikowany w N Engl J Med. 1993, 329: 987-994), przedstawiony w Tabelach 15-13a i 15-13b. Tworzy si go sumujc wartoci wskanikowe (0 lub 1) odpowiadajce piciu parametrom prognostycznym, ocenionym jako kluczowe w wieloczynnikowej analizie statystycznej bardzo duej iloci przypadk�w.
Tabela 15-13a. MIDZYNARODOWY INDEKS PROGNOSTYCZNY - PARAMETRY OCENY RYZYKA

*PARAMETR*	*WARTO WSKANIKOWA = 0*	*WARTO WSKANIKOWA = 1*
wiek	" 60 lat	> 60 lat
poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy	r�wny g�rnej granicy normy lub niszy	powyej g�rnej granicy normy
stano og�lny	pacjent bezobjawowy lub chodzcy	pacjent przebywajcy w �ku (wcznie z pacjentami pozostajcymi w �ku tylko przez cz dnia)
stopie zaawansowania	I lub II wg klasyfikacji z Ann Arbor	III lub IV wg klasyfikacji z Ann Arbor
zajcie okolic pozawzowych	nie wicej ni jednej	co najmniej dw�ch

Tabela 15-13b. MIDZYNARODOWY INDEKS PROGNOSTYCZNY - GRUPY RYZYKA WRAZ Z 5-LETNIM PRZEYCIEM

*grupa ryzyka*	*warto Midzynarodowego Indeksu Prognostycznego*	*przeywalno 5-letnia*
niskie	0 lub 1	73 %
nisze porednie	2	41 %
wysze porednie	3	53 %
wysokie	4 lub 5	26 %

Midzynarodowy Indeks Prognostyczny jest w znacznej mierze niezaleny od typu histologicznego choniaka, cho i od tej reguy istniej wyjtki (np. prognoza odlega w choniaku ze strefy paszcza jest raczej nieuchronnie za, nawet mimo pocztkowo wysokich wartoci IPI). Ten stosunkowo prosty wskanik umoliwia r�wnie por�wnywanie danych z r�nych orodk�w dla cel�w metaanaliz wynik�w leczenia.

Diagnostyka. Samo rozpoznanie choniaka, tak jak i rozpoznanie niemal kadego nowotworu zoliwego, musi by ustalone w oparciu o badanie morfologiczne. Diagnoza stawiana jest najczciej w wyniku badania powikszonego wza chonnego. Bezwzgldn zasad powinno by wycinanie i przesyanie do badania w caoci wza chonnego w tych wszystkich przypadkach, w kt�rych choniak pojawia si w rozsdnie zakrelonym krgu diagnostyki r�nicowej. Brak niestety cisych kryteri�w, pozwalajcych na jednoznaczne okrelenie, kiedy naley podejrzewa choniaka, a kiedy mona przyj postaw bardziej wyczekujc. Naley podkreli, e w przypadkach wtpliwych lepiej zdecydowa si na usunicie wza. Jest to zabieg stosunkowo bezpieczny i niedrogi, a na wzgldzie naley mie zawsze opakane skutki op�nienia rozpoznania choniaka, zwaszcza w przypadkach o wysokiej agresywnoci (a wic wyleczalnych we wczesnych stadiach!). Ponadto badanie histologiczne wza umoliwia ustalenie diagnozy take i w tych sytuacjach, w kt�rych jego powikszenie okazao si mie przyczyn inn, ni nowotw�r limfocytarny. W wypadku, gdy mamy do czynienia z grup wz�w chonnych, z kt�rych powierzchowne s tylko nieznacznie powikszone, a gbiej lece maj zdecydowanie wiksze rozmiary, naley dooy stara, by dotrze do wz�w lecych gbiej, jako e atwe do pobrania niewielkie wzy podsk�rne mog zawiera wycznie zmiany nieswoiste Jeli powikszeniu ulego kilka grup wz�w, to w miar moliwoci powinno unika si wycinania wz�w pachwinowych (czsto wykazuj nieswoiste zmiany odczynowe i w�knienie) oraz pachowych (problemy z gojeniem). Niepofragmentowany wze lub pakiet wz�w naley w miar moliwoci dostarczy do badania w stanie wieym (niezamroony). wiey wze posuy patologowi do:
oceny makroskopowej, dostarczajcej wstpnych wskaz�wek (choniaki powoduj na og� zatarcie makroskopowej struktury wza, w chorobie Hodgkina mona dostrzec podzia na guzki lub rzadkie w innych choniakach czciowe zajcie wza, wze niemal w caoci martwiczy czstokro kryje choniaka grudkowego, podobnie jak wzy ulegajce rozlanemu w�knieniu co upodabnia je makroskopowo do wz�w z przerzutem raka, itd.);
sporzdzenia cytologicznych preparat�w odciskowych, pomocnych zwaszcza w szczeg�owej ocenie morfologii kom�rek nowotworowych (np. limfocyty kosmkowe);
rutynowej oceny histologicznej po utrwaleniu w formalinie;
oceny immunohistochemicznej, zar�wno z preparat�w rutynowych, jak i w odniesieniu do czci antygen�w, z preparat�w skrawanych z materiau zamroonego;
wykonania cytometrii przepywowej;
bada molekularnych.

W wypadkach, w kt�rych dostarczenie wieego wza nie jest moliwe, naley materia utrwali w dostatecznie duej iloci zbuforowanej formaliny. Podstaw rozpoznania wikszoci choniak�w jest badanie wysokiej jakoci preparat�w rutynowych (z bloczk�w parafinowych), w poczeniu z ocen immunohistochemiczn wybranych marker�w antygenowych. Wr�d komercyjnie dostpnych odczynnik�w znajduj si obecnie przeciwciaa rozpoznajce niemal wszystkie antygeny istotne w diagnostyce nowotwor�w limfocyta na skrawkach parafinowych. Naley jednak pamita, e czuo detekcji w materiale wieym jest wysza. W praktyce dotyczy to zwaszcza popularnych przeciwcia wykrywajcych acuchy lekkie immunoglobulin. Stwierdzenie restrykcji w produkcji tych acuch�w, czyli wykazanie e podejrzana populacja kom�rkowa produkuje wycznie acuchy kappa lub wycznie acuchy typu lambda, oznacza z nielicznymi wyjtkami, e mamy do czynienia z nowotworowym klonem limfocyta B. W odniesieniu od limfocyt�w T nie dysponujemy podobnym prostym markerem klonalnoci. Nowotworowe limfocyty T produkuj wprawdzie najczciej receptory limfocyta T nalece tylko do jednej rodziny, ale rodzin tych jest ponad trzydzieci i panel (skdind bardzo drogich) przeciwcia wykrywajcy klonalno w linii T byby mao uyteczny. Najwaniejsze markery immunohistochemiczne przydatne w diagnostyce choniak�w zostay om�wione w czci szczeg�owej.
Cytometria przepywowa, bardzo istotna w rozpoznawaniu ostrych biaaczek (w tym zwaszcza nielimfoblastycznych), w odniesieniu do choniak�w oddaje pola rozwijajcej si immunohistochemii i biologii molekularnej. G�wn wad tej metody, poza do duymi kosztami aparatury i znacznym wkadem wysoko kwalifikowanej pracy, jest niemono oceny kom�rek w ich kontekcie tkankowym. Zalet cytometrii przepywowej jest z kolei znaczna czuo, umoliwiajca na przykad okrelenie restrykcji w produkcji acuch�w lekkich immunoglobulin w wikszoci choniak�w z obwodowych limfocyt�w B. Wyniki mona wyrazi w postaci liczbowej, co nadaje im (nierzadko nieco zudny) walor obiektywizmu. Koszta materiaowe szerokiego panelu przeciwcia w cytometrii przepywowej s nisze, ni koszta oceny analogicznego zestawu przy uyciu immunohistochemii. W naszych realiach, oznaczajcych nierzadko cakiem przyzwoit dostpno sprztu przy braku pienidzy na odczynniki i przy bardzo niskiej cenie pracy ludzkiej, w rozpoznawaniu choniak�w stanowi ona atrakcyjn metod uzupeniajc. Dla cel�w cytometrii przepywowej zasadniczo wymagany jest materia wiey.
Biologia molekularna, a szczeg�lnie badanie kwas�w nukleinowych, wchodzi powoli w krg metod rutynowych w hematopatologii. Wr�d coraz liczniejszych zastosowa, kt�re zyskay status narzdzi diagnostycznych naleaoby wymieni:

ocen klonalnoci populacji limfocytarnych (w oparciu o rearanacj gen�w kodujcych immunoglobuliny lub receptory limfocyta T);
wykrywanie translokacji wysoce charakterystycznych dla niekt�rych jednostek chorobowych i co za tym idzie pomoc w okreleniu typu choniaka;
wykrywanie choroby resztkowej.

Wysokiej jakoci kwasy nukleinowe mona wyekstrahowa wycznie z materiau wieego lub natychmiast zamroonego w ciekym azocie i przechowywanego w temperaturze okoo -80 C. RNA, przydatne szczeg�lnie w ocenie translokacji metodami RT-PCR, jest bardzo wraliwe na czynniki degradujce. Natomiast DNA o jakoci umoliwiajcej badanie do kr�tkich fragment�w (do okoo 200 bp) mona uzyska take i z materiau zatopionego w bloczkach parafinowych.
Podstaw rozpoznania choniaka moe by oczywicie podobnie potraktowany wycinek jakiegokolwiek innego narzdu, kt�rego zajcie dominuje w obrazie klinicznym danego przypadku (np. bioptat odka, materia z guza r�dpiersia uzyskany drog laparoskopii, usunita ledziona, itd.). Podejrzenie choniaka nie stanowi wskazania do biopsji aspiracyjnej cienkoigowej. Procedura ta umoliwia wprawdzie postawienie rozpoznania w czci przypadk�w, ale zgodnie ze wsp�czenie obowizujcymi schematami klasyfikacyjnymi powinno by ono oparte o badanie histologiczne. Aspiracja guza daje sposobnoci do zbadania caego szeregu zjawisk bardzo istotnych dla diagnozy, dostarcza maej iloci materiau, jak r�wnie niepotrzebnie traumatyzuje wze, zmniejszajc jego przydatno do p�niejszej oceny histologicznej. Koszta, czas i ryzyko powika nie r�ni znaczco aspiracji od wycicia i przebadania caego wza. Take i wypadkach odosobnionej gbokiej organomegalii z podejrzeniem choniaka (np. guz r�dpiersia lub izolowane powikszenie wz�w przestrzeni zaotrzewnej) naley w miar moliwoci dy do pozyskania wycinka tkankowego, pozostawiajc biopsj aspiracyjn cienkoigow jako ostateczno. Warto przypomnie, e mimo pozornej prostoty ("zastrzyk, tylko e na odwr�t") biopsja aspiracyjna cienkoigowa jest metod technicznie trudn. W naszym kraju wiedzie ona do uzyskania materiau niereprezentatywnego w zaskakujco wysokiej iloci przypadk�w.
Po ustaleniu rozpoznania na podstawie badania wycinka tkankowego w zasadzie jedynym materiaem (poza krwi), kt�ry naley pobra u wszystkich pacjent�w w ramach dziaa rutynowych, jest szpik kostny. Jeli w przebiegu choniaka dochodzi do zajcia szpiku kostnego, to zjawisko to jest niemal zawsze wieloogniskowe, co automatycznie oznacza, e pacjent zaliczany jest do IV stopnia zaawansowania wg klasyfikacji z Ann Arbor. W odr�nieniu od zajcia szeregu narzd�w pozawzowych, manifestujcych si zwykle ich powikszeniem, zmian obrys�w w badaniach obrazowych lub upoledzeniem czynnoci, zajcie szpiku, nawet cakiem masywne, moe by klinicznie "nieme". W uyciu znajduj si obecnie dwie zasadnicze metody oceny morfologicznej szpiku kostnego: biopsja aspiracyjna z badaniem rozmazu (nie stosujemy tu okrelenia "cienkoigowa", jako e iga ma imponujc rednic) i trepanobiopsja, polegajca na pobraniu wycinka badanego nastpnie histologicznie. W obydwu przypadkach preferowanym miejscem pobrania jest talerz koci biodrowej. Metody te s wzajemnie komplementarne i powinny by stosowane cznie. Maj si one do siebie tak, jak uwane przejrzenie porcji ryb wyjtych z sieci, sztuka po sztuce (aspiracja) do nurkowania w morzu penym stworze pozostajcych w swoim naturalnym rodowisku (trepanobiopsja). Dostarczaj nie tylko informacji o ewentualnym zajciu szpiku przez nowotw�r, ale r�wnie do pewnego stopnia pozwalaj na ocen rozlegoci tego procesu, jak i jego typu, co nierzadko ma znaczenie praktyczne. Wana, zwaszcza w kontekcie chemioterapii, jest ocena pozostaego krwiotworzenia (przewidywane skutki i rzeczywiste nastpstwa), jak te innych zjawisk (np. w�knienia zrbu) mogcych rzutowa na powodzenie leczenia. czna ocena szpiku i wycinka tkankowego w czci przypadk�w znacznie uatwia sklasyfikowanie choniaka, poniewa spos�b zajcia szpiku moe by r�wnie charakterystyczny, jak spos�b zajcia wza. W niekt�rych choniakach obserwuje si rozbienoci pomidzy populacj nowotworow dominujc w wle, a populacj przewaajc w szpiku. W kocu moliwa jest sytuacja, w kt�rej zajty przez choniaka szpik kostny jest pierwszym (a bywa, e i jedynym) materiaem otrzymanym przez patologa w ramach diagnostyki problemu hematologicznego, np. anemii niejasnego pochodzenia.
Rozpoznawanie i leczenie nowotwor�w limfocytarnych powinno by domen orodk�w specjalistycznych. S to choroby z jednej strony na tyle rzadkie, a z drugiej na tyle zr�nicowane, e nawet bardzo dobry internista z praktyk og�ln czy te patolog nie specjalizujcy si w hematopatologii nie maj szans na zdobycie dostatecznego dowiadczenia w oparciu o kontakt z wiksz iloci przypadk�w. W fazie diagnostyki niemal automatyczne przesanie materiau, w kt�rym podejrzewa si choniaka do orodka referencyjnego nie wiadczy wcale niekorzystnie o poziomie pracy w zakadzie patologii szpitala powiatowego. Naley przesa preparaty histologiczne i ewentualnie cytologiczne, przynajmniej jeden reprezentatywny bloczek tkankowy i wyczerpujce dane kliniczne. Ze wzgldu na niemal kadorazow konieczno wykonania bada dodatkowych, zwaszcza immunohistochemicznych, ustalenie ostatecznego rozpoznania histopatologicznego moe potrwa nieco duej, ni ma to miejsce w odniesieniu do innych materia�w w patologii chirurgicznej, lecz w przewaajcej wikszoci przypadk�w powinno si zamkn w okresie jednego tygodnia. Naley podkreli, e podejrzenie czci ekstremalnie agresywnych nowotwor�w z omawianej grupy (np. biaaczki/ choniaka limfoblastycznego lub choniaka Burkitta) jest r�wnoznaczne z koniecznoci natychmiastowego wysania pacjenta (nie wycznie bloczk�w lub preparat�w!) do orodka referencyjnego, o ile tylko stan zdrowia chorego na to pozwala. Nowotwory te mog doprowadzi w cigu kilku godzin do ewolucji obrazu klinicznego ze stabilnego w stan nagy, a czas pozostajcy na podjcie skutecznego leczenia moe by mierzony godzinami. W poniedziaek rano moe by ju za p�no.
Choniaki i biaaczki z limfocyt�w prekursorowych (limfoblastyczne):
- Prekursorowa biaaczka/ choniak B-limfoblastyczna (Prekursorowa ostra biaaczka limfoblastyczna z kom�rek B).Precursor B-lymphoblastic leukemia/ lymphoma (Precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia)
-Prekursorowy choniak/ biaaczka T-limfoblastyczny (Prekursorowa ostra biaaczka limfoblastyczna z kom�rek B).Precursor T-lymphoblastic lymphoma/ leukemia (Precursor T-cell acute lymphoblastic leukemia)
Nowotwory z prekursorowych limfocyt�w B i T odznaczaj si wiksz iloci cech wsp�lnych, ni r�nic, dlatego te s w obecnym podrczniku omawiane cznie. Wszdzie tam, gdzie r�nice T/B maj charakter istotny, jest to zaznaczone.
Choniaki oraz biaaczki wywodzce si z bardzo modych limfocyt�w (limfocyt�w prekursorowych, czyli limfoblast�w) przez wiele lat traktowano jak odmienne choroby. Byy one ujmowane w odrbnych klasyfikacjach i uwzgldniane oddzielnie w zestawieniach epidemiologiczno-statystycznych. Tradycja okazywaa si silniejsza, mimo ewidentnej tendencji limfoblastycznych guz�w litych (choniak�w) do wczesnego przechodzenia w faz biaaczkow i vice versa - rozrost�w pocztkowo objawiajcych si jako biaaczki limfoblastyczne do zajmowania narzd�w litych w spos�b nieodr�nialny od choniak�w. W latach 1980 i 1990 scharakteryzowano bliej choniaki limfoblastyczne, wykazujc ich identyczno z biaaczkami limfoblastycznymi pod wzgldem immunofenotypowym i genetycznym. R�wnolegle gromadzone dane kliniczne wskazay na wiksz skuteczno protoko�w leczniczych wypracowanych dla ostrych biaaczek w por�wnaniu z protokoami "choniakowymi" w odniesieniu do przypadk�w klasyfikowanych jako choniaki limfoblastyczne. Przyczyny te w powizaniu z konstatacj, e rozr�nienie choniak/ biaaczka ma czstokro charakter czysto arbitralny (p. niej) doprowadziy obecnie do powszechnego przyjcia pogldu, wedle kt�rego choniak limfoblastyczny i biaaczka limfoblastyczna to dwie formy objawowe jednej i tej samej choroby. Rozr�nienie pomidzy choniakiem i biaaczk limfoblastyczn stracio wydwik nozologiczny i jest traktowane jako element okrelania stopnia zaawansowania systemowego choroby nowotworowego. Nie oznacza to, e wiemy dlaczego cz przypadk�w nowotwor�w z limfocyt�w prekursorowych objawia si pocztkowo jako due, lite guzy bez cech rozsiewu do szpiku kostnego, podczas gdy wikszo manifestuje si od razu jako choroba og�lnoustrojowa.
Naley podkreli, e termin "ostra biaaczka limfoblastyczna" ma obecnie nieco inny zakres pojciowy, ni w nieodlegych jeszcze czasach, gdy powszechnie stosowano klasyfikacj FAB. Zakres ten zosta wsp�czenie zawony do nowotwor�w wywodzcych si z limfoblast�w, czyli modych limfocyt�w proliferujcych bez udziau stymulacji antygenowej. Klasyfikacja FAB, wymieniajca trzy typy (ALL L1, L2 i L3) oparte o waciwoci morfologiczne kom�rek biaaczkowych w rozmazach barwionych metod May-Gr�nwald-Giemza, moe w dalszym cigu wystpowa w czci opracowa klinicznych, zwaszcza dotyczcych projekt�w badawczych rozpocztych w pierwszej poowie lat 1990. Typy ALL L1 i L2 odpowiadaj biaaczkom limfoblastycznym w obecnym rozumieniu, przy czym wedle wsp�czesnych pogld�w morfologia L1 (przewaga drobnych, niemal identycznych limfoblast�w) i L2 (due, polimorficzne limfoblasty) nie koreluje ani z immunofenotypem (B lub T), ani z cechami klinicznymi. 0. Rzadki typ ALL L3 (due lub rednie, lecz homogenne limfoblasty) jest w nowych klasyfikacjach uwaany za biaaczkow posta choniaka Burkitta, a wic nowotw�r nie nalecy do krgu limfoblastycznego. Nieco niekonsekwentnie klasyfikacja FAB nie uwzgldniaa ponadto kilku jeszcze rzadszych nowotwor�w limfocytarnych o tendencji do prezentacji biaaczkowej i przebiegu, kt�ry przynajmniej w czci przypadk�w m�g by okrelany mianem podostrego lub wrcz ostrego. Rozrosty takie jak biaaczka prolimfocytarna, "przewleka" biaaczka limfocytarna z kom�rek T, biaaczka z ziarnistych limfocyt�w T czy biaaczka T-kom�rkowa dorosych zwizana z infekcj wirusem HTLV 1 s ujmowane we wsp�czesnych klasyfikacjach i traktuje si je jako odrbne choniaki/ biaaczki z dojrzaych kom�rek limfocytarnych (a wic nie "limfoblastyczne”). Z kolei kom�rki takie jak centroblasty, plazmoblasty czy immunoblasty, bdce wariantami czynnociowo-morfologicznymi dojrzaego limfocyta nie s zaliczane do limfoblast�w, a zbudowane z nich nowotwory nie nale do choniak�w z limfocyt�w prekursorowych. Z tego samego powodu poprawna nazwa agresywnego wariantu choniaka z limfocyt�w strefy paszcza to "wariant blastoidny", a nie "blastyczny". Koczc niezbdne wyjanienia zawioci terminologicznych warto nadmieni, e nie istnieje "przewleka biaaczka limfoblastyczna", w zwizku z czym termin "ostra biaaczka limfoblastyczna" odznacza si redundancj. Nie oznacza to, e jest on zy; wrcz przeciwnie wbrew stanowisku czci puryst�w jzykowych, pewien nadmiar informacyjny i jej powt�rzenie wychodzi jzykowi medycznemu na dobre, zmniejszajc prawdopodobiestwo trywialnych w swej przyczynie, lecz brzemiennych w skutkach pomyek interpretacyjnych.
Ze wzgldu na ugruntowane w tradycji rozr�nianie pomidzy choniakiem i biaaczk limfoblastyczn trudno jest przedstawi czne dane epidemiologiczne. Biaaczki limfoblastyczne s niewtpliwie czstsz prezentacj ni przypadki diagnozowane w fazie choniakowej, cho patolodzy badajcy wycinki narzdowe pobrane drog biopsji czciej stykaj si z guzami litymi. Ostra biaaczka limfoblastyczna odznacza si bardzo szczeg�ln epidemiologi: jest to najczstszy nowotw�r zoliwy u dzieci poniej 5 roku ycia, stanowic w tym wieku okoo 1/3 chor�b nowotworowych. Szczyt zachorowa przypada na 3 i 4 rok ycia, kiedy to biaaczki limfoblastyczne s okoo dziesiciokrotnie czstsze ni mieloidalne. Spor�d os�b poniej 15 roku ycia jedna na okoo 2500 - 3000 zachorowuje na ostr biaaczk limfoblastyczn. Nastpnie zapadalno gwatownie spada, osigajc minimum u modych dorosych i po 40 roku ycia ponownie i stale ronie, nie zbliajc si jednak do poziomu wczesnodziecicego i pozostajc daleko w tyle za zachorowalnoci na ostre biaaczki mieloidalne w tym wieku. Dla og�u populacji zachorowalno na ostr biaaczk limfoblastyczn wynosi okoo 2 przypadk�w/ 100 000/rok, a wic jest por�wnywalna z przewlek biaaczk limfocytarn. W postaciach biaaczkowych zachorowalno u obydwu pci jest zbliona lub podaje si nieznaczn przewag mczyzn, czy raczej chopc�w. Zdecydowanie przewaaj biaaczki z limfoblasta B, podczas gdy nowotwory T-kom�rkowe stanowi wedle r�nych statystyk od 5 do 20% przypadk�w.
W seriach przypadk�w rozpoznawanych pocztkowo jako choniaki (a wic bez biaaczkowego obrazu szpiku lub krwi obwodowej) obserwuje si z kolei przewag nowotwor�w limfoblast�w T, a szczyt zachorowalnoci przypada na drug i trzeci dekad. Nie oznacza to, e rozpoznanie "choniak limfoblastyczny" jest rzadkie u dzieci, gdy tak klasyfikowana jest obecnie okoo 1/3 choniak�w nieziarniczych poniej 15 roku ycia w pracach, w kt�rych z r�nych wzgld�w wykluczono przypadki pierwotnie biaaczkowe. U dorosych odsetek ten wynosi 1.5- 5%, z jeszcze wyraniejsz przewag nowotwor�w T-kom�rkowych. Lite guzy limfoblastyczne bez masywnego zajcia szpiku kostnego s rozpoznawane znacznie czciej u mczyzn.
Do diagnozy biaaczki limfoblastycznej dochodzi niemal zawsze skutkiem poszukiwania przyczyn objaw�w, podczas gdy okoo poowa postaci choniakowych rozpoznawana jest jako izolowany guz u skdind bezobjawowego chorego. Typowa symptomatologia, poza zespoem "objaw�w B" (patrz rozdzia o ziarnicy zoliwej) moe obejmowa nastpstwa wyparcia szpiku przez utkanie nowotworu w postaci maopytkowej skazy krwotocznej i skonnoci do infekcji (zwaszcza dugotrwaa "grypa" u dziecka). B�le kostno-stawowe mog naladowa klinicznie dziecic posta reumatoidalnego zapalenia staw�w.
Kryterium rozr�nienia "choniaka" od "biaaczki", jak ju wspomniano ma charakter ilociowy i arbitralny. Najpowszechniej przyjmowany odsetek kom�rek szpiku lub jdrzastych kom�rek krwi obwodowej, jaki musz stanowi limfoblasty, aby rozpoznano biaaczk to 25% (wg klasyfikacji Szpitala w. Judy, bdcego zmodyfikowan dla cel�w pediatrycznych wersj klasyfikacji z Ann Arbor - p. podrozdzia powicony choniakowi Burkitta) lub 30% (kryterium FAB). O ile moliwe s przypadki z masywnym zajciem szpiku przez limfoblasty, a z niewielk lub wrcz nieuchwytn rutynowymi metodami nowotworow leukocytoz w krwi, o tyle sytuacja odwrotna (liczne limfoblasty w krwi, niewiele lub brak limfoblast�w w szpiku) praktycznie si nie zdarza. U okoo 75% pacjent�w, kt�rych choroba mieci si jeszcze w pojciu choniaka, stwierdza si stopie III lub IV zaawansowania, a u okoo 1/3 rozpoznaje si "niebiaaczkowe" zajcie szpiku lub krwi. Powikszone wzy chonne le czstokro nad przepon. Do typowym objawem jest zesp� yy g�wnej g�rnej lub niewydolno oddechowa spowodowana masywnym zajciem ukadu chonnego r�dpiersia. Stany te stanowi onkologiczne przypadki nage. U okoo 1/5 pacjent�w mona wykaza zajcie orodkowego ukadu nerwowego, a w 5% przypadk�w choroba ma posta pierwotnie kostn. Podobnie czsto wystpuje posta pierwotnie sk�rna. Przebieg naturalny przypadk�w pocztkowo objawiajcych si jako guzy lite, podobnie jak i konsekwencja opornoci na terapi, to niemal nieodmiennie ewolucja biaaczkowa. Do bardzo typowego umiejscowienia wzn�w poza ukadem krwiotw�rczym nale miejsca "immunologicznie uprzywilejowane": gonady i orodkowy ukad nerwowy.
Mikroskopowo omawiane nowotwory nie wykazuj r�nic pozwalajcych na okrelenie fenotypu B lub T. Problemy w diagnostyce r�nicowej opartej na morfologii mog sprawia te niekt�re biaaczki mieloidalne, blastoidna posta choniaka ze strefy paszcza i choniak Burkitta. W choniakach i biaaczkach limfoblastycznych naciek limfoblastyczny nie respektuje anatomicznych granic narzd�w, zwaszcza wz�w chonnych, szerzc si bardziej dyspersyjnie ni niszczco. Typowe jest na przykad rozsuwanie kanalik�w nasiennych przez kom�rki nowotworowe, bez wnikania poza obrb bony podstawnej. Limfoblasty s nieco wiksze od typowych maych limfocyt�w krwi. Odznaczaj si one zwykle monotoni ksztat�w i rozmiar�w (w klasyfikacji FAB typ L1 by znacznie czstszy ni L2), skpym rbkiem bazofilnej cytoplazmy i co za tym idzie wysokim stosunkiem jdrowo-cytoplazmatycznym. Jdra mog by zar�wno regularne, jak i posiada "wrby" czy "szczeliny", niemniej niemal zawsze cechuje je r�wnomierna i delikatna struktura chromatyny. W odr�nieniu od choniaka Burkitta ("L3") jderka nie rzucaj si w oczy. Nasilenie aktywnoci mitotycznej i apoptozy w poczeniu z towarzystwem makrofag�w moe zaowocowa obrazem "gwiadzistego nieba", lecz jest to zjawisko rzadsze i nie tak wyrane, jak w choniaku Burkitta.
Badania immunohistochemiczne stanowi niezbdny skadnik diagnostyki choniak�w limfoblastycznych. Zasadniczym markerem definiujcym limfoblasta jest kocowa transferaza deoksynukleotydylowa (TdT), spotykana zar�wno w kom�rkach nowotworowych, jak i w modych limfocytach nienowotworowych Ekspresj TdT mona wykaza immunohistochemicznie niemal we wszystkich przypadkach choniak�w/ biaaczek z limfocyt�w prekursorowych. W grupie choniak�w jest to te marker o absolutnej specyficznoci, lecz obecno TdT naley zawsze interpretowa w kontekcie wynik�w badania morfologicznego i innych cech immunologicznych, jako e dochodzi do niej w okoo 10% przypadk�w ostrych biaaczek mieloidalnych. W trakcie postpu choroby, w tym w kolejnych badanych wznowach moe doj do utraty immunoreaktywnoci TdT. Limfoblasty B, w odr�nieniu od limfocyt�w dojrzaych, nie wykazuj obecnoci powierzchownych immunoglobulin. Cytoplazmatyczne immunoglobuliny mona wykry w najbardziej dojrzaych postaciach limfoblasta B.
Znaczenie praktyczne ma okrelenie fenotypu T, fenotypu B i podtyp�w fenotypu B. Przynaleno do linii rozwojowej limfocyta T moe zosta zdefiniowana w oparciu o ekspresj marker�w takich jak CD7, CD3 (w cytoplazmie, a nie tak jak w dojrzaych limfocytach na bonie kom�rkowej), CD4 czy CD8. Nierzadkie s przypadki wykazujce czne wystpowanie determinant CD4 i CD8 lub ich r�wnoczesny brak. Fenotyp T, czciej ni fenotyp B, ma znamiona spaczonego zestawu antygenowego, nie majcego odzwierciedlenia w adnym normalnym stadium rozwojowym limfocyta. Mimo to w obrbie biaaczek/ choniak�w prekursorowych z linii T nie zaobserwowano zwizk�w pomidzy wariantami fenotypowymi, a cechami klinicznymi. Jedynym, kontrowersyjnym wyjtkiem jest bardzo rzadki wariant z ekspresj marker�w typowych dla limfocyt�w NK (CD16, CD57), czony z gorsz prognoz. Nowotwory limfoblastyczne linii B czciej (lecz nie zawsze) odzwierciedlaj konkretny, "zamroony" etap rozwoju limfocyta B, z do silnymi zwizkami pomidzy profilem antygenowym a prognoz. Spostrzeenie to lego u podstaw klasyfikacji immunologicznej ostrych biaaczek limfoblastycznych z linii B. Powstaa ona niezalenie od klasyfikacji FAB i w dalszym cigu zachowaa aktualno, mimo, e obecnie istotne uzupenienie praktyki klinicznej stanowi take dane cytogenetyczne, co uwzgldnia klasyfikacja WHO.
Wyr�nia si trzy podstawowe typy biaaczki limfoblastycznej odpowiadajce kolejnym stadiom rozwojowym limfoblasta B (Tabela 15-14).
Tabela 15-14. KLASYFIKACJA BIAACZEK B-LIMFOBLASTYCZNYCH OPARTA IMMUNOFENOTYP

typ	markery antygenowe
bardzo wczesny pre-B (okrelany te mianem pre-pre-B):	CD19+/- (w przypadkach CD19- pomocny jest marker CD79a), CD10-, cIg-
*wczesny pre-B, inaczej typ "czsty" (Common ALL***):	CD19+, CD10+, cIg-
pre-B	CD19, CD10+, cIg+

Fenotyp bardzo wczesny, jak r�wnie bardziej dojrzay (pre-B), cz si z gorszym rokowaniem, ni typ CALL. Podobnie gorsze rokowanie oznacza pojawienie si na limfoblastach marker�w typowych dla kom�rek mieloidalnych (CD13 lub CD33), jak r�wnie utrata markera CD34, wsp�lnego dla wszystkich modych kom�rek krwiotw�rczych.
Zaburzenia chromosomalne wyraone najczciej zmianami iloci chromosom�w lub uchwytnymi cytogenetycznie translokacjami wystpuj w przewaajcej wikszoci ostrych biaaczek limfoblastycznych. Anomalie o dobrze udokumentowanym (niekorzystnym) oddziaywaniu prognostycznym w biaaczkach limfoblastycznych linii B zestawiono w Tabeli 15-15
Tabela 15-15. ANOMALIE CHROMOSOMALNE MAJCE ZNACZENIE KLINICZNE JAKO CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE W BIAACZKACH B-LIMFOBLASTYCZNYCH (WEDUG KLASYFIKACJI WHO)

translokacja	czsto	przemieszczone geny (gen hybrydowy)	zwizane cechy kliniczne
t(19;22)	5% u dzieci, 20% u dorosych	BCR/ABL (chromosom Ph)	starszy przecitny wiek, wysoka leukocytoza, oporno na chemioterapi
t(v;11q23), zwykle t(4;11), rzadziej ponad 20 innych wariant�w	poniej 5%	przemieszczenie genu MLL	fenotyp CD10-, czsto u niemowlt poniej 6 m-ca, wysoka leukocytoza, za tolerancja chemioterapii/ oporno na chemioterapi
t(1;19)	30%	E2A/PBX1	fenotyp pre-B (cytoplazmatyczne IgM+), czste zajcie OUN
t(12;21)(p12;q22)	20% - 30% ALL u dzieci	ETV/CBFalfa (TEL/AML1)	lepsza prognoza

Ponadto do korzystnych prognostycznie anomalii chromosomowych nale trisomie 4 i 10 oraz hiperdiploidia, wyraona obecnoci ponad 50 chromosom�w na kom�rk.
Wyniki leczenia biaaczek/ choniak�w limfoblastycznych s stosunkowo dobre i znaczna cz nowotwor�w z omawianej grupy jest potencjalnie cakowicie wyleczalna. Trwae wyleczenia udaje si obecnie uzyska w 60-70% przypadk�w. Mimo, e w przypadkach klasyfikowanych jako choniaki naleaoby si spodziewa niszego stopnia zaawansowania choroby, ni w przypadkach biaaczkowych, i co za tym idzie jeszcze lepszych wynik�w leczenia, w praktyce przecitne rokowanie w choniakach limfoblastycznych jest wyranie gorsze ni w grupie biaaczek. Dzieje si tak ze wzgldu na przewag fenotypu T i bardziej zaawansowany wiek chorych (wiek poniej 1 roku i powyej 9 lat niekorzystnie wpywa na prognoz), niwelujce efekty niszego stadium w momencie diagnozy. Mimo odkrycia szeregu marker�w immunofenotypowych i genetycznych, w dalszym cigu bardzo silnymi niekorzystnymi kryteriami rokowniczymi pozostaj tradycyjne prognostyki: wysoka leukocytoza przy przyjciu, przekraczajca 50 tysicy leukocyt�w/ L oraz zajcie orodkowego ukadu nerwowego, definiowane obecnie bardzo rygorystycznie, jako znalezienie jakichkolwiek limfoblast�w w pynie m�zgowo-rdzeniowym, niezalenie od ich iloci.
Czstsze choniaki nieziarnicze z obwodowych limfocyt�w B.
Przewleka biaaczka limfocytarna z kom�rek B/ choniak z drobnych limfocyt�w B (B-cell chronic lymphocytic leukemia/ small lymphocytic lymphoma) (CLL/ SLL)oraz jednostki pokrewne. Morfologicznie, klinicznie i immunologicznie zblione jednostki chorobowe, okrelane w klasyfikacji WHO jako CLL/ SLL wraz ze zblion do nich biaaczk B-prolimfocytarn (PLL) stanowi najczstsz grup wr�d cznie traktowanych biaaczek i choniak�w u dorosych. Nowotwory B-kom�rkowe zoone z maych lub rednich limfocyt�w o regularnych obrysach jder s okoo 50-krotnie czstsze od choniak�w T-kom�rkowych o podobnym obrazie cytologicznym (przewleka prolimfocytarna z kom�rek T). Stosunkowo rzadkie przypadki z normaln limfocytoz krwi s z definicji okrelane mianem "choniaka", podczas gdy miano "biaaczki" zarezerwowane dla czciej spotykanych przypadk�w, w kt�rych w momencie diagnozy limfocytoza przekraczaa 4000/uL. W miar postpu choroba przybiera charakter wielonarzdowy, ilo kom�rek nowotworowych krcych we krwi wzrasta i rozr�nienie pomidzy "biaaczk" a "choniakiem" staje si kwesti arbitraln. Poza postaci klasyczn, przewleka biaaczka limfocytarna moe wystpowa w kilku wariantach, r�nicych si nieznacznie wygldem kom�rek nowotworowych i przejawiajcych statystycznie uchwytne r�nice kliniczne. Stanowi one okoo 15-20% przypadk�w CLL. Nie stworzono dotychczas powszechnie zaakceptowanej klasyfikacji tych wariant�w, niemniej najbardziej charakterystyczny z nich - przewleka biaaczka prolimfocytarna - jest wyr�niana przez wikszo autor�w i w klasyfikacji WHO zyskaa status odmiennej jednostki chorobowej.
Roczna zapadalno na choroby z omawianego krgu wynosi okoo 3 przypadk�w/ 100 000 os�b. Przewlek biaaczk limfocytarn sporadycznie rozpoznaje si ju u dwudziestolatk�w, jednake wikszo pacjent�w stanowi osoby w wieku podeszym. Okoo dwukrotnie czciej choruj mczyni. W niewielkim odsetku przypadk�w obserwuje si rodzinne wystpowanie CLL, przy czym typowo do zachorowania dochodzi w�wczas okoo 20 lat wczeniej, ni przecitnie. Azjaci i Afrykanie choruj znacznie rzadziej ni Europejczycy, ale rasa nie wpywa na przebieg choroby. Czynniki rodowiskowe nie odgrywaj przypuszczalnie istotnej roli etiologicznej, poniewa emigranci i ich potomstwo odznaczaj si zachorowalnoci typow dla swojej grupy etnicznej, a nie dla przecitnej kraju osiedlenia.
Do wykrycia CLL wiedzie czsto proste badanie morfologiczne krwi, wykonane ze wskaza profilaktycznych, wzgldnie z powodu nieswoistych objaw�w (atwa mczliwo, skonno do infekcji). Utrzymujca si dugo limfocytoza powyej 4 000/uL u dorosego sugeruje rozpoznanie CLL, a powyej 15 000 jest niemal patognomoniczna, przy zaoeniu, e limfocyty krwi to drobne kom�rki, o regularnych jdrach. Mimo pozornej prostoty, z jak mona postawi rozpoznanie, podejrzenie CLL jest bezwzgldnym wskazaniem do diagnostyki specjalistycznej. Ostateczne rozpoznanie jest ustalane w oparciu o immunofenotypowanie krwi obwodowej lub szpiku, poniewa krg diagnostyki r�nicowej obejmuje rzadsze, ale klinicznie wysoce odmienne choniaki (np. choniak ze strefy paszczowej, choniak z kom�rek orodk�w rozmnaania, biaaczki z drobnych limfocyt�w T). Konieczno wykonania dodatkowo trepanobiopsji szpiku jest podyktowana g�wnie wzgldami prognostycznymi. Rozpoznanie przypadk�w klasyfikowanych jako SLL jest najczciej wynikiem wyjaniania przyczyny bezobjawowego powikszenia licznych wz�w chonnych.
Poza limfocytoz, wyniki bada laboratoryjnych wykazuj czsto anemi i hipogammaglobulinemi. Moliwa jest trombocytopenia i neutropenia. W czci przypadk�w niedobory krwinkowe maj trudne do wytumaczenia podoe autoimmunizacyjne. Sporadycznie dochodzi do gammapatii monoklonalnej w zakresie IgM, zwykle z niskim poziomem paraproteiny. W niezwykle rzadkich przypadkach paraproteiny to niekompletne acuchy cikie typu , nie czce si z acuchami lekkimi. Objaw ten okrelany jest mianem "choroby acuch�w cikich" ("heavy chain disease"). Niekt�re z tych zjawisk, w poczeniu z zajciem narzd�w pozaszpikowych, posuyy do stopniowania zaawansowania CLL. W powszechnym uyciu s dwie skale: Rai i Bineta (Tabele 15-16a i 15-16b).
Tabela 15-16a. STOPNIOWANIE ZAAWANSOWANIA PRZEWLEKEJ BIAACZKI LIMFOCYTARNEJ: KLASYFIKACJA WG K.R. RAI:

stopie	cechy kliniczne i laboratoryjne
0	limfocytoza krwi i szpiku
I	limfocytoza + powikszenie wz�w chonnych
II	limfocytoza + powikszenie ledziony lub wtroby (lub obydwu narzd�w)
III	limfocytoza + anemia (definiowana jako Hb < 10 g/dL)
IV	limfocytoza + trombocytopenia (definiowana jako pytki < 100 000/uL)

Powikszenie wz�w chonnych nie jest niezbdne do stwierdzenia stopnia II, podobnie jak organomegalia nie jest wymagana do stwierdzenia stopnia III lub IV.
Tabela 15-16b.STOPNIOWANIE ZAAWANSOWANIA PRZEWLEKEJ BIAACZKI LIMFOCYTARNEJ: KLASYFIKACJA J.L. BINETA:

stopie	cechy kliniczne i laboratoryjne
A	Hb >= 10 g/dL, pytki >= 100 000/uL, zajcie mniej ni trzech okolic anatomicznych
B	Hb i pytki j.w., zajcie trzech lub wicej okolic anatomicznych
C	Hb < 10 g/L lub pytki < 100 000/uL

Odrbne okolice anatomiczne to wzy pachowe, szyjne i pachwinowe (osobno prawo- i lewostronne), ledziona i wtroba.
Do stwierdzenia stopnia C nie jest wymagane zajcie > trzech okolic.
Stopniowanie zaawansowani klinicznego jest istotne nie tylko w prognozowaniu, ale i w podjciu decyzji o rozpoczciu leczenia chemioterapeutykami.
Zaawansowanie przypadk�w sklasyfikowanych jako "SLL" stopniuje si zgodnie ze skal z Ann Arbor, analogicznie do innych choniak�w.
Nowotworowe limfocyty CLL/ SLL nieznacznie przekraczaj rozmiarami erytrocyty. Bardzo regularne, niemal kuliste jdro zawiera jednolicie ciemn (silnie skondensowan) chromatyn, na og� pozbawion jderek i otoczone jest bardzo wskim rbkiem cytoplazmy. Izolowana kom�rka CLL/SLL w rutynowej ocenie morfologicznej nie sprawia wraenia limfocyta nowotworowego. W przypadkach CLL szpik kostny jest najczciej masywnie zajty, przy czym stosunek nowotworowych limfocyt�w do pozostaych skadnik�w szpiku okrela trzy podstawowe typy nacieku stwierdzane w trepanobiopsji:

r�dmiszowy, z limfocytami chaotycznie przemieszanymi z innymi kom�rkami krwiotw�rczymi, z zachowaniem normalnej tkanki tuszczowej zrbu szpiku;
grudkowy, w postaci litych skupisk limfocytarnych, najczciej nie kontaktujcych si z beleczkami kostnymi;
rozlany, bdcy wyrazem znacznego zaawansowania choroby (niekorzystny czynnik prognostyczny), kiedy to rozlege awice limfocyt�w cakowicie wypieraj zar�wno nienowotworowe krwiotworzenie, jak i tuszczowy zrb szpiku.

Wzy chonne zajte w toku CLL/SLL trac normaln struktur skutkiem rozplemu drobnych limfocyt�w, zastpujcych prawidowe skadniki utkania chonnego. W wikszoci innych choniak�w w wzach obok populacji nowotworowej stwierdza si zmienny, zwykle znaczny odsetek limfocyt�w odczynowych. W CLL/SLL ta reaktywna domieszka jest wyjtkowo skpa. W pozornie monotonnym "morzu" drobnych ciemnych limfocyt�w stanowicych naciek wza lub szpiku w wielu wypadkach przy uwanej ocenie stwierdza si obecno grudkowych przejanie, bdcych nastpstwem koncentracji limfocyt�w o nieco wikszych rednicach, wyraniejszym rbku cytoplazmy, janiejszej chromatynie, czstokro posiadajcej wyrane jderko. Skupiska te nosz nazw "rzekomych orodk�w rozmnaania", a ich obecno jest do charakterystyczna dla SLL/CLL. Skadajce si na kom�rki, w zalenoci od niuans�w cytologii, nosz nazw prolimfocyt�w, kom�rek prolimfocytoidalnych, paraimmunoblast�w lub kom�rek plazmocytoidalnych. Jeli odsetek tego typu kom�rek ronie powyej 10% og�u nowotworowych limfocyt�w, biaaczka klasyfikowana jest zwykle jako przypadek atypowy. Nomenklatura moliwych wariant�w powstaych de novo lub na podou postaci klasycznej ("transformacja CLL") nie zostaa dotychczas usystematyzowana. Jedyny powszechnie przyjmowany wariant to do rzadka biaaczka prolimfocytarna z kom�rek B (B-cell prolymphocytic leukemia). Rozpoznaje si j w�wczas, gdy prolimfocyty (o rednicy do okoo dwukrotnej rednicy maego limfocyta, z wyraniejszym ni kom�rki klasycznej CLL rbkiem cytoplazmy, bardziej zr�nicowan chromatyn i z jderkiem) stanowi wikszo limfocyt�w w rozmazach krwi. Prolimfocyty s trudniejsze do rozpoznania w preparatach szpiku kostnego. PLL odznacza si zwykle bardzo wysok limfocytoz (ponad 100 000/uL), splenomegali, mniej wybitnym powikszeniem wz�w i nieco czciej (okoo 30%) wystpujca gammapati monoklonaln. Populacja nowotworowa atypowych wariant�w CLL przejawia zwykle atwo dostrzegaln, lecz umiarkowan aktywno mitotyczn. W nacieku klasycznej przewlekej biaaczki limfocytarnej mitoz niemal si nie stwierdza, a w przewaajca cz limfocyt�w znajduje si w fazie G0 lub wczesnej fazie G1 cyklu podziaowego.
Kom�rki CLL/SLL przejawiaj unikalny immunofenotyp. Najbardziej typowymi cechami immunofenotypu CLL/SLL obecnymi w wikszoci przypadk�w s:

koekspresja antygen�w wsp�lnych dla wikszoci limfocyt�w B (CD20, CD79alfa, CD19) z antygenem CD5, markerem typowym skdind dla linii T; zjawisko to wystpuje take w choniaku ze strefy paszcza;
ekspresja antygenu CD23, nie spotykana zwykle w choniaku ze strefy paszcza.

Kom�rki B CD5-dodatnie stanowi w normalnych warunkach okoo 15% limfocyt�w B krwi. Wikszo z nich to limfocyty, kt�re przeszy skadanie ("rearanacj ") gen�w kodujcych czci zmienne acuch�w lekkich i cikich immunoglobulin, lecz nie ulegy jeszcze T-zalenemu dojrzewaniu tych gen�w (g�wnie somatycznej hipermutacji), zachodzcemu w orodkach rozmnaania pod wpywem kontaktu z antygenem. Cz przypadk�w CLL/SLL odpowiada nowotworom tej wanie populacji limfocytarnej. Ostatnio pojawiy si dowody, wskazujce na pochodzenie czci przypadk�w CLL/SLL i prawdopodobnie wszystkich przypadk�w PLL ze sabo zbadanej "dojrzalszej" populacji CD5-dodatnich limfocyt�w, kt�re przeszy przez orodki rozmnaania. Dane genetyczne, w miar ich gromadzenia, pozwol przypuszczalnie na wytumaczenie zaskakujcych r�nic klinicznych pomidzy morfologicznie zblionymi przypadkami CLL/SLL.
Niezalenie od owych r�nic profil immunofenotypowy kom�rek CLL/SLL jest na tyle charakterystyczny, e przy odpowiednio dobranym panelu przeciwcia za pomoc cytometrii przepywowej mona prawidowo zdiagnozowa ponad 95% przypadk�w. Problemy diagnostyczne mog nastrcza szczeg�lnie przypadki atypowe, zwaszcza PLL, wykazujca tendencj do braku ekspresji CD5.
Poza wstpnym rozpoznawaniem swoiste cechy antygenowe, a zwaszcza koekspresja marker�w pan B z CD5, s te przydatne do ledzenia postp�w leczenia, zwaszcza przy pr�bach terapii radykalnej, takiej jak allo- lub autoprzeszczep.
Dotychczas nie zidentyfikowano kluczowych gen�w, kt�rych mutacje odpowiedzialne byyby za powstanie przewlekej biaaczki szpikowej lub chor�b pokrewnych. Liczne badania wskazuj na istotn rol materiau genetycznego pooonego w obrbie chromosomu 13, a zwaszcza 13q14 oraz na rol genu (gen�w) pooonych w chromosomie 12. Dostatecznie czue metody, takie jak FISH, wskazuj na istnienie aberracji chromosomalnych w okoo 80% przypadk�w. Nowotworowa populacja CLL/SLL wydaje si opiera swoj strategi przeycia raczej na mechanizmach blokujcych apoptoz, ni na niekontrolowanej proliferacji. Czsta jest nadmierna ekspresja prawidowego strukturalnie genu antyapoptotycznego BCL-2 oraz utrata "formy dzikiej" biaka P53. Te i inne, nie poznane jeszcze zjawiska wiod zarazem do powolnej akumulacji kom�rek nowotworowych, jak i do lekoopornoci postpujcej wraz z zaawansowaniem choroby.
Jednostki z krgu CLL/PLL/SLL wykazuj w ramach tendencji do przebiegu przewlekego wyrane zr�nicowanie naturalnego tempa progresji, wynik�w leczenia, i co za tym idzie czasu przey. Mediana przeycia wynosi okoo omiu lat, ale zar�wno przypadki o przebiegu kilkunastoletnim, jak i wiodce do zgonu w cigu miesicy nie nale do rzadkoci. G�wne niekorzystne cechy rokownicze to:

wysoki stopie zaawansowania klinicznego w momencie diagnozy (Rai lub Binet);
kr�tki czas podwojenia iloci limfocyt�w w krwi;
atypowa, a zwaszcza prolimfocytarna morfologia;
rozlany, a nie r�dmiszowy lub grudkowy typ zajcia szpiku;
anomalie kariotypu, a zwaszcza trisomia 12 w przypadkach postaci klasycznej CLL.

Cechy te czciowo koreluj ze sob.
Wbrew pogldom, wedle kt�rych CLL z jednej, a SLL z drugiej strony, miayby odpowiada kracom kliniczno-morfologicznego continuum, nie wykluczone, e s to dwie spokrewnione, ale od pocztku odmienne jednostki chorobowe. Ich r�nicowanie jest o tyle istotne, e posta pierwotnie wzowa (SLL) rokuje gorzej i wymaga bardziej agresywnego leczenia. R�nice midzy CLL i SLL ilustruje Tabela 15-17.
Tabela 15-17. R�NICE POMIDZY PRZEWLEK BIAACZK LIMFOCYTARN B-KOM�RKOW (CLL) A CHONIAKIEM Z DROBNYCH LIMFOCYT�W B (SLL)

	CLL	SLL
objawy przy przyjciu	wieloobjawowa	izolowane powikszenie wz�w chonnych
limfocytoza w krwi obwodowej	z definicji > 4000/uL	z definicji nie podwyszona
anemia/ neutropenia/ trombocytopenia	czciej	rzadziej
zajcie szpiku kostnego	u wszystkich pacjent�w, r�ne typy morfologiczne, przy czym typ grudkowy jest rzadki	w ~1/3 przypadk�w, zwykle typ grudkowy
CD5+	> 90%	73%
CD11a/CD18	38%	93%
spadek poziomu IgG	8% przy diagnozie, ronie do ok. 60% z postpem zaawansowania	rzadki
hemolityczna anemia autoimmunizacyjna	10 - 20%, szczeg�lnie u pacjent�w leczonych analogami puryn	wyjtkowo rzadka
zwizek z kolagenozami	spotykany	sporadyczny
anomalie kariotypu	~40%	~70%
typowe cechy kliniczne	Binet A lub Rai I/II (nie stosuje si skali z Ann Arbor) wskazane odroczenie terapii spodziewane dugie przeycie	stopie wg Ann Arbor = IV (choniak z rozlanym zajciem szpiku) wskazana chemioterapia bezporednio po postawieniu rozpoznania spodziewane kr�tkie przeycie

wg Gerassimos AP et al.: Seminars in Hematology, vol. 36, pp 104-114
Przewleka biaaczka limfocytarna jest tradycyjnie uwaana za chorob niewyleczaln. Coraz szersze stosowanie przeszczep�w kom�rek macierzystych szpiku wydaje si otwiera nowe perspektywy lecznicze, zwaszcza dla modszych chorych. Do zgonu w przypadkach leczonych chemioterapeutykami dochodzi zwykle z powodu infekcji. Stosunkowo rzadkim (poniej 10% przypadk�w), bardzo le rokujcym powikaniem, jest zesp� Richtera. Polega on na rozwoju choniaka o wysokim stopniu zoliwoci na podou CLL/SLL. Nowotw�r wt�rny powstaje prawie zawsze pozaszpikowo, bez zajcia krwi obwodowej i towarzyszy mu gwatowne zaamanie stanu zdrowia stabilnego dotd pacjenta. Zwykle jest to rozrost o typie rozlanego choniaka z duych limfocyt�w B ("diffuse large B-cell lymphoma"), doprowadzajcy do masywnej organomegalii i oporny na jakiekolwiek leczenie.
Choniak limfoplazmocytarny (Lymphoplasmacytic lymphoma) i makroglobulinemia Waldenstr�ma. Choniak limfoplazmocytarny (zwany te niekiedy immunocytoma) oraz makroglobulinemia Waldenstr�ma to pojcia bliskoznaczne i czsto uywane wymiennie, cho w cisym ujciu choniak limfoplazmocytarny to jednostka chorobowa, a makroglobulinemia to zesp� objaw�w wicych si z nadmiern lepkoci krwi zawierajcej wysokie stenie immunoglobulin klasy IgM. Przewaajca wikszo przypadk�w makroglobulinemii Waldenstr�ma powstaje na podou choniaka limfoplazmocytarnego. Jest to choroba wieku redniego i zwaszcza podeszego, z roczn zapadalnoci wynoszc znacznie poniej 1 zachorowania/ 100 000 ludnoci. Choniak limfoplazmocytarny stanowi okoo 1% og�u choniak�w.
Zesp� nadmiernej lepkoci krwi moe si objawia b�lami gowy, zaburzeniami funkcji ukadu nerwowego, zwaszcza upoledzeniem widzenia, objawem Raynaud, hiperwolemi i niewydolnoci krenia. Cho typowo wizany jest z immunocytoma i nadmiarem IgM, sporadycznie moe towarzyszy gammapatiom typu IgA lub IgG oraz dyskrazjom innym ni immunocytoma. Poza objawami wynikajcymi z nadmiernej lepkoci krwi i objawami wsp�lnymi dla wikszoci choniak�w (np. mczliwo, skonno do infekcji i wieloczynnikowe zaburzenia krzepliwoci), immunocytoma stosunkowo czsto czy si ze zjawiskami autoimmunizacyjnymi. Wystpuj one u okoo poowy pacjent�w, a do najczstszych nale anemia hemolityczna, reumatoidalne zapalenie staw�w oraz wrz�d odka z obecnoci autoprzeciwcia przeciw kom�rkom okadzinowym odka. W znacznej czci przypadk�w (25-50%) badanie fizykalne i wywiad chorobowy nie ujawniaj istotnych odchyle od normy.
W momencie diagnozy choroba przybiera posta wielonarzdow, podobnie do zaawansowanego choniaka z drobnych limfocyt�w. W stopniu 1 bd 2 diagnozowanych jest tylko okoo 20% pacjent�w. Kom�rki nowotworowe odpowiadaj maym limfocytom, plazmocytom lub postaciom porednim. S one zatem podobne do czci przypadk�w przewlekej biaaczki limfocytarnej, ale w przeciwiestwie do niej w immunofenotypie dojrzaego limfocyta B choniaka limfoplazmocytarnego brak cechy szczeg�owej, jak jest ekspresja CD5, rzadziej te ma miejsce ekspresja antygenu CD23. Obecno cytoplazmatycznych immunoglobulin jest typowa dla dojrzewania w kierunku plazmocytarnym. Limfocyty, kom�rki limfoplazmocytoidne i plazmocyty zajmuj liczne wzy chonne i szpik kostny. Najczstszy typ nacieku zar�wno w wzach, jak i w szpiku, to naciek rozlany, wicy si z cakowitym zatarciem struktury narzdu. Do typowym i staym zjawiskiem towarzyszcym naciekom nowotworowych limfocyt�w i plazmocyt�w jest domieszka odczynowych kom�rek tucznych. W okoo 1/3 przypadk�w obserwowa mona biaaczkowy obraz krwi, kt�ry pod wzgldem cytologii i iloci kom�rek nowotworowych bywa trudny do odr�nienia od przewlekej biaaczki limfocytarnej. Spotykany jest te rozsiew do ledziony, wtroby i puc.
Cechy morfologiczne, immunofenotyp i charakterystyka kliniczna immunocytoma s w czci przypadk�w zblione do wzowego choniaka z kom�rek strefy brzenej ("nodal marginal zone B-cell lymphoma"). Przy obecnym stanie wiedzy diagnostyka r�nicowa tych dw�ch jednostek stosunkowo czsto (w okoo 40 - 50% przypadk�w) pozostaje nierozstrzygnita, a nie w peni precyzyjne definicje immunocytoma i wzowego choniaka z kom�rek strefy brzenej stanowi jeden z nielicznych sabych punkt�w klasyfikacji REAL i WHO.
Makroglobulinemia Waldenstr�ma/ immunocytoma to choroba o przewlekym przebiegu, lecz praktycznie niewyleczalne. Przecitne przeycia przekraczaj obecnie 6 lat, a 5 lat przeywa blisko 60% pacjent�w. Niekorzystne czynniki identyfikujce grup chorych o wyszym ryzyku to w chwili diagnozy wiek powyej 60 lat, neutropenia (poniej 1,7 / L) i stenie hemoglobiny poniej 10 g/dL. Gorsze rokowanie dotyczy take mczyzn, skdind okoo dwukrotnie czciej chorujcych na makroglobulinemi. Podobnie do innych choniak�w o niszym stopniu zoliwoci, przebieg makroglobulinemii Waldenstr�ma moe zosta powikany rozwojem choniaka o wysokiej agresywnoci.
Szpiczak plazmatycznokom�rkowy (Plasma cell myeloma/ plasmacytoma). Mianem szpiczaka okrelamy nowotworowy rozrost kom�rek plazmatycznych. W przewaajcej wikszoci przypadk�w w chwili diagnozy nowotw�r jest wieloogniskowy (szpiczak mnogi - myeloma multiplex) i zajmuje g�wnie szpik kostny. Zjawisko to kontrastuje z rozmieszczeniem populacji plazmocytarnej w warunkach normalnych, jako e 70-80% plazmocyt�w spotykana jest w obrbie utkania chonnego jelit. Sporadycznie spotykamy si z pojedynczymi guzami zoonymi z nowotworowych plazmocyt�w (myeloma solitare). Zgodnie z nazewnictwem klasyfikacji WHO postacie mnogie to plasma cell myeloma, za odosobnione - plasamcytoma. Nowotworowe plazmocyty mog morfologicznie znacznie odbiega od prawidowych kom�rek plazmatycznych, niemniej w przeciwiestwie do innych choniak�w, wykazujcych bd mogcych wykazywa dojrzewanie plazmocytarne, w populacji kom�rek nowotworowych szpiczaka rutynowymi metodami nie uwidacznia si limfocyt�w. Fakt ten, w poczeniu z pierwotnie kostnym, a nie wzowym umiejscowieniem procesu nowotworowego powodowa, e w dotychczasowych klasyfikacjach szpiczak nie by ujmowany jako choniak. Umieszczenie go w klasyfikacji REAL i w klasyfikacji WHO byo podyktowane wzgldami histogenetycznymi, jako e jest on nowotworem z linii rozwojowej limfocyta B.
Szpiczak jest stosunkowo czsty, stanowic okoo 10% nowotwor�w pochodzcych z kom�rek krwiotw�rczych. Zapadalno w populacjach pochodzenia europejskiego wynosi okoo 4 przypadki/100 000/ rok. Ryzyko zachorowania ronie z wiekiem: szpiczaka nie spotyka si u dzieci i nastolatk�w, sporadycznie wystpuje w trzeciej dekadzie ycia, a szczyt zachorowalnoci przypada na si�dm dekad. Zapadalno wr�d osiemdziesiciolatk�w jest blisko dziesiciokrotnie wysza ni przecitna. Nieznacznie czciej choruj mczyni.
Etiologia szpiczaka nie jest poznana. Nieznany odsetek przypadk�w rozwija si na podou "gammapatii monoklonalnej nieokrelonego znaczenia" (patrz ramka).
Gammapatia monoklonalna nieokreœlonego znaczenia (Monoclonal gammopathy of undetermined significance) (MGUS)
Mianem tym okrela si obecno biaka monoklonalnego w surowicy bez cech nowotworowego rozrostu kom�rek B i objaw�w zwizanych z odkadaniem paraprotein. Biako monoklonalne produkowane jest przez klon kom�rek B nie majcy waciwoci nowotworowych.

kilkakrotnie czstsza od szpiczaka, zwaszcza u ludzi w wieku podeszym: metodami rutynowymi MGUS stwierdza si u okoo 3% os�b powyej 70 roku ycia;
klinicznie bezobjawowo i wykrywana zwykle przypadkowo;
zwykle IgM o niewielkim poziomie (poniej 3 g/dL)
w czci przypadk�w moliwa niewielka ilo biaka Bence-Jonesa w moczu;
ilo plazmocyt�w w szpiku jest prawidowa lub nieznacznie podwyszona: niemal zawsze poniej 30% kom�rek szpiku (w nieleczonym szpiczaku odsetek plazmocyt�w wynosi przewanie okoo 75%)
w odr�nieniu od szpiczaka stosunek ilociowy kom�rek kappa/lambda wynosi poniej 16/1 i powyej 1/16;
morfologia szpiku w normie lub obecne zmiany nieswoiste - w szczeg�lnoci kom�rkowo szpiku w 90% jest prawidowa (w szpiczaku w ponad poowie przypadk�w jest zwikszona)
MGUS nie wymaga leczenia
progresja nowotworowa (zwykle do szpiczaka, rzadziej do innego choniaka/ biaaczki linii B) wystpuje o okoo 1/4 pacjent�w

Ryzyko zachorowania na szpiczaka jest wysze u os�b cierpicych na chorob Gauchera lub AIDS. Opisywano rzadkie przypadki szpiczaka rodzinnego, najprawdopodobniej o dziedzicznym podou. Od kilku lat toczy si oywiona dyskusja odnonie roli wirusa Herpes typ 8 (HHV 8, Kaposi Sarcoma-Associated Virus). Postulowany mechanizm onkogenetyczny zakada infekcj kom�rek dendrytycznych zrbu szpiku i nadmiern, niekontrolowan produkcj cytokin, zwaszcza IL-6, przez te kom�rki. cilej ujmujc nie jest to ludzka interleukina 6, ale jej wirusowy analog (vIL-6), kodowany przez genom HHV 8. W tak zmienionym rodowisku krwiotw�rczym miaoby dochodzi do nadmiernej, a z czasem wysoce autonomicznej i monoklonalnej (nowotworowej) proliferacji plazmocyt�w. Ze wzgldu na sprzeczne wyniki prac badawczych hipoteza ta nie jest powszechnie przyjta.
Typowe objawy szpiczaka to osteolityczne zmiany kostne (ok. 60-75% przypadk�w), czstokro poczone z b�lami, niewydolno nerek, anemia i skonno do zakae. Najczstsz dolegliwoci, z jak pacjenci zgaszaj si do lekarza, jest b�l krzya. Rzadziej dochodzi do objaw�w bdcych nastpstwem ostrego wzrostu poziomu wapnia w krwi, zaburze krzepliwoci (zar�wno o typie nadkrzepliwoci, jak i skazy), czy odkadania si amyloidu. Objawy te s na og� nieswoiste, lecz w poczeniu z obecnoci biaka monoklonalnego w surowicy i/ lub z odsetkiem plazmocyt�w w szpiku przekraczajcym 10%, silnie sugeruj szpiczaka. Okoo 20% pacjent�w w momencie diagnozy nie ma adnych objaw�w klinicznych. Jest to spowodowane tym, e coraz wikszy odsetek przypadk�w szpiczaka bywa wykrywanych przypadkowo, nierzadko we wczesnym, przedklinicznym stadium ("tlcy si" szpiczak - "smoldering myeloma"), w nastpstwie odchyle w badaniach wykonywanych rutynowo lub ze wskaza innych, ni podejrzenie szpiczaka.
W niemal wszystkich przypadkach szpiczaka kom�rki nowotworowe zachowuj zdolno do produkcji i wydzielania paraprotein, czyli monoklonalnych immunoglobin lub wycznie ich acuch�w lekkich. Obecno monoklonalnych immunoglobin w surowicy moe by wykryta za pomoc prostej elektroforezy biaek surowicy pod postaci pojedynczego ostrego "piku" (biako M od "myeloma"). W przypadkach, w kt�rych szpiczak wytwarza wycznie acuchy lekkie, ich obecno mona wykry w moczu jako biako Bence-Jonesa, podczas gdy elektroforeza biaek surowicy daje wynik dodatni tylko pod warunkiem wsp�istnienia niewydolnoci nerek. Duo czulsze s metody immunoelektroforetyczne. Ponad poowa szpiczak�w produkuje immunoglobiny typu IgG, w okoo 20% wytwarzane jest IgA, podobnie czsto wycznie acuchy lekkie (zwykle typu kappa), za rzadko (cznie ok. 5%) spotykamy si z monoklonalnymi IgM, IgD, IgE, przypadkami biklonalnymi lub niesekrecyjnymi. Poziom monoklonalnego biaka IgG w surowicy przekracza zwykle 30 g/L, IgA 20 g/L, podczas gdy w przypadkach IgD i IgE moe on by bardzo niski. Towarzyszcym zjawiskiem jest zwykle spadek poziomu pozostaych gammaglobulin. Szpiczak nie jest jedynym chorobam, w przebiegu kt�rego mona zaobserwowa gammapati monoklonaln (Tabela 15-18).
Tabela 15-18. DYSKRAZJE IMMUNOCYTARNE (CHOROBY IMMUNOSEKRECYJNE) I ODPOWIADAJCE IM ZESPOY OBJAW�W WG KLASYFIKACJI WHO

Zesp� objaw�w klinicznych	Przyczyna
Makroglobulinemia Waldenstr�ma	choniak limfoplazmocytarny
Choroba acuch�w cikich (Heavy chain disease) HCD
typu	choniak limfoplazmocytarny
typu	pozawzowy choniak z kom�rek strefy brzenej (zwykle pod postaci "choroby immunoproliferacyjnej jelita cienkiego")
typu	przewleka biaaczka limfocytarna z kom�rek B
Choroby wynikajce z odkadania immunoglobulin
systemowa choroba acuch�w lekkich	szpiczak, gammapatia monoklonalna
amyloidoza pierwotna	szpiczak, gammapatia monoklonalna

W morfologii szpiczaka jedn z najbardziej intrygujcych cech jest spotykana w typowych przypadkach wieloogniskowo procesu, przy braku biaaczkowego obrazu krwi obwodowej. Badania przy uyciu magnetycznego rezonansu jdrowego wskazuj, e szpik kostny moe by zajty w spos�b rozlany, w postaci mikroguzk�w rozsianych w caej objtoci szpiku lub te w formie duych, czsto stosunkowo nielicznych ognisk rozmieszczonych chaotycznie w szkielecie. Naley o tym pamita, interpretujc wyniki bada biopsyjnych, jako e aspirat lub trepanobiopsja pobrane "na lepo" z talerza koci biodrowej mog zawiera pr�bk szpiku niereprezentatywn w stosunku do rzeczywistego zaawansowania choroby. Jest to sytuacja raczej wyjtkowa wr�d nowotwor�w ukadu krwiotw�rczego przebiegajcych z zajciem szpiku. W przeciwiestwie do przewlekej biaaczki limfocytarnej guzkowy typ zajcia szpiku uwaany jest za niekorzystny czynnik prognostyczny. Naciekom nowotworowym towarzysz typowo ogniska osteolityczne, bdce wynikiem zahamowania czynnoci osteoblast�w i pobudzenia osteoklast�w. Nastpstwem ubytk�w kostnych mog by zamania patologiczne. Radiologiczny obraz mnogich ubytk�w o typie "koci wyjedzonej przez mole" stanowi charakterystyczny element patologii szpiczaka, jednak bywa spotykany take w innych chorobach, np. w przebiegu rak�w z rozsiewem do szkieletu. Nasilone zniszczenie koci moe doprowadzi do hiperkalcemii i odwodnienia, co przyczynia si do spotykanej w szpiczaku niewydolnoci nerek.
Kom�rki szpiczaka zachowuj szereg cech morfologicznych i immunologicznych typowych dla nienowotworowych plazmocyt�w. Stanowi one zwykle populacj o niskiej, jak na nowotw�r, frakcji proliferacyjnej (rzdu 1-2% w fazie S), a ich postpujca akumulacja w organizmie spowodowana jest raczej opornoci na bodce wiodce do apoptozy, ni gwatown proliferacj. Plazmocyty, tak nowotworowe, jak i prawidowe, mimo, e nale do linii rozwojowej limfocyta B wykazuj nieco odmienny profil antygenowy. W badaniach immunofenotypowych w cytometrii przepywowej czy w barwieniach immunohistochemicznych odznaczaj si brakiem ekspresji antygenu leukocytarnego wsp�lnego (LCA, CD45RO) i brakiem wielu marker�w typowych dla kom�rek B (CD19-, CD20-, CD22-), za wyjtkiem markera CD79alfa. Nale te do nielicznych leukocyt�w wykazujcych w czci przypadk�w obecno antygenu bonowo-nabonkowego (EMA). Cechy te s przydatne w r�nicowaniu szpiczaka z innymi choniakami o fenotypie plazmocytoidalnym. Populacja plazmocyt�w szpiczaka jest oczywicie monoklonalna, co oznacza, e produkowane przez wszystkie kom�rki acuchy lekkie immunoglobin nale albo do klasy lambda albo do klasy kappa, w przeciwiestwie do plazmocyt�w odczynowych, gdzie spotyka si przemieszane ze sob kom�rki lambda+ obok kappa+. Zjawisko to, okrelane mianem restrykcji w produkcji acuch�w lekkich immunoglobin, wykorzystywane jest w diagnostyce r�nicowej szpiczaka i reaktywnej plazmocytozy. W wikszoci przypadk�w szpiczaka odsetek plazmocyt�w w stosunku do og�u jdrzastych kom�rek krwiotw�rczych zawiera si w przedziale od 5 do 30%. Prawidowy szpik kostny zawiera do 1-2% plazmocyt�w. W stanach odczynowo-zapalnych warto ta ronie zwykle do, okoo 10%, lecz sporadycznie moe osiga zakres sugerujcy szpiczaka (nawet do 50%). Tabela 15-19 ujmuje czste stany czce si z reaktywn plazmocytoz w szpiku kostnym, kt�rych mylna interpretacja moe wie do bd�w diagnostycznych.
Tabela 15-19. STANY CZSTO WIODCE DO ODCZYNOWEGO WZROSTU ILOCI PLAZMOCYT�W W SZPIKU KOSTNYM:
infekcje, zwaszcza:
wirusy (EBV, HIV i inne)
grzyby
prtki
choroby z autoimmunizacji
tocze ukadowy trzewny
reumatoidalne zapalenie staw�w
alergie
niedokrwistoci:
z niedoboru elaza
z niedoboru kwasu foliowego
inne:
sarkoidoza
odczyn szpikowy w toku ziarnicy zoliwej
choroby wtroby
alkoholizm
agranulocytoza polekowa
W r�nicowaniu, poza towarzyszcymi objawami i wykazaniem restrykcji w produkcji acuch�w lekkich, pomocne s w�wczas cechy cytologiczne i rozmieszczenie plazmocyt�w. Plazmocyty szpiczaka mog by wprawdzie morfologicznie nieodr�nialne od swoich nienowotworowych odpowiednik�w ("kom�rki Marschalko"), ale na og� przejawiaj zr�nicowanie ksztat�w (polimorfizm) cytoplazmy i jder, obecno przeziernych inkluzji jdrowych (ciaka Dutchera) lub szklistych wtrt�w cytoplazmatycznych (ciaka Russela) i zr�nicowanie barwliwoci cytoplazmy pomidzy kom�rkami. Czsto spotykanym zjawiskiem jest asynchronia jdrowo-cytoplazmatyczna, polegajca na wsp�istnieniu morfologicznie dojrzaej cytoplazmy z jdrem, kt�re w miejsce typowego "szprychowego" ukadu chromatyny wykazuje niewielk bazofili i obecno wyranego jderka. Znaczne zr�nicowanie obrazu kom�rek nowotworowych w szpiczaku jest podstaw do podziau przypadk�w tej jednostki na typy histologiczne, grupujce si w trzy stopnie zoliwoci (cecha G) (Tabela 15-20).
Tabela 15-20. TYPY HISTOLOGICZNE SZPICZAKA

stopie zoliwoci	rodzaje wystpujcych plazmocyt�w
G1 (niski):	typ Marschalko i typ drobnokom�rkowy;
G2 (poredni stopie zoliwoci):	typ z kom�rkami o "wcitych" jdrach ("cleaved"), typ polimorficzny i typ asynchroniczny;
G3 (wysoki stopie zoliwoci):	typ blastoidny

W czci przypadk�w wystpuje mieszanina kom�rek odpowiadajcych poszczeg�lnym wariantom, a stopie przypisuje si w oparciu o typ dominujcy. Plazmocyty szpiczaka typu drobnokom�rkowego mog morfologicznie naladowa limfocyty, typu o "wcitych" jdrach przypominaj kom�rki linii monocyta, za typ blastoidny moe by mylony z ostrymi biaaczkami lub innymi choniakami o wysokim stopniu zoliwoci.
W przeciwiestwie do odczynowych plazmocyt�w, wykazujcych tendencj do wystpowania wok� drobnych naczy szpiku, czsto w bliskim zwizku topograficznym z histiocytami, plazmocyty nowotworowe le rozrzucone przypadkowo wr�d innych kom�rek krwiotw�rczych lub tworz skupiska bez wyranego zwizku z naczyniami. W czci (od 9 do 28% wg r�nych r�de) przypadk�w zrb szpiku w�knieje, co czy si z gorszym rokowaniem. Obszary ulegajce w�knieniu le poddaj si aspiracji, z tego te wzgldu rozmazy szpiku mog w tych przypadkach uwidacznia duo mniejsz ilo plazmocyt�w, ni trepanobioptaty.
Mimo, e normalne kom�rki plazmatyczne kr we krwi, a szpiczak typowo jest procesem wieloogniskowy, nowotw�r ten stosunkowo rzadko zajmuje narzdy pozaszpikowe w stopniu powodujcym ich powikszenie, czy inne objawy. Zoone z plazmocyt�w guzy tkanek mikkich spotyka si u kilku procent pacjent�w, jeszcze rzadsza (okoo 1%) jest masywna splenomegalia, czy wodobrzusze z pynem bogatym w plazmocyty. Do zajcia wz�w chonnych dochodzi rzadko, zwykle w kocowym stadium choroby. Amyloidoza typu AL wika okoo 3% przypadk�w. Jeszcze rzadszy jest zesp� POEMS, kt�rego nazwa stanowi skr�t od skadajcych si na objaw�w (Tabela 15-22).
Tabela 15-22. ZESP� POEMS
polineuropatia,
organomegalia dotyczca na og� wtroby,
endokrynopatia (typowo manifestujca si impotencj, powikszeniem sutk�w i zaburzeniami tolerancji glukozy),
gammapatii monoklonalna,
zmiany sk�rne, zwykle pod postaci nadmiernej pigmentacji, nadmiernego wzrostu wos�w (hypertrichosis) i nadmiernej potliwoci (hyperhydrosis).
Zesp� POEMS wystpuje u stosunkowo modych pacjent�w, a typowo towarzysz mu osteosklerotyczne (nie osteolityczne !) zmiany kostne i mniej intensywny naciek plazmocytarny. Wyjtkowo moe on towarzyszy dyskrazjom immunocytarnym innym ni szpiczak mnogi.
W okoo 2% przypadk�w szpiczaka dochodzi do rozwoju biaaczki plazmatycznokom�rkowej, kt�ra jest arbitralnie definiowana, jako bezwzgldna plazmocytoza krwi przekraczajca 2.0x10^9/L lub odsetek plazmocyt�w przekraczajcy 20% wr�d leukocyt�w krwi. Biaaczce plazmatycznokom�rkowej, w przeciwiestwie do wikszoci przypadk�w szpiczaka, czsto towarzyszy powikszenie wz�w, wtroby i ledziony. Z tego wzgldu i jako e nowotworowe plazmocyty spotykane we krwi w przebiegu biaaczkowego wariantu szpiczaka s czsto drobne, diagnostyka r�nicowa obejmuje przede wszystkim przewlek biaaczk limfocytarn, bdc chorobam o duo mniejszej agresywnoci.
Niewydolno nerek w toku szpiczaka ma podoe wieloczynnikowe. Mog si na skada: hiperkalcemia, odwodnienie, zagszczenie krwi przez polimery IgA lub IgM, nefrotoksyczne oddziaywanie paraprotein, naciekanie nerek przez kom�rki nowotworowe i uboczne efekty stosowanych lek�w.
Odosobniony (pojedynczy) szpiczak kostny, czyli myeloma solitare, stanowi okoo 5% przypadk�w szpiczaka. Postawienie tego rozpoznania wymaga starannego wykluczenia wieloogniskowego zajcia szpiku. Coraz czstsze stosowanie magnetycznego rezonansu jdrowego pozwala na sklasyfikowanie coraz wikszego odsetka pacjent�w z pozornie odosobnionym kostnym guzem plazmocytarnym jako przypadki skpoobjawowego myeloma multiplex. Nie oznacza to, e pojcie myeloma solitare pozbawione jest znaczenia praktycznego. Pacjenci z tym wariantem choroby s przecitnie okoo 10 lat modsi od pacjent�w cierpicych na klasycznego szpiczaka. Taki te czas upywa na og� do (bdcej raczej regu) progresji do postaci mnogiej. Spodziewane przeycie pacjenta z myeloma solitare jest zatem znacznie dusze. Opisywane byy przypadki skutecznej miejscowej radioterapii pojedynczego guza plazmocytarnego. Plazmatycznokom�rkowe pojedyncze guzy umiejscowione pozaszkieletowo stanowi jeszcze wiksz rzadko. Ryzyko uog�lnienia procesu jest w ich wypadku znaczco mniejsze (10-20%).
Mimo stosowania wielolekowej chemioterapii i pozornie przewlekego przebiegu choroby, mediana przeycia w szpiczaku wynosi 30-36 miesicy, a tylko okoo 40% pacjent�w przeywa 5 lat. Przyczynami zgonu s najczciej niewydolno nerek lub infekcje. Rzadko dochodzi do zjawiska analogicznego do zespou Richtera, to jest do pojawienia si wt�rnego nowotworu o histologii i biologii choniaka o wysokim stopniu zoliwoci. Zar�wno zaburzenia rodowiska krwiotw�rczego pod postaci zmian w produkcji limfokin, jak i mutagenny wpyw lek�w powoduj, e w kocowej fazie szpiczaka moe doj do rozwoju zespou mielodysplastycznego. Niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi stwierdzanymi w momencie diagnozy s midzy innymi: typ blastoidny (mediana przeycia okoo 10 miesicy), masywne zajcie szpiku (z nastpstwami jak liczne ogniska osteolizy, anemia i hiperkalcemia), biaaczka plazmatycznokom�rkowa, hipoalbuminemia i zaburzenia funkcji nerek. Na uwag zasuguj anomalie chromosomu 13, zwaszcza czciowa lub cakowita delecja ramienia dugiego, kt�re to zjawisko czy si z wyjtkowo agresywnym przebiegiem. Poza biakiem M do monitorowania biochemicznego przebiegu choroby przydatne jest oznaczanie osoczowego poziomu beta-2-mikroglobuliny. Wyjciowy poziom przekraczajcy 6 mg/mL jest niekorzystnym prognostykiem.
Szpiczak mnogi by do niedawna uwaany za chorob powoli, lecz nieuchronnie wiodc do zgonu, a radykalne metody leczenia, wcznie z przeszczepem szpiku traktowano jako rodki przeduajce przeycie, niemniej nie wiodce do wykorzenienia kom�rek nowotworowych. W zwizku z koncepcj dwukrotnego przeszczepu autologicznych kom�rek pnia krwi obwodowej, poczonych z wyjtkowo agresywn chemioterapi i opracowaniem nowych chemioterapeutyk�w pojawiy si nadzieje na osignicie pierwszych trwaych wylecze.
Choniaki z kom�rek strefy brzenej.
Strefa brzena otacza grudki chonne, lec na zewntrz od strefy paszczowej. Jest to obszar, w kt�rym gromadz si dojrzae limfocyty B majce za sob stymulacj antygenow. W wikszoci wz�w chonnych, nawet w warunkach intensywnego pobudzenia zapalnego, grudki chonne nie s otoczone strefami brzenymi. Wyjtek stanowi ledziona, kpki Peyera, migdaki, czasami wzy chonne krezkowe lub rzadko - inne grupy wz�w chonnych, szczeg�lnie w wypadkach, gdy drenuj one obszar zajty przez nowotw�r zoliwy (np. wzy pachy w przebiegu raka sutka). Nie wszystkie grudki chonne w tych lokalizacjach musz wykazywa obecno stref brzenych i nie zawsze otacza ona cay obw�d grudki. Strefa brzena zoona jest z limfocyt�w nieco wikszych, ni kom�rki paszcza. Szerszy rbek cytoplazmy powoduje, e odstpy pomidzy jdrami s wiksze, co stwarza wraenie luniejszego upakowania kom�rek. Strefy brzene zbudowane s z dw�ch zasadniczych rodzaj�w kom�rek:

kom�rki centrocytopodobne, z jdrami o obrysie podobnie nieregularnym, jak centrocyty orodk�w rozmnaania (spotykane czciej w strefach brzenych kpek Peyera i innych skadowych utkania MALT - p. niej)
kom�rki monocytoidne, z jdrem zblionym ksztatem do ziarna fasoli, z delikatn chromatyn, dodatkowo zwykle te odznaczajce si obfitsz i janiejsz cytoplazm, przez co ich granice s wyraniejsze (przewaaj one w strefach brzenych wz�w chonnych).

Niezalenie od dominujcego typu kom�rki brak jest typowego dla obszaru paszcza "cebulowatego" ukadu limfocyt�w. W przeciwiestwie do kom�rek strefy paszczowej, kom�rki strefy brzenej wykazuj tylko ladow ekspresj IgD (lub s IgD-) i nieco silniejsz ekspresj IgM.
Klasyfikacja WHO zawiera trzy klinicznie odrbne, lecz morfologicznie spokrewnione ze sob jednostki chorobowe, wice si histogenetycznie ze stref brzen:
1. pozawzowy choniak B-kom�rkowy ze strefy brzenej typu MALT
2. wzowy choniak B-kom�rkowy ze strefy brzenej (z lub bez monocytoidnych kom�rek B)
3. choniak B-kom�rkowy z kom�rek strefy brzenej ledziony.
Pozawzowy choniak B-kom�rkowy ze strefy brzenej typu MALT (Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type) (MALToma). "MALT" to skr�t oznaczajcy utkanie chonne towarzyszce bonom luzowym ("Mucosa-Associated Lymphoid Tissue"). Jest to wyspecjalizowany "rozproszony" (jak szpik kostny) narzd, penicy funkcje odpornociowe w tych miejscach, w kt�rych organizm styka si bezporednio ze wiatem zewntrznym za porednictwem bon luzowych. MALT zawiera cztery skadniki: struktury zblione do grudek chonnych wz�w (np. kpki Peyera), kom�rki limfoidalne lamina propria, limfocyty r�dnabonkowe (g�wnie T) oraz wzy chonne drenujce bezporednio bony luzowe. Wyr�nia si dwa rodzaje utkania chonnego towarzyszcego bonom luzowym: wystpujce naturalnie ("natywne" - tak jak to ma miejsce w jelitach czy pucach) oraz "nabyte utkanie MALT" pojawiajce si w przebiegu przewlekych chor�b zapalnych w narzdach nabonkowych normalnie pozbawionych tej szczeg�lnej tkanki limfatycznej.
Pod wzgldem pochodzenia nowotwory o typie MALToma wykazuj dwie paradoksalne cechy. Pierwsza z nich to skad kom�rkowy. Mimo, e w ramach MALT reprezentowane s niemal wszystkie typy limfocyt�w, wikszo nowotwor�w tego ukadu wywodzi si z kom�rek strefy brzenej. Prawem konwencji okrelenie "MALToma" stosuje si wycznie do choniak�w, w kt�rych populacja nowotworowa przejawia waciwoci pokrewne normalnym kom�rkom strefy brzenej, cho cile rzecz ujmujc okrelenie to powinno take obejmowa np. rzadkie, lecz dobrze scharakteryzowane nowotwory wywodzce si z wyspecjalizowanych r�dnabonkowych limfocyt�w T (p. niej). Druga paradoksalna waciwo to najczstsze umiejscowienie. Najobfitsze fizjologiczne skupisko MALT znajduje si w dalszej czci jelita cienkiego i w wyrostku robaczkowym, podczas gdy wikszo choniak�w z grupy MALToma wywodzi si z odka, a nierzadko spotyka si je w liniankach, aparacie zowym czy tarczycy. S to narzdy, w kt�rych MALT moe pojawi si dopiero w toku przewlekych proces�w zapalnych. W wypadku odka jest to zwykle infekcja Helicobacter pylori. Pozawzowe choniaki strefy brzenej narzd�w gruczoowych wi si z kolei typowo ze chorobami autoimmunizacyjnymi, takimi jak choroba Hashimoto, czy choroba Sj�grena. Rzadkim chorobom z omawianej grupy jest choniak okrelany mianem "immunoproliferacyjnej choroby jelita cienkiego" (tzw. "choniak r�dziemnomorski"). Rozwija si on w okolicy wyjciowo bogatej w MALT w nastpstwie dugotrwaej stymulacji zapalnej, najprawdopodobniej na tle infekcji bakteryjnej. Przypuszczalnie w czci przypadk�w przewlekej stymulacji antygenowej dostarcza wirus zapalenia wtroby typu C.
Choniaki z kom�rek strefy brzenej typu MALT stanowi okoo 7% og�u choniak�w nieziarniczych. Zachorowalno kobiet i mczyzn wedug wikszoci r�de jest dla caej omawianej grupy choniak�w zbliona. Cho przecitny wiek pacjenta w czasie stawiania rozpoznania przypada na sz�st lub si�dm dekad ycia, pierwsze zachorowania mog pojawi si ju wr�d dwudziestolatk�w. Informacje na temat choniak�w szeregu narzd�w pozawzowych znajduj si w odnonych rozdziaach powiconych patologii narzdowej. Mimo r�norodnoci podoa zapalnego, na jakim czsto powstaj i rozmaitych punkt�w wyjcia, pozawzowe choniaki strefy brzenej odznaczaj si szeregiem cech wsp�lnych. Poniej wypunktowano najistotniejsze z tych waciwoci:
&Morfologicznie r�norodny skad kom�rkowy, kt�ry jest karykaturalnym odzwierciedleniem do r�norodnego wygldu limfocyt�w prawidowych stref brzenych i ich bogatych moliwoci r�nicowania. Przewaajca populacja jest zwykle morfologicznie zbliona do centrocyt�w (kom�rki centrocytopodobne), lecz moe wyglda te jak limfocyty monocytoidne. Regu jest domieszka limfocyt�w plazmocytoidalnych, prawdziwych nowotworowych plazmocyt�w i duych kom�rek o typie blastoidnym, najczciej nielicznych. W niekt�rych przypadkach przewaaj drobne limfocyty przypominajce kom�rki przewlekej biaaczki limfocytarnej. Znaczne zr�nicowanie limfocyt�w MALToma, zar�wno pomidzy przypadkami, jak i nierzadko w ramach jednego konkretnego przypadku, byo powodem, dla kt�rego we wczeniejszych klasyfikacjach choniak�w nowotwory strefy brzenej byy sztucznie rozdzielane pomidzy inne grupy.
&Charakterystyczny immunofenotyp, odr�niajcy je od innych nowotwor�w linii B, w szczeg�lnoci zar�wno od choniak�w strefy paszcza, jak i choniak�w wywodzcych si z orodk�w rozmnaania grudek chonnych. Tabela 15-22 ilustruje najwaniejsze r�nice w ramach typowych przypadk�w choniak�w B-kom�rkowych zoonych g�wnie z maych i rednich limfocyt�w.
Tabela 15-22. IMMUNOFENOTYP CHONIAK�W B-KOM�RKOWYCH Z DROBNYMI LIMFOCYTAMI

	panB	CD5	CD10	CD23
choniak strefy brzenej	+	-	-	-/+
choniak strefy paszcza	+	+	-	-
choniak grudkowy	+	-	+	-/+
przewleka biaaczka B-limfocytarna	+	+	-	+-

panB to markery takie jak CD19, CD20, CD22 czy CD79alfa.
W odr�nieniu od choniak�w z kom�rek paszcza nie obserwuje si nadmiernej ekspresji cykliny D1 (czyli BCL-1). Stosunkowo czsto ma miejsce nadmierna ekspresja genu BCL-2 o mechanizmie nie zwizanym z translokacj chromosomaln. Restrykcja w produkcji acuch�w lekkich immunoglobulin, wyraana stosunkiem ilociowym kom�rek produkujcych acuchy kappa do kom�rek produkujcych acuchy lambda powyej 10:1 lub poniej 1:10, jest przydatnym kryterium diagnostycznym w wypadku, gdy zachodzi konieczno zr�nicowania choniaka z limfocytarnym odczynem zapalnym. Choniaki maltowskie o niszym stopniu zoliwoci zawieraj zwykle znacznego stopnia domieszk odczynowych limfocyt�w T.
&Genetyka. W odniesieniu do omawianej grupy nowotwor�w nie zidentyfikowano dotychczas wysoce charakterystycznej zmiany genetycznej, kt�rej diagnostyczne czy etiologiczne znaczenie byoby por�wnywalne np. z translokacj t(2;5) i nadmiern ekspresj kinazy ALK w choniakach anaplastycznych T-kom�rkowych czy translokacj t(14;18) i wzrostem nastpczym iloci BCL-2 w choniakach z kom�rek orodk�w rozmnaania. Cech wyr�niajc okoo 25% - 50% choniak�w strefy brzenej na tle innych nowotwor�w limfocytarnych jest obecno niestabilnoci kr�tkich motyw�w powtarzalnych (mikrosatelit) DNA. Zjawisko to jest om�wione szerzej w rozdziale powiconym rakowi jelita grubego. W wypadku choniak�w z ukadu MALT ma ono prawdopodobnie inne podoe genetyczne, ni stwierdzane w czci rak�w jelita mutacje gen�w odpowiedzialnych za napraw bd�w powstaych w toku replikacji sekwencji powtarzalnych, poniewa omawiane choniaki nie stanowi skadnika zespou Lyncha (rodzinny rak jelita grubego bez polipowatoci), w kt�rym te mutacje s dziedziczone. Innym stosunkowo czstym (ok. 60%) zjawiskiem jest trisomia chromosomu 3. Utrata aktywnoci P53 jest spotykana w okoo 20% przypadk�w, a wic czciej ni w innych choniakach i zachodzi nieco czciej w tych przypadkach MALToma, w kt�rych doszo do transformacji w kierunku rozrostu o wyszym stopniu agresywnoci. Przypadki przebiegajce agresywnie mog by nastpstwem mutacji genu BCL10. Zmutowana wersja tego genu nie tylko traci naturalne waciwoci proapoptotyczne, ale te nabiera cech aktywnego onkogenu.
Warto pamita, e stwierdzenie klonalnoci rozrostu limfocytarnego z linii B nawet przy uyciu bada genetycznych (w praktyce za pomoc wykazania klonalnej rearanacji gen�w kodujcych fragmenty immunoglobulin) nie jest jednoznaczne z rozpoznaniem choniaka. Zar�wno procesy zapalne o podou autoimunizacyjnym (np. choroba Hashimoto), jak r�wnie przewleke zapalenie bony luzowej odka spowodowane przez H. pylori mog w czci przypadk�w (do okoo 15%) wiza si z rozrostem limfocytarnym nie majcym adnych morfologicznych czy klinicznych cech nowotworu, w kt�rym jednak zdecydowanie dominuje jeden klon limfocyta B. To samo dotyczy niestabilnoci sekwencji mikrosatelitarnych. Dlatego te wyniki bada genetycznych powinny by zawsze interpretowane w kontekcie obrazu morfologicznego i wyczerpujcych danych klinicznych.
&Szczeg�lne cechy architektoniczne nacieku nowotworowego, o duej przydatnoci diagnostycznej. Bardzo znamiennym zjawiskiem s "zmiany limfocytarno-nabonkowe" ("lymphoepithelial lesions"), polegajce na wnikaniu nowotworowych limfocyt�w B pomidzy kom�rki nabonka z ich rozsuniciem, a w kracowych wypadkach z pozostawieniem tylko ladowych grup kom�rek gruczoowych odizolowanych w morzu limfocyt�w. Jest to nie tyle przejaw agresywnoci nacieku nowotworowego, ile reminiscencja normalnego zachowania limfocyt�w strefy brzenej w przebiegu proces�w zapalnych. Z tego powodu "zmiany limfoepitelialne" cho wysoce charakterystyczne, nie s patognomoniczne dla MALToma i mona je napotka np. w przebiegu autoagresyjnego zapalenia linianek czy w przewlekym zapaleniu odka. Podobny, nawizujcy do histogenezy charakter ma tendencja do wnikania kom�rek nowotworowych w obrb obrzea przetrwaych, odczynowych grudek chonnych. Choniak maltowski opanowujcy now okolic czsto szerzy si na podobiestwo stref brzenych, kt�re wydaj si poszerzone i nieregularne. Raczej regu ni wyjtkiem jest widoczne dojrzewanie kom�rek nowotworowych do nowotworowych plazmocyt�w, zwykle bardziej licznych ku powierzchni nabonka i w obrbie skolonizowanych grudek chonnych.
&Ewolucja od procesu ograniczonego do MALT i "napdzanego" przez zapalenie do systemowego i wysoce autonomicznego. Choniaki z kom�rek strefy brzenej rozwijajce si na podou przewlekych zapale s pocztkowo zalene od cigej stymulacji ze strony limfocyt�w T przemieszanych z limfocytami nowotworowymi (czy te aspirujcymi do miana nowotworowych) z linii B. Owe odczynowe limfocyty T, bdce skadnikiem MALT, wykazuj przypuszczalnie swoisto w odniesieniu do antygen�w, kt�rych pojawienie si inicjuje zapalenie. Zjawisko to dobrze udokumentowano w wypadku MALToma odka, gdzie populacja stymulujcych limfocyt�w T to kom�rki rozpoznajce antygeny H. pylori. Same kom�rki nowotworowe to limfocyty B rozpoznajce zwykle kt�ry z autoantygen�w. Pocztkowa cisa zaleno od bodc�w ze strony szczeg�lnych kom�rek T jest jednym z czynnik�w warunkujcych wolny rozsiew choniak�w maltowskich, zar�wno w obrb gbszych warstw ciany cewy pokarmowej, jak i poza jej granice. Zaleno od limfocyt�w T nie stoi natomiast na przeszkodzie rozsiewowi do innych miejsc w tej samej bonie luzowej. Szczeg�lnego rodzaju wieloogniskowo, czsto z jednym duym guzem (przypuszczalnie pierwotnym) i szeregiem drobnych r�dluz�wkowych skupisk (czasem pod postaci pojedynczej nowotworowej "strefy brzenej" otaczajcej zanikajc grudk chonn) jest zatem raczej regu ni wyjtkiem. Jeli dochodzi do rozsiewu nowotworu poza narzd pochodzenia, to zwykle przerzuty lokalizuj si w rodowiskach pokrewnych ognisku pierwotnemu. I tak na przykad choniaki odka mog przerzutowa do utkania MALT w gruczoach linowych czy oskrzelach, wzgldnie do okolicznych wz�w chonnych, a choniaki tarczycy do odka czy jelit. Choniaki z omawianej grupy, w przeciwiestwie do pokrewnej jednostki wywodzcej si ze ledziony (p. niej) sporadycznie zajmuj szpik kostny. W chwili diagnozy u wikszoci pacjent�w zaawansowanie choroby odpowiada stopniowi I. Postp agresywnoci choniaka nie tylko uniezalenia go od "podtrzymujcej ycie" stymulacji antygenowej, ale te czy si z opuszczeniem przez kom�rki nowotworowe rodowiska MALT.
&W znacznej mierze ze wzgldu na opisane wyej waciwoci choniaki z kom�rek stref brzenych cechuj si stosunkowo dobrym rokowaniem. W wielu przypadkach obserwowano wieloletnie przeycia bez leczenia onkologicznego, co w przeszoci dao asumpt do okrelania czci przypadk�w klasyfikowanych obecnie jako choniaki mianem "pseudolymphoma”. Wikszo zestawie wynik�w leczenia choniak�w z tej grupy wskazuje na wysoki (rzdu 70% - 90%) odsetek przey picioletnich. Dane dla choniak�w odka s korzystniejsze, w por�wnaniu z innymi umiejscowieniami ogniska pierwotnego. W leczeniu choniak�w z kom�rek strefy brzenej coraz wiksz rol odgrywa podejcie etiologiczne (eradykacja H. pylori czy szerokospektralna antybiotykoterapia w "choniaku r�dziemnomorskim”). Dugotrwae, a nie wykluczone, e w znacznej czci przypadk�w cakowite remisje choniaka po skutecznym leczeniu infekcji H. pylori s bardzo czste i stanowi jedno z najbardziej spektakularnych odkry w onkologii w ostatnim dziesicioleciu. Wiedza na temat wieloogniskowoci procesu zredukowaa rol resekcji do przypadk�w objtych wskazaniami chirurgicznymi, poniewa nawet zabiegi planowane jako radykalne czyy si prawie zawsze z pozostawieniem niewielkich ognisk nowotworu lecych z dala od dominujcej masy guza.
Niekorzystnym czynnikiem prognostycznym jest pojawienie si w obrbie typowego choniaka z kom�rek strefy brzenej utkania choniaka o wysokim stopniu zoliwoci. Naley podkreli, e choniaki o wysokim stopniu zoliwoci, histologicznie i biologicznie zblione do rozlanego choniaka z duych limfocyt�w B (DLBCL), wcale nierzadko powstaj w tych samych narzdach, w kt�rych dochodzi do rozwoju typowych choniak�w maltowskich, czsto nawet liczebnie przewaajc nad tymi ostatnimi^�.W czci przypadk�w (okoo 15-30%) w nacieku agresywnego nowotworu udaje si znale resztkowe utkanie choniaka o niskim stopniu zoliwoci. Przypadki takie, zgodnie z zaleceniami WHO, naley klasyfikowa jako "choniaki rozlane z duych limfocyt�w B z obszarami o r�nicowaniu typu MALT”. Brak wiarygodnych danych pozwalajcych na okrelenie czasu, w jakim choniak ze strefy brzenej stopnia niskiego przecitnie przechodzi w DLBCL, procentowego ryzyka tego procesu, czy te czynnik�w pozwalajcych go przewidzie. Pojawienie si rozlegej komponenty agresywnej jest odpowiedzialne za cz niepowodze terapeutycznych w przypadkach choniak�w z kom�rek strefy brzenej. Z klinicznego punktu widzenia nie ma obecnie znaczenia, czy agresywny choniak np. przewodu pokarmowego jest rozrostem de novo, czy te powsta na podou MALToma o niskim stopniu zoliwoci. Mimo gorszego rokowania, DLBCL rozwijajcy si pierwotnie w narzdach bogatych w MALT nie oznacza bynajmniej wyroku mierci. W odniesieniu do najlepiej rokujcych choniak�w odka typu DLBCL, krzywa przeycia, zar�wno dla przypadk�w de novo, jak i bez identyfikowalnej skadowej MALT, po okoo 10 latach osiga plateau na poziomie 60%.
Poza przypadkami progresji do DLBCL, pozostae niepowodzenia lecznicze w przebiegu MALToma dotycz przypadk�w bez histologicznych wykadnik�w wysokiej agresywnoci, lecz rozpoznanych p�no, w stopniu III lub IV wg klasyfikacji z Ann Arbor. Wprawdzie wikszo pacjent�w z zaawansowanym choniakiem o niskim stopniu zoliwoci przeywa 5 lat, ale niemal wszyscy umieraj na chorob nowotworow (lub z chorob nowotworow) po 10-15 latach.
Wzowy choniak B-kom�rkowy ze strefy brzenej (z lub bez monocytoidnych kom�rek B) (Nodal marginal zone B-cell lymphoma ( monocytoid B cells)). Pojciem bliskoznacznym, lecz nie w peni synonimicznym jest starsze okrelenie "choniak monocytoidny", poniewa wikszo (okoo 95%), lecz nie wszystkie pierwotnie wzowe nowotwory zoone z kom�rek identyfikowalnych jako limfocyty strefy brzenej odznacza si morfologi zblion do monocyta. Z drugiej strony podobiestwo do monocyt�w bywa spotykane w czci przypadk�w innych, obecnie dobrze zdefiniowanych choniak�w (np. wariant choniaka ze strefy paszczowej). Rozpoznanie choniaka z kom�rek strefy brzenej wywodzcego si z wz�w jest stawiane rzadko (poniej 2% choniak�w nieziarniczych). Diagnoza ta wymaga przede wszystkim skrupulatnego wykluczenia MALToma o klinicznie bezobjawowym ognisku pierwotnym (np. linianki czy cewy pokarmowej) z rozsiewem do wz�w chonnych. Nowotwory o dobrze udokumentowanym statusie pierwotnie wzowym pod wzgldem cech morfologicznych, immunofenotypowych, genetycznych i licznych cech klinicznych przypominaj swoje maltowskie odpowiedniki w III lub IV stopniu zaawansowania. Postuluje si, e populacja nowotworowa choniak�w typu MALT odpowiada "p�nym" limfocytom pamici, podczas gdy przypadki pierwotnie wzowe stanowi rozrosty nowotworowe spokrewnionych limfocyt�w zatrzymanych na nieco wczeniejszym etapie dojrzewania. W przeciwiestwie do zblionych choniak�w pozawzowych s one czciej CD21-. Odr�nia je te nieco niszy przecitny wiek chorych i nieznacznie lepsze rokowanie, ni w choniakach typu MALT rozpoznawanych w stopniu III lub IV. Wt�rnie nowotwory tego typu mog obj utkanie MALT przewodu pokarmowego, rzadziej innych narzd�w nabonkowych.
Choniak B-kom�rkowy z kom�rek strefy brzenej ledziony (z lub bez limfocyt�w kosmkowych) (Splenic marginal zone B-cell lymphoma ( villous lymphocytes)). Jest to prawdopodobnie choniak o najmniej zoliwym przebiegu, zar�wno w wypadkach, gdy ze wzgldu na brak wskaza lub p�n diagnoz nie jest leczony, jak i w przypadkach poddanych najczciej stosowanemu leczeniu, jakim jest splenektomia. ledziona jest duym narzdem limfatycznym i typowym celem rozsiewu wielu choniak�w i biaaczek. W powizaniu z tymi faktami zaskakuje stosunkowo niewielki odsetek choniak�w nieziarniczych (okoo 3% og�u nowotwor�w z tej grupy), wywodzcych si ze ledziony. Jeden z najczstszych, czyli choniak z kom�rek strefy brzenej ledziony, stanowi od poniej 1% do okoo 2% og�u choniak�w nieziarniczych. W klasyfikacji REAL nadano mu status jednostki tymczasowej, podkrelajc bliskie pokrewiestwo, czy wrcz identyczno z choniakiem ledziony zoonym z "kosmatych" limfocyt�w ("splenic lymphoma with villous lymphocytes").
Wikszo pacjent�w podaje pierwsze objawy w sz�stej lub si�dmej dekadzie ycia. Czstokro jest to wycznie uczucie rozpierania w lewym podebrzu, bdce nastpstwem stale wystpujcej splenomegalii. Moliwa jest anemia lub trombocytopenia, charakterystycznie na tle autoimmunizacyjnym Objawy typu "B", powikszenie wz�w chonnych innych ni wzy wnki ledziony, czy powikszenie wtroby nie nale do oznak typowych. U czci pacjent�w obserwuje si limfocytoz krwi o wartociach mogcych sugerowa przewlek biaaczk limfocytarn. W okoo 50% przypadk�w w surowicy obecne jest biako monoklonalne, najczciej klasy IgM lub IgD, w steniach niszych ni w przypadkach szpiczaka.
Poza ledzion i jej wzami wnkowymi jedynym narzdem, kt�rego zajcie stanowi raczej regu, ni wyjtek jest szpik kostny. Trepanobiopsja w poczeniu z biopsj aspiracyjn maj due znaczenie w ustalaniu rozpoznania, jako e ledziona rzadko stanowi pierwszy materia otrzymany do badania przez patologa. Obraz omawianego choniaka w ledzionie jest charakterystyczny. Dochodzi w niej do zwikszenia iloci grudek chonnych z poszerzeniem i nieregularnymi obrysami stref brzenych. Zjawisku temu moe, lecz nie musi towarzyszy zanik orodk�w rozmnaania, a z reguy towarzyszy zanik strefy paszcza. Strefa paszcza jest typowo zachowana w innych choniakach wywodzcych si z kom�rek stref brzenych, wt�rnie zajmujcych ledzion. Wypadkow tych proces�w jest znaczne zr�nicowanie rozmiar�w grudek: mog by one zar�wno wiksze, jak i mniejsze, ni prawidowe. Nowotworowe kom�rki buduj nie tylko strefy brzene, ale r�wnie kolonizuj obszary grudki lece bardziej do wewntrz. Drobne skupiska nowotworowych limfocyt�w obecne s zwykle w miazdze czerwonej, jednak zajcie tego przedziau ledziony nigdy nie jest tak masywne, jak w biaaczce wochatokom�rkowej. Podobny obraz ("zbyt duo grudek") obserwuje si w szpiku kostnym. W zajtych wzach chonnych regu jest zbliony ukad nacieku nowotworowego (to znaczy z zachowaniem jego powinowactwa do grudek chonnych), przy zachowaniu, a nawet poszerzeniu zatok. W odr�nieniu od ledziony, w zajtych wzach nie stwarza on obrazu ekspansji stref brzenych i histologia samego wza nierzadko nie wystarcza do zr�nicowania z innymi choniakami o grudkowym typie nacieku. Kom�rki choniaka morfologicznie przypominaj nienowotworowe kom�rki stref brzenych w stopniu wikszym, ni w jednostkach pokrewnych, takich jak MALToma czy analogiczny choniak o pierwotnie wzowym umiejscowieniu. Rzadko spotykane jest wyrane dojrzewanie plazmocytarne, a kom�rki o wygldzie blasta, cho spotykane s niemal zawsze, s bardzo nieliczne. "Woski" spotykane na powierzchni czci limfocyt�w w czci przypadk�w s typowo kr�tsze i mniej liczne ni wypustki cytoplazmatyczne biaaczki wochatokom�rkowej. Nie s one zjawiskiem patognomonicznym, std te w grupie nowotwor�w okrelanych mianem "choniak ledzionowy z kosmatymi limfocytami" mog trafia si przypadki, kt�re po poprawnym sklasyfikowaniu nie odpowiadaj choniakom strefy brzenej (np. choniaki z kom�rek paszcza). Immunofenotyp nie odbiega zazwyczaj od innych choniak�w wizanych histogenetycznie ze strefami brzenymi. Od wikszoci pokrewnych choniak�w wizanych z kom�rkami stref brzenych, wywodzcych si z MALT lub wz�w, omawiana jednostka r�ni si brakiem ekspresji CD43.
Choniak ledzionowy z kom�rek strefy brzenej w swoim pocztkowym stadium zwykle nie wymaga leczenia. Okres ten moe rozciga si na 10-20 lat. Cz pacjent�w moe odnie korzyci ze splenektomii, kt�ra eliminuje niekt�re grone lub dokuczliwe objawy, jak i nierzadko dostarcza rozstrzygajcego materiau diagnostycznego. Gorsze rokowanie wie si z bardzo wysok lub bardzo nisk limfocytoz w chwili diagnozy, z wystpowaniem objaw�w B, lub ze stanem chorego nakazujcym wczenie chemioterapii. W okoo 5% moe doj do transformacji w kierunku choniaka o wyszym stopniu agresywnoci, podobnie, jak ma to miejsce w przebiegu przewlekej biaaczki limfocytarnej. G�wnym problemem w odniesieniu do przypadk�w choniaka ledzionowego z kom�rek strefy brzenej jest ustalenie prawidowego rozpoznania, jako e co najmniej dwie jednostki wchodzce w krg diagnostyki r�nicowej: choniak z kom�rek paszcza i biaaczka wochatokom�rkowa, wymagaj odmiennego podejcia terapeutycznego.
Choniak grudkowy (Follicular lymphoma. Jest to, obok choniaka rozlanego z duych limfocyt�w B, najliczniejsza grupa nowotwor�w limfocytarnych, stanowica od okoo 20% do 40% choniak�w nieziarniczych. R�nice pomidzy statystykami maj po czci charakter regionalny, poniewa choniaki grudkowe nieco czciej wystpuj w Ameryce P�nocnej, ni w Europie. Do omawianej grupy zalicza si nowotwory kom�rek orodk�w rozmnaania, wykazujce przynajmniej czciowo grudkowy typ wzrostu.
Choniaki grudkowe to choroby g�wnie os�b w wieku rednim i podeszym, z mniej wicej r�wn zachorowalnoci wr�d kobiet i mczyzn. Rzadko, ale nie wyjtkowo notuje si zachorowania ju u dwudziestolatk�w. Choniaki grudkowe to w przewaajcej mierze choroby pierwotne wz�w chonnych: typowy pacjent manifestuje pocztkowo wycznie niebolesne powikszenie wicej ni jednej grupy wzowej. W trakcie stawiania rozpoznania u ponad 60% pacjent�w stwierdza si zaawansowan chorob nowotworow (III lub IV stopie w klasyfikacji z Ann Arbor). Mimo tego, zdecydowana wikszo pacjent�w moe by zaliczona do grupy niskiego ryzyka w oparciu o Midzynarodowy Indeks Prognostyczny. Podobnie czsty jest brak objaw�w typu B.
Kom�rki orodk�w rozmnaania tradycyjnie dzieli si na dwa typy: centrocyty i centroblasty. Centrocyty to limfocyty o wyduonym i nieregularnym (zwykle "wcitym", ang. "cleaved") jdrze, bez wyranych jderek. Rbek cytoplazmy jest bardzo wski, a na og� wrcz niewidoczny w rutynowej mikroskopii optycznej. Wikszo centrocyt�w naley do maych limfocyt�w, ale zwykle tak w normalnym orodku rozmnaania grudki chonnej, jak i w nacieku choniaka spotyka si niewielk ilo wikszych kom�rek o podobnej charakterystyce ("large cleaved cells"). W odr�nieniu od duych centrocyt�w, r�wnie due lub nawet wiksze centroblasty odznaczaj si regularnym obrysem jder, jasn chromatyn i wyranymi jderkami, kt�re typowo pooone s w pobliu bony jdrowej. Jdro otacza niezbyt szeroki, ale wyrany rbek zasadochonnej cytoplazmy. Populacja nowotworowa choniak�w grudkowych zawiera z reguy mieszanin kom�rek obydwu typ�w (centrocyt�w, g�wnie maych oraz centroblast�w), najczciej z przewag tych pierwszych. Do rzadkoci nale choniaki o grudkowym typie nacieku zbudowane wycznie z kom�rek duych. Choniaki zoone wycznie z kom�rek morfologicznie nieodr�nialnych bd zblionych do centrocyt�w, bez domieszki centroblast�w (np. choniak centrocytarny w klasyfikacji kiloskiej) zgodnie ze wsp�czesn wiedz prawie zawsze okazuj si by nie choniakami grudkowymi, ale nowotworami ze strefy paszcza ("mantle cell lymphoma"). Poprzednie klasyfikacje wprowadzay arbitralne rozr�nienie pomidzy choniakami z przewag centrocyt�w z jednej, a z przewag centroblast�w z drugiej strony. W rzeczywistoci poszczeg�lne przypadki choniak�w grudkowych stanowi pod tym wzgldem biologiczne continuum, a w ramach jednego przypadku czstokro obserwuje si ewolucj polegajc na stopniowym wzrocie udziau centroblast�w w nacieku nowotworowym. Z tego wzgldu klasyfikacja REAL i za ni klasyfikacja WHO grupuje wszystkie choniaki grudkowe w obrbie jednej jednostki chorobowej. R�nice w skadzie nacieku nowotworowego, kt�re odzwierciedlaj niewtpliwe zr�nicowanie kliniczne w ramach tej jednostki, zaleca si wyraa za pomoc podawania stopnia zoliwoci ("grading"). Istnieje kilka "konkurujcych" ze sob system�w stopniowania, dwu- lub tr�jstopniowych, opartych o pomiar odsetka centroblast�w w nacieku nowotworowym, ich ilo w jednym polu widzenia pod duym powikszeniem lub tworzenie przez centroblasty litych awic kom�rkowych. Ze wzgldu na brak zgodnoci wr�d patolog�w wskazane jest, aby lekarz klinicysta by wiadom, jakiej konkretnie skali uywa wsp�pracujce z nim laboratorium, a zwaszcza, czy jest to skala dwu- czy tr�jstopniowa. W skalach tr�jstopniowych nowotwory okrelane jako G1 i G2 wykazuj daleko idce podobiestwo w biologii, w odr�nieniu od zdecydowanie bardziej agresywnych przypadk�w G3. Klasyfikacja WHO proponuje zastosowanie systemu Berarda (Tabela 15-23).
Tabela 15-23. STOPNIOWANIE ZOLIWOCI HISTOLOGICZNEJ CHONIAK�W GRUDKOWYCH WG SKALI BERARDA

*stopie ("grade***")	definicja
G1	0-5 centroblast�w/ HPF
G2	6-15 centroblast�w/ HPF
G3	> 15 centroblast�w/ HPF
G3a	centrocyty wci obecne
G3b	lite awice centroblast�w, bez centrocyt�w

HPF: high power field (pole widzenia przy uyciu obiektywu 40x, okoo 1/6 mm²)
Opr�cz centrocyt�w i centroblast�w w niewielkim (poniej 5%) odsetku przypadk�w w populacji nowotworowej obserwuje si wyrane r�nicowanie plazmatycznokom�rkowe. W choniakach grudkowych kom�rkom nowotworowym towarzyszy typowo znaczna domieszka limfocyt�w odczynowych, zar�wno z linii B jak i T. Reaktywne limfocyty B mog by na tyle liczne, e pr�ba oceny klonalnoci populacji limfocytarnej w cytometrii przepywowej moe da niejednoznaczne wyniki.
Niezalenie od r�nic morfologicznych, kom�rki choniak�w grudkowych wykazuj podobiestwa immunofenotypowe i genetyczne. Pod wzgldem garnituru antygenowego s one zblione do prawidowych kom�rek orodk�w rozmnaania, prezentujc fenotyp dojrzaego limfocyta B, zwykle bez ekspresji CD5 i CD43. Zjawiskiem, kt�re w spos�b w miar stay wystpuje w choniakach grudkowych jest ekspresja CD10. Od kom�rek B nienowotworowych orodk�w rozmnaania limfocyty choniak�w grudkowych odr�nia obecno wykrywalnego immunohistochemicznie biaka BCL-2. Jest to biako o dziaaniu anty-apoptotycznym, a jego nadmierna produkcja w choniakach grudkowych wie si z translokacj t(14;18), wykrywaln w okoo 80% - 90% przypadk�w. Nadmierna ekspresja BCL-2 pomaga w r�nicowaniu choniak�w grudkowych z nasilonymi odczynami zapalnymi z rozrostem grudek chonnych, lecz naley pamita, e jest mao pomocna w r�nicowaniu z innymi typami choniak�w. Nadprodukcja biaka BCL-2 w innych choniakach nie jest jednak na og� zwizana z translokacj t(14;18). Translokacja ta powoduje przemieszczenie genu BCL-2 z jego normalnej lokalizacji (18q21) w ssiedztwo aktywnego transkrypcyjnie genu kodujcego IgH (14q32) i w efekcie nadmierna transkrypcja take i BCL-2. W nienowotworowej grudce chonnej produkcja biaka BCL-2 jest wyczona, co umoliwia uruchomienie mechanizm�w wiodcych do apoptotycznej mierci kom�rek, kt�re nie wyprodukoway skutecznych przeciwcia. Limfocyty o patologicznie wysokiej ekspresji BCL-2 niekoniecznie musz dawa pocztek intensywnie proliferujcym klonom kom�rkowym, ale naley si spodziewa, e ich potomstwo bdzie dugowieczne, co daje moliwo akumulacji innych mutacji, w tym mutacji wiodcych do fenotypu nowotworowego. Niewielki odsetek choniak�w grudkowych, w kt�rych nie stwierdza si translokacji t(14;18) wykazuje alternatywne translokacje, zwaszcza obejmujce gen BCL-6.
Zgodnie z definicj naciek choniaka grudkowego przynajmniej czciowo musi wykazywa ukad grudkowy. Nierzadko cay zajty wze chonny skada si z nowotworowych grudek ciasno upakowanych koo siebie, charakterystycznie "janiejszych" w maym powikszeniu ni towarzyszce im midzygrudkowe skupiska limfocyt�w odczynowych. W czci przypadk�w dopiero zbadanie licznych wycink�w pozwala na odkrycie dyskretnej tendencji do tworzenia ukad�w grudkowych. Niezwykle rzadkie przypadki o cakowicie rozlanym nacieku o skdind typowym (centrocyty + nieliczne centroblasty, translokacja BCL-2, CD10+) skadzie traktowane s w klasyfikacji WHO jako wariant choniaka grudkowego, pod nazw "rozlanego choniaka z orodk�w grudek" ("diffuse follicle center lymphoma”). Naciekowi nowotworowemu choniak�w grudkowych do czsto towarzyszy w�knienie, zwaszcza w miejscach, w kt�rych wykracza on poza obrb wza chonnego. Ma to typowo miejsce w r�dpiersiu lub w przestrzeni zaotrzewnej i moe utrudnia biopsj aspiracyjn cienkoigow. Wze chonny moe ulec czciowej lub cakowitej martwicy. Badanie histologiczne uwidaczniajce cakowicie martwiczy wze chonny powinno zawsze budzi podejrzenie choniaka ze szczeg�lnym wskazaniem na choniaka grudkowego i stanowi wskazanie do dalszej konsekwentnej diagnostyki.
Okoo poowa choniak�w grudkowych w momencie diagnozy zajmuje szpik kostny. Pod wzgldem skadu kom�rkowego w czci przypadk�w obserwuje si rozbienoci midzy naciekiem szpiku a naciekiem wzowym, std te biopsja szpiku nie powinna raczej stanowi podstawy stopniowania zoliwoci choniak�w grudkowych. Trepanobiopsja szpiku moe natomiast dostarczy pierwszego materiau, w oparciu o kt�ry postawiono rozpoznanie choniaka grudkowego, jako e nowotwory z tej grupy wykazuj niemal patognomoniczny przybeleczkowy typ nacieku utkania krwiotw�rczego. W postaci czystej nie obserwuje si tego rodzaju nacieku w adnym innym choniaku czy biaaczce.
W trakcie przebiegu choroby w czci przypadk�w obserwuje si ewolucj obrazu morfologicznego nowotworu. Zjawisko to moe wyraa si zar�wno wzrostem odsetka centroblast�w, jak i stopniow utrat grudkowego ukadu nacieku. Jeeli na podou choniaka o niskim stopniu zoliwoci dojdzie gwatownie do rozwoju nowotworu przejawiajcego kliniczne i morfologiczne cechy wizane z wysok agresywnoci, to proces ten okrelamy mianem "transformacji". Choniaki stransformowane powstae z choniak�w grudkowych z reguy morfologicznie odpowiadaj choniakowi rozlanemu z duych limfocyt�w B, czyli przestaj przejawia konfiguracj grudkow i trac populacj centrocytarn. Badania cytogenetyczne i molekularne wykazuj w�wczas czsto dodatkowe zaburzenia, takie jak mutacja P53 czy pojawienie si dodatkowej kopii chromosomu 7.
Jak ju wspomniano na przebieg choniak�w grudkowych rzutuje w znacznej mierze stopie ich zoliwoci histologicznej ("grade"). Parametr ten wywiera wpyw g�wnie na przebieg naturalny choroby oraz, w przypadkach prawidowo leczonych, na rodzaj i czsto powika i niepowodze terapeutycznych. W przypadkach o niskim stopniu zoliwoci (I w skali dwustopniowej lub I i II w skalach tr�jstopniowych) nie udaje si wykorzeni choroby nowotworowej, lecz mimo to pacjenci przeywaj stosunkowo dugo przy stosowaniu umiarkowanie agresywnej chemioterapii. Stopie G3 wymaga duo bardziej agresywnego leczenia i czy si z wczeniejszymi wznowami po kolejnych cyklach chemioterapeutyk�w. Obecnie pacjenci z choniakiem G3 przeywaj przecitnie nieco duej, ni z chorob w stopniu G1 i G2, lecz zarazem wymagaj czstszego i bardziej drastycznego leczenia. Krzywa przeycia dla wszystkich stopni nie ksztatuje si w postaci plateau, niemniej po 10 latach w dalszym cigu yje (z chorob nowotworow) okoo 50% - 60% chorych. Najbardziej istotne znacznie dla rokowania ma warto Midzynarodowego Indeksu Prognostycznego. Pacjenci zaliczeni na tej podstawie do grupy wysokiego ryzyka, stanowicy okoo 10-20% nie przeywaj zwykle 5 lat. Wyleczenia cakowite udaje si czasem osign niemal wycznie u tych nielicznych pacjent�w, u kt�rych choroba ma charakter miejscowy, zwaszcza, gdy s to ludzie modzi. Mimo, e patolodzy maj obecnie do mocno ugruntowane pogldy na szereg do niedawna kontrowersyjnych zagadnie zwizanych z choniakami grudkowymi, dla onkolog�w nowotwory te stanowi podstaw ywych dyskusji. Przy obecnym stanie wiedzy brak jest zgodnoci co do najlepszych metod leczniczych i co do momentu, w kt�rym naley rozpocz agresywn chemioterapi u chorych z nowotworami o potencjalnie wieloletnim naturalnym przebiegu.
Choniak z kom�rek paszcza ("Mantle cell lymphoma"). Strefa paszcza otacza bezporednio orodki rozmnaania grudek chonnych. Dopiero w latach dziewidziesitych powszechnie przyjto pogld, wedle kt�rego nowotwory znane pod nazw "choniaka centrocytarnego" (klasyfikacja kiloska), "limfocytarnego o porednim zr�nicowaniu" (klasyfikacja Dorfmana), czy "rozlanego z maych kom�rek o wcitych jdrach" (Formua Robocza), stanowi jedn jednostk chorobow, histogenetycznie zwizan ze stref paszcza. Choniak z kom�rek paszcza czy w sobie kilka sprzecznoci. Mimo, e jest to obecnie jednostka stosunkowo dobrze zdefiniowana pod wzgldem cech klinicznych, immunofenotypowych i molekularnych, jej obraz histologiczny nie jest w peni charakterystyczny. Oznacza to, e kryteria czysto morfologiczne nie pozwalaj w wielu przypadkach na odr�nienie jej od innych nowotwor�w zoonych z drobnych i rednich limfocyt�w. Monotonny rozrost niewielkich i do regularnych limfocyt�w B o umiarkowanej aktywnoci proliferacyjnej sprawia zudne wraenie choniaka o niewielkiej agresywnoci. Wedug Formuy Roboczej wikszo przypadk�w, klasyfikowanych obecnie jako choniak z kom�rek paszcza, bya zaliczana do nowotwor�w o porednim lub wrcz niskim stopniu zoliwoci (cz bya rozpoznawana jako choniak grudkowy z maych kom�rek o wcitych jdrach lub jako choniak z drobnych limfocyt�w). Obecnie wiemy, e jest to jeden z najgorzej rokujcych choniak�w.
Skutkiem upowszechnienia metod immunologicznych w diagnostyce i zaakceptowania pojcia choniaka z kom�rek paszcza przez klinicyst�w oraz patolog�w, jednostka ta rozpoznawana jest obecnie do czsto, stanowic od 4% do 6% choniak�w nieziarniczych.
Choniak z kom�rek paszcza znacznie czciej (70-75%) dotyczy mczyzn. Najmodsi pacjenci to trzydziestolatkowie, podczas gdy szczyt zachorowalnoci przypada na si�dm dekad ycia. Chorzy najczciej zgaszaj si do lekarza z objawami systemowymi typowymi dla choniak�w, a omawiana jednostka rzadko wykrywana jest przypadkowo. W por�wnaniu do choniak�w o zblionej morfologii kom�rek nowotworowych, choniak z kom�rek paszcza tylko wyjtkowo czy si z objawami autoimmunizacyjnymi. W momencie diagnozy okoo 75% pacjent�w cierpi na choroba o najwyszym (IV) stopniu zaawansowania.
W 80% przypadk�w ma miejsce powikszenie wz�w chonnych. W podobnym odsetku przypadk�w przy diagnozie stwierdza si ponadto zajcie narzd�w pozawzowych, kt�remu w 25% nie towarzyszy powikszenie jakichkolwiek wz�w. U przewaajcej wikszoci chorych, u kt�rych wykonano biopsj szpiku, udaje si wykaza obecno kom�rek nowotworowych. Niemal r�wnie czsto starannym badaniem morfologii krwi obwodowej mona zidentyfikowa krce w niej kom�rki choniaka. Stanowi one jednak najczciej tylko niewielk frakcj og�u limfocyt�w (przecitnie okoo 20%), a biaaczkowy obraz krwi, arbitralnie definiowany jako nowotworowa limfocytoza przekraczajca 4000/ L, wystpuje u mniej ni 1/3 chorych. U poowy pacjent�w stwierdza si splenomegali, przy czym choniak z kom�rek paszcza stanowi do duy (okoo 20%) odsetek rzadkich skdind choniak�w pierwotnych ledziony (a wic takich, gdzie w chwili rozpoznania mamy do czynienia z zajciem ledziony i ewentualnie jej wz�w wnkowych, bez klinicznie wykrywalnego zajcia innych narzd�w). Z typowym i wyranie uog�lnionym rozmieszczeniem populacji nowotworowej we wczesnym okresie choroby (wzy, szpik, krew, ledziona) kontrastuje stosunkowo rzadkie zajcie wtroby (okoo 8% - 15 %). Proces chorobowy moe te obj przew�d pokarmowy (10% - 26%), gdzie przyjmuje posta polipowatoci ("multiple lymphomatous polyposis"). Tego typu zmiany, zwykle o umiejscowieniu jelitowym, mog stanowi przejaw zajcia cewy pokarmowej przez rozmaite choniaki nieziarnicze, lecz najczciej wystpuj wanie w przebiegu choniaka z kom�rek paszcza. Nowotw�r moe take obj piercie chonny Waldeyera (10%) i sporadycznie: spoj�wki, oczod� lub puca.
Kom�rki choniaka strefy paszczowej to zwykle mae i rednie limfocyty o lekko nieregularnych jdrach. W dobrych rozmazach krwi lub w mikroskopie elektronowym widoczne s czsto cienkie, kr�tkie woski, duo mniej okazae ni wypustki cytoplazmatyczne w biaaczce wochatokom�rkowej. W por�wnaniu do podobnych limfocyt�w przewlekej biaaczki limfocytarnej, czy choniak�w wywodzcych si z orodk�w rozmnaania, ich chromatyna jest mniej skondensowana, a jderka nieco wyraniejsze. W nacieku choniaka ze strefy paszcza nie stwierdza si domieszki centroblast�w (typowych dla choniak�w z orodk�w rozmnaania), ani przejanie w postaci "rzekomych centr�w odczynowych”, bdcych skupiskami paraimmunoblast�w (typowych dla przewlekej biaaczki limfocytarnej). Kom�rki te nie przejawiaj te tendencji do dojrzewania w kierunku plazmocytarnym. Aktywno mitotyczna waha si w szerokich granicach, niemniej nawet w przypadkach o najniszej proliferacji jest ona morfologicznie uchwytna, w odr�nieniu od klasycznego obrazu przewlekej biaaczki limfocytarnej. Mimo tych r�nic cechy cytologiczne choniaka ze strefy paszczowej do pewnego stopnia nakadaj si z cechami kilku innych jednostek chorobowych, co utrudnia diagnostyk morfologiczn i byo przyczyn stosunkowo p�nego wyodrbnienia tego nowotworu.
Wbrew nazwie jednostki chorobowej, typ nacieku nowotworowego w wzach chonnych tylko wyjtkowo przypomina poszerzenie strefy paszcza. W wikszoci przypadk�w naciek ma monotonny, rozlany charakter, z niemal cakowitym zatarciem struktury wza, rzadziej i zwykle tylko ogniskowo kom�rki nowotworowe skupiaj si w sabo wyodrbnione guzki. Czasem spotyka si pozostaoci po nienowotworowych orodkach rozmnaania, a niemal zawsze - wyrane pomnoenie odczynowych kom�rek dendrytycznych. Reaktywne makrofagi towarzyszce nowotworowym limfocytom maj do charakterystyczny wygld "r�owych histiocyt�w", nieco odmiennych od kom�rek dajcych obraz "gwiadzistego nieba" w czci innych choniak�w. Wok� naczy w niekt�rych przypadkach odkada si substancja szklista. Zajcie ledziony manifestuje si g�wnie obecnoci do duych, niejednokrotnie zlewajcych si ze sob guzk�w zastpujcych miazg bia. Podobnie, jak w wzach, tylko wyjtkowo zajcie miazgi biaej przypomina wycznie poszerzenie stref paszcza. Wyrane, lecz mniejsze skupiska kom�rek nowotworowych spotyka si take w miazdze czerwonej. Typ naciek�w w szpiku kostnym to na og� zlewajce si ze sob, nieregularne grudki limfocytarne, kt�rych "rodek cikoci" ley z dala od beleczek kostnych. Grudkom tym towarzyszy liczebnie skromniejsza, ale wana z rozpoznawczego punktu widzenia skadowa okoobeleczkowa (paratrabekularna). W przypadkach nasilonej infiltracji szpiku naciek moe przypomina naciek rozlany. Cho nie w peni swoisty, typ zajcia szpiku, jest chyba najbardziej diagnostyczny spor�d obrazu choniaka z kom�rek paszcza w narzdach litych.
Ze wzgldu na du zmienno morfologii r�ni autorzy wydzielaj kilka wariant�w choniaka z kom�rek paszcza. Powszechnie przyjtym i przypuszczalnie jedynym klinicznie istotnym wariantem jest odmiana blastoidna (okrelana te mianem "blastycznej" - sensu stricto nie s to blasty), stanowica wedug r�nych r�de od 6% do 32% przypadk�w. Populacja nowotworowa skada si w�wczas z nieco wikszych kom�rek, o bardziej regularnych jdrach z janiejsz chromatyn. Cechuje j wysoka aktywno mitotyczna. Wariant blastoidny choniaka paszczowego moe by morfologicznie bardzo podobny do innych choniak�w z duych kom�rek o wysokim stopniu agresywnoci. W okoo poowie przypadk�w stwierdza si go w trakcie ustalania rozpoznania, podczas gdy przypadki pozostae s efektem udokumentowanej ewolucji obrazu klasycznego w kierunku blastoidnym. Rzadki wariant monocytoidalny moe do zudzenia naladowa naciek szpiku w biaaczce wochatokom�rkowej.
W przeciwiestwie do morfologii, immunofenotyp limfocyt�w choniaka ze strefy paszczowej jest bardzo charakterystyczny. Koekspresja antygen�w pan B (CD20, CD19, CD79alfa i in.) z antygenem CD5 jest zjawiskiem wystpujcym w zasadzie wycznie w przewlekej biaaczce limfocytarnej B-kom�rkowej i w choniaku z kom�rek paszcza. Trzeba jednak pamita, e okoo 20% przypadk�w tego ostatniego nowotworu jest CD5 -. W odr�nieniu od CLL/ SLL, limfocyty choniaka z kom�rek paszcza nie wykazuj ekspresji CD23. Fenotyp ten, w poczeniu z siln ekspresj powierzchniowych immunoglobulin klasy IgM i IgD, CD10- i CD43+ przypomina podowe kom�rki obszaru paszcza lub nielicznie nienowotworowe limfocyty spotykane w tej strefie u dorosych. Zjawiskiem nie majcym odpowiednika wr�d limfocyt�w nienowotworowych, bardzo swoistym i prawdopodobnie kluczowym dla powstania omawianego choniaka jest natomiast bardzo silna nadprodukcja cykliny D1 (PRAD1, zwizana z locus BCL-1). Jest to biako regulujce przejcie kom�rki z fazy G1 do S, a jego nadmierna synteza w limfocytach choniaka ze strefy paszcza wie si w 50% - 80% przypadk�w z translokacj t(11;14)(q13;q32). Translokacja ta powoduje przemieszczenie genu kodujcego cyklin D1 do chromosomu 14, w poblie genu kodujcego acuch ciki immunoglobulin (IgH). Ten ostatni jest w limfocytach B zwykle bardzo aktywny, a nowe "ze ssiedztwo", w jakim znalaz si gen cykliny D1, powoduje, e biako to produkowane jest w niespotykanych normalnie ilociach. Mechanizm ten jest zatem analogiczny do nadmiernej produkcji biaka BCL-2 w choniakach grudkowych. Poniewa nadekspresja cykliny D1 jest wykrywalna immunohistochemicznie i wyjtkowo tylko (poniej 2%) ma miejsce w innych choniakach, stanowi ona cech bardzo pomocn w diagnostyce. Choniak z kom�rek paszcza naley do tych choniak�w, w kt�rych postawienie poprawnej diagnozy bez szerszego panelu bada immunohistochemicznych jest wyjtkowo trudne.
Wariantowi blastoidnemu, czciej ni przypadkom typowym, towarzysz dodatkowo mutacje gen�w P53, P21 i P16.
Choniak ze strefy paszczowej przebiega jak "niezwykle agresywny choniak o niskiej agresywnoci". Pod tym pozornie sprzecznym okreleniem kryje si typowy ksztat krzywej przeycia: jest ona zbliona do linii prostej, jak np. w przewlekej biaaczce limfocytarnej i nie wykazuje obecnoci plateau, typowego dla jednostek tradycyjnie ujmowanych w grupie choniak�w o wysokim stopniu zoliwoci. Pojawienie si plateau jest wynikiem trwaego wyleczenia (wykorzenienia nowotworu), lub osignicia trwaej remisji u czci chorych i obserwowane jest obecnie w wikszoci trafnie diagnozowanych i leczonych choniak�w z grupy "high grade". W odr�nieniu od tej grupy, wszyscy chorzy na choniaka strefy paszcza umieraj, przy niewielkim efekcie chemio- lub radioterapii. Z kolei w odr�nieniu od r�wnie niewyleczalnej przewlekej biaaczki limfocytarnej czy choniak�w z orodk�w rozmnaania, postp choroby, wyraony statystycznie nachyleniem liniowej krzywej, jest duo szybszy. Mediana przeycia wynosi 43-49 miesicy, a pi lat przeywa zaledwie okoo 25% chorych. Dodatkowymi niezalenymi czynnikami oddziaywujcymi niekorzystnie na i tak z prognoz s: masywne zajcie szpiku (ponad 50% kom�rek nowotworowych), biaaczkowy obraz krwi w chwili postawienia rozpoznania i wariant blastoidny, z median przey rzdu 1 roku. Midzynarodowy Indeks Prognostyczny ma w choniaku ze strefy paszczowej wyjtkowo mae znaczenie, a g�wnym czynnikiem rzutujcym tu na prognoz jest samo brzmienie rozpoznania.
Choniak rozlany z duych limfocyt�w B (Diffuse large B-cell lymphoma) (DLBCL). Klasyfikacja REAL rozcia wze gordyjski, jakim byo zagadnienie szczeg�owego podziau szeregu choniak�w zoonych z duych limfocyt�w B, wykazujcych rozlany (czyli nie grudkowy) typ nacieku. Poprzednio dzielono je na odrbne kategorie, wyr�niajc np. w Klasyfikacji Kiloskiej choniaka centroblastycznego, immunoblastycznego i anaplastycznego z duych limfocyt�w B. W praktyce okazywao si, e podziay tego typu maj wysoce subiektywny charakter, a klinicyci ignoruj je, leczc wszystkie jednostki tego typu w identyczny spos�b i ze statystycznie zblionymi wynikami. Nie oznacza to, e wszystkie przypadki choniak�w rozlanych z duych limfocyt�w B s biologicznie identyczne. Zaliczenie ich do jednej grupy w klasyfikacji REAL stanowi raczej akt odwanej pokory: wiemy, e choniaki tego typu r�ni si midzy sob i e s wr�d nich jednostki o kracowo odmiennym przebiegu, ale w oparciu o dostpne obecnie metody nie jestemy w stanie tych podgrup zidentyfikowa. W klasyfikacji WHO usystematyzowano to podejcie (Tabela 15-24), wyr�niajc trzy podtypy DLBCL (a wic grupy przypadk�w, wyr�niajce si znaczco zar�wno morfologi, jak i obrazem klinicznym) oraz sze wariant�w histologicznych. Warianty odznaczaj si wprawdzie odrbn morfologi, ale przeciwiestwie do podtyp�w, nie wykazuj swoistych cech klinicznych lub serie opisanych przypadk�w s zbyt mae, by nada im rang podtyp�w. Kryteria pozwalajce na wiarygodne rozr�nienie pomidzy wariantami bywaj te mao precyzyjne (np. choniak immunoblastyczny i anaplastyczny z duych limfocyt�w B).
Tabela 15-24. SZCZEG�OWA KLASYFIKACJA CHONIAK�W ROZLANYCH Z DUYCH LIMFOCYT�W B WEDUG WHO
Choniak rozlany z duych limfocyt�w B, warianty morfologiczne:
Centroblastyczny
Immunoblastyczny
Bogaty w limfocyty T lub w histiocyty
typu lymphomatoid granulomatosis
Anaplastyczny z duych kom�rek B
Plazmablastyczny
Choniak rozlany z duych limfocyt�w B, podtypy
r�dpiersiowy (grasiczy) choniak z duych limfocyt�w B
Pierwotny choniak wysikowy
r�dnaczyniowy choniak z duych limfocyt�w B
Choniaki rozlane z duych limfocyt�w B stanowi liczebnie bardzo istotn grup choniak�w nieziarniczych (w granicach 30-40%). Szczyt zachorowalnoci przypada na sz�st i si�dm dekad ycia, z niewielk przewag mczyzn. Rozkad zachorowalnoci w poszczeg�lnych grupach wiekowych ma do "paski" ksztat i przypadki choniak�w tego typu spotykane s r�wnie u dzieci i modziey. Okoo 1/3 pacjent�w przed rozpoznaniem choniaka cierpi na dobrze udokumentowane choroba z szerokiego krgu zaburze odpornociowych. Wiksze ryzyko obserwuje si te w grupie os�b zakaonych wirusem zapalenia wtroby typ C. Bliej nieznany odsetek przypadk�w wywodzi si z choniak�w o niszym stopniu agresywnoci. Proces, w trakcie kt�rego na podou choniaka o niskim stopniu agresywnoci dochodzi do rozwoju jednostki bardziej agresywnej, nosi nazw transformacji. Przykadem takiego zjawiska jest zesp� Richtera, kt�ry w wskim rozumieniu oznacza powstanie agresywnego choniaka na podou przewlekej biaaczki limfocytarnej, w szerszym za transformacj kt�regokolwiek z choniak�w z drobnych limfocyt�w B. Choniaki rozlane z duych limfocyt�w B mog pierwotnie zajmowa zar�wno wzy chonne, jak i narzdy pozawzowe. Rozsiew do szpiku kostnego w czasie ustalania rozpoznanie jest stosunkowo rzadki (okoo 20%).
Wobec r�norodnoci morfologicznej w omawianej grupie rozpoznanie opiera si w znacznej mierze na wykluczeniu innych jednostek chorobowych o bardziej specyficznych cechach. Kom�rki DLBCL zgodnie z definicj rozmiarami jder przewyszaj zwykle normalne histiocyty. Jdra maj typowo jasn chromatyn i wyrane, nierzadko mnogie. Ksztat i barwliwo cytoplazmy, jak r�wnie stosunek jdrowo- cytoplazmatyczny s zmienne. W nacieku nowotworowym mog przewaa kom�rki okrelane klasycznymi mianami "centroblast�w", "immunoblast�w" lub kom�rki anaplastyczne. Czsty jest mieszany skad kom�rkowy. Spotyka si przypadki o obrazie cytologicznym naladujcym ziarnic zoliw. Pewien odsetek kom�rek nowotworowych moe wykazywa dojrzewanie w kierunku plazmocytarnym. Z reguy obserwuje si wysok aktywno mitotyczn. Znaczna domieszka odczynowych (nienowotworowych) limfocyt�w T lub histiocyt�w w czci przypadk�w day asumpt do wyr�nienia wariant�w okrelanych mianami "choniak z kom�rek B bogaty w limfocyty T" ("T-cell rich B-cell lymphoma" - TCRBCL) i "choniak z kom�rek B bogaty w histiocyty. Warianty te nie wykazuj swoistych cech biologicznych, lecz szczeg�lnie one mog by pomylone przez patologa z odmiennie leczon ziarnic zoliw.
Architektonika nacieku nowotworowego nie zawsze w peni odzwierciedla nazw nowotworu. Z definicji choniaki tego typu nie tworz nacieku o wyranie grudkowej konfiguracji, ale poza istotnie rozlanym i cakowitym zajciem utkania wza spotyka si przypadki z zajciem czciowym, sinusoidalnym, wybi�rczym nacieczeniem strefy przykorowej czy z typami mieszanymi. Typowym zjawiskiem jest wykraczanie nacieku choniaka poza wze chonny z zatarciem normalnych granic wza skutkiem zniszczenia jego torebki.
Immunofenotyp zawiera cechy typowe dla dojrzaego limfocyta B, kt�ry opuci orodek rozmnaania. Wikszo przypadk�w jest dodatnia przy zastosowaniu marker�w panB (CD19, CD20, CD22, CD79a), CD5-, CD10- i wykazuje uchwytn w cytometrii przepywowej lub skrawkach mroonych restrykcj w produkcji acuch�w lekkich immunoglobin. Przypadki CD5+, jak r�wnie CD10+ stanowi po okoo 10-20% i cz z nich moe stanowi efekt transformacji odpowiednio przewlekej biaaczki limfocytarnej lub choniaka grudkowego o pierwotnie niskim stopniu.
Podobnie jak morfologia, take i cechy genetyczne nie zawieraj wyr�nika wsp�lnego dla caej grupy. Zjawiska takie, jak translokacja t(14;18) z nadmiern ekspresj BCL-2, translokacja obejmujca gen MYC, czy gen BCL-6 obecne s tylko w mniejszej czci przypadk�w i nie s swoiste dla omawianej grupy. Translokacje z udziaem genu BCL-6 wystpuj zwaszcza w przypadkach pierwotnie pozawzowych i mog wiza si z nieco lepszym rokowaniem.
W trakcie diagnozy u okoo poowy pacjent�w choroba ma III lub IV stopie zaawansowania. Choniaki rozlane z duych limfocyt�w B nale do nowotwor�w o duej, lecz nie ekstremalnej agresywnoci: w przypadkach nieleczonych naley spodziewa si przey rzdu kilku miesicy. Dla prawidowo leczonych grup pacjent�w krzywa przeycia i krzywa przeycia bez wznowy staj si paskie si na zblionym poziomie rzdu 40% po okoo 3-5 latach, co oznacza, e w takim mniej wicej odsetku przypadk�w naley spodziewa si trwaego wyleczenia choroby. Do wiarygodnie udowodnionych niekorzystnych cech prognostycznych nie zalicza si powszechnie wariant�w morfologicznych ("immunoblastycznego", "centroblastycznego" itp.), cho pojedyncze doniesienia wskazuj na gorsze wyniki leczenia choniak�w zoonych g�wnie z immunoblast�w. Poza parametrami prognostycznymi wsp�lnymi dla og�u choniak�w (stopie zaawansowania, warto Midzynarodowego Indeksu Prognostycznego, zajcie szpiku, objawy typu B, itd.) z pewnoci naley do nich wysoka frakcja proliferacyjna i stwierdzenie licznych aberracji chromosomalnych. Szczeg�lnie ze rokowanie czy si z ekspresj antygenu CD5, zar�wno w choniakach powstaych drog transformacji z przewlekej biaaczki limfocytarnej, jak i de novo.
Choniak r�dpiersiowy (grasiczy) z duych limfocyt�w B (Mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma) to podtyp DLBCL, stanowicy okoo 2% choniak�w nieziarniczych. Masywny naciek tego choniaka o zgodnym z nazw umiejscowieniu ulega zwykle nasilonemu w�knieniu i moe doprowadzi do zespou yy g�wnej g�rnej. Skada si on z limfocyt�w B, mogcych wykazywa due zr�nicowanie ksztat�w i rozmiar�w, w tym obecno kom�rek podobnych do kom�rek RS lub Hodgkina. W przeciwiestwie do klasycznej ziarnicy zoliwej, z kt�r musi by r�nicowany, limfocyty choniaka r�dpiersiowego nie wykazuj immunoreaktywnoci CD15, s natomiast LCA dodatnie i przejawiaj obecno szeregu marker�w wsp�lnych dla linii B. Dane literaturowe na temat ekspresji CD30 s rozbiene. W odr�nieniu od pozostaych przypadk�w DLBCL szczyt zachorowalnoci przesunity jest w stron trzeciej i czwartej dekady. Immunofenotypowo r�ni si one rzadk ekspresj immunoglobulin, tak cytoplazmatycznych, jak i powierzchniowych. Zajcie wz�w chonnych jest rzadkie. Podobnie jak guz pierwotny, tak i wznowy mog mie umiejscowienie pozawzowe, czstokro zaskakujco odlege od r�dpiersia (np. miednica mniejsza, przestrze zaotrzewna, puca, koci, centralny ukad nerwowy czy cewa pokarmowa). Rokowanie nie r�ni si istotnie od pozostaych przypadk�w DLBCL.
Choniak pierwotnie wysikowy (Primary effusion lymphoma) zosta w klasyfikacji WHO potraktowany jako kolejny podtyp DLBCL. Okreleniem synonimicznym jest „choniak rozwijajcy si w jamach ciaa" (body-cavity-based lymphoma). Jest to bardzo rzadki nowotw�r, o zupenie unikalnym obrazie anatomopatologicznym: brakowi litego guza towarzyszy obecno kom�rek nowotworowych w pynach wysikowych zajmujcych jamy ciaa. Wysik z nowotworowymi limfocytami nie jest niczym szczeg�lnym w przebiegu choniak�w B-kom�rkowych, zwaszcza typu Burkitta, ale w choniaku pierwotnie wysikowym nie dochodzi zwykle nawet do zajcia bon surowiczych. Kom�rki nowotworu bytuj zatem w rodowisku przypominajcym „naturaln hodowl kom�rkow”. Wikszo (lecz nie wszystkie) przypadki rozwija si na podou AIDS, wykazujc silny zwizek (przypuszczalnie etiologiczny) z koinfekcj wirusem KSHV (wirus misaka Kaposiego, HHV-8). Choniak ten jest jednak rzadkoci take i w kontekcie infekcji HIV. Due limfocyty nowotworu przejawiaj wyrane cechy atypowe. Udowodnienie ich pochodzenia z linii B wymaga zwykle uycia metod molekularnych, poniewa w wikszoci przypadk�w jedyn determinant antygenow moliw do wykazania za pomoc immunohistochemii jest wsp�lny antygen leukocytarny (LCA). Jest to szczeg�lnie le rokujca posta choniaka, z kilkumiesicznymi przeyciami od pierwszych objaw�w.
r�dnaczyniowy choniak z duych kom�rek B (Intravascular Large B-cell lymphoma) stanowi w ujciu WHO trzeci podtyp DLBCL. Jest to kolejny przykad rzadkiego nowotworu „bez guza” o niezwykym typie wzrostu, tym razem ograniczonego do wiata naczy. Nie naley myli jednej z kilku nazw tej jednostki - „choniak angiotropowy” (angiotropic lymphoma) z zupenie odrbnym choniakiem „angiocentrycznym” (z kom�rek NK/T). Czopy atypowych limfocyt�w B wypeniaj i poszerzaj cienkocienne naczynia ylne. W momencie diagnozy choroba ma zwykle posta systemow, lecz na plan pierwszy wysuwaj si na og� objawy zwizane z zajciem orodkowego ukadu nerwowego i sk�ry. Regu s obawy typu B, ale r�wnoczenie nie stwierdza si powikszenia wz�w, a dodatkowa symptomatologia moe by niezwyka (np. zaburzenia psychiczne i krwiomocz). Rozpoznanie moliwe jest tylko po zbadaniu wycink�w tkankowych. Mimo r�dnaczyniowego typu wzrostu nie obserwuje si biaaczkowego obrazu krwi, aczkolwiek uwana ocena rozmaz�w pozwala na znalezienie nielicznych limfocyt�w nowotworowych w wikszoci przypadk�w. Jest to choroba dotykajca g�wnie ludzi w wieku podeszym. Ze wzgldu na nietypowy, jak na choniaka, obraz kliniczny najczstsz przyczyn bdcego regu niekorzystnego przebiegu jest p�no ustalone rozpoznanie.
Choniak Burkitta i biaaczka z kom�rek Burkitta (Burkitt lymphoma/ Burkitt cell leukemia). W latach 1950 Dennis Burkitt zaobserwowa czste wystpowanie choniak�w twarzoczaszki u dzieci w rodkowej Afryce, kadc podwaliny pod definicj jednostki chorobowej upamitniajcej jego nazwisko. Jest to nowotw�r o najwyszej frakcji proliferacyjnej wr�d wszystkich nowotwor�w czowieka i co za tym idzie o niezwykle agresywnym naturalnym przebiegu. Ponad 99% kom�rek tego choniaka znajduje si w cyklu kom�rkowym. Nieleczony choniak Burkitta podwaja sw mas w czasie mierzonym dniami i doprowadza do zgonu w cigu kilku tygodni.
Choniak Burkitta wcznie z jednostk pokrewn ("choniak burkittopodobny" - p. niej) to okoo 3-5% wszystkich choniak�w nieziarniczych u og�u chorych. U dzieci choniaki te stanowi a 40% choniak�w nieziarniczych. Wystpuje on w trzech podtypach epidemiologiczno- klinicznych:

choroba endemiczna,
choniak sporadyczny,
choroba limfoproliferacyjne zwizane z gbok immunosupresj.

Posta endemiczna spotykana jest w Afryce r�wnikowej oraz w Ameryce Poudniowej. Wr�d chorych przewaaj dzieci, zwaszcza chopcy. Czsta jest lokalizacja pozawzowa guza pierwotnego, taka jak twarzoczaszka, nerki lub gonady. Do niezwyk lecz charakterystyczn cech endemicznego choniaka Burkitta jest tendencja do jednoczesnego symetrycznego zajcia narzd�w parzystych. W postaci sporadycznej, diagnozowanej na caym wiecie, obserwuje si dwa szczyty zachorowalnoci: w dziecistwie i wieku podeszym, r�wnie z przewag mczyzn, typowo z zajciem przewodu pokarmowego. Choniak Burkitta (lub "burkittopodobny"), nierzadko rozwijajcy si pocztkowo w orodkowym ukadzie nerwowym, przewaa wr�d choniak�w spotykanych w przebiegu infekcji HIV. We wszystkich postaciach u zdecydowanej wikszoci dorosych chorych rozpoznaje si od razu IV stopie zaawansowania nowotworu. U dzieci okoo 1/3 przypadk�w rozpoznawana jest w stadiach wczesnych, czyli I lub II. Ze wzgldu na pewne odmiennoci w podejciu terapeutycznym, zwaszcza stosowanie wstpnej (poprzedzajcej chemioterapi) resekcji guza, choniaki u dzieci, w tym choniaka Burkitta, stopniuje si zwyczajowo w oparciu o zmodyfikowany schemat z Ann Arbor (System ze Szpitala w. Judy, Tabela 15-25):
Tabela 15-25. SPOS�B STOPNIOWANIA ZAAWANSOWANIA CHONIAK�W NIEZIARNICZYCH U DZIECI WEDUG ZMODYFIKOWANEJ KLASYFIKACJI Z ANN ARBOR (SYSTEM SZPITALA W. JUDY)

stopie	definicja
I	pojedynczy guz wzowy lub pozawzowy
II	dwie zajte grupy wz�w lub: dwa guzy pozawzowe po tej samej stronie przepony resekowalny guz okolicy zastawki krtniczo-ktniczej
III	zajcie wz�w lub guzy pozawzowe po obydwu stronach przepony lub: nieresekowalny guz jamy brzusznej, guz r�dpiersia
IV	stwierdzenie przynajmniej jednej z dw�ch cech: zajcie szpiku kostnego z odsetkiem blast�w nie przekraczajcych 25% kom�rek krwiotw�rczych (ponad 25% blast�w klasyfikowanych jest jako ostra biaaczka), zajcie orodkowego ukadu nerwowego

Zajcie szpiku kostnego nie naley do typowych zjawisk pocztkowego okresu choroby, zwaszcza w postaci endemicznej, gdzie stwierdza si je tylko u okoo 1/10 chorych. Jeszcze rzadziej spotyka si biaaczkowy obraz krwi obwodowej, cechujcy na og� okres schykowy. Ostra biaaczka z dojrzaych limfocyt�w B, nieco niekonsekwentnie zaliczana bywa do biaaczek limfoblastycznych, jako e nie jest ona nowotworem limfocyt�w prekursorowych (limfoblast�w). W dawnej klasyfikacji FAB bya ona okrelana jako ALL L3. W nowszym ujciu traktuje si j jako faz biaaczkow choniaka Burkitta/ burkittopodobnego.
Morfologia mikroskopowa choniaka Burkitta, niezalenie od podtypu epidemiologiczno- klinicznej, jest staa i typowa. Wbrew jednej ze swoich nazw w literaturze anglojzycznej ("small noncleaved cell lymphoma") jest to nowotw�r zoony z raczej rednich ni drobnych kom�rek, o rednicach 2-3- krotnie wikszych od rednicy erytrocyta, nie wykazujcych przy tym znaczcego polimorfizmu. Jdra maj owalne/ okrge obrysy, z wyranymi jderkami. Wyrany, lecz niezbyt szeroki rbek cytoplazmy w preparatach histologicznych przybiera czstokro ksztat wieloktny skutkiem wzajemnego modelowania si blisko lecych limfocyt�w. W rozmazach dostrzegalna jest zwykle wakuolizacja cytoplazmy. Niezwykle wysoka aktywno proliferacyjna znajduje odzwierciedlenie w postaci bardzo licznych mitoz. Do liczne kom�rki nowotworu r�wnoczenie obumieraj, a ich resztki s fagocytowane przez due makrofagi o jasnej cytoplazmie, rozsiane wr�d kom�rek choniaka (obraz "gwiadzistego nieba"). Poza sieci naczy, makrofagi te stanowi praktycznie jedyn domieszk nienowotworow w masie guza, co r�wnie odr�nia choniaka Burkitta od innych choniak�w. Struktura zajtego narzdu jest typowo cakowicie zatarta przez naciek nowotworu.
Immunofenotyp choniaka Burkitta wskazuje na jego zwizek z kom�rkami centr�w odczynowych (CD20+, CD10+, CD22+, CD5-, CD23-). Mimo blastycznego wejrzenia nowotworowych limfocyt�w nigdy nie wykazuj one obecnoci enzymu charakterystycznego dla limfoblast�w, jakim jest TdT (kocowa transferaza deoksytymidylowa). W przypadkach wtpliwych wykazanie bardzo wysokiej frakcji proliferacyjnej za pomoc np. markera Ki-67moe stanowi istotne kryterium diagnostyczne. W choniaku Burkitta powinna ona wynosi praktycznie 100%. W etiologii choniaka Burkitta kluczow rol odgrywa translokacja onkogenu c-MYC z chromosomu 8 w poblie jednego z gen�w kodujcych fragmenty immunoglobulin. Najczciej jest to gen kodujcy acuchy cikie z translokacj t(8;14), rzadziej translokacja t(8;22) w poblie genu kodujcego acuchy lekkie lambda lub t(8;2) w poblie genu dla acuch�w kappa. Wsp�lnym mianownikiem tych translokacji jest znalezienie si genu c-MYC w "strefie wpywu" aktywnie transkrybowanych gen�w dla fragment�w immunoglobulin. Pociga to za sob patologicznie wysok ekspresj c-MYC ze "zmuszeniem" kom�rki do wejcia w cykl podziaowy. Zjawiskiem poprzedzajcym i by moe inicjujcym te translokacje jest infekcja wirusem EBV. Klonaln infekcj tym wirusem stwierdza si w praktycznie wszystkich przypadkach endemicznych, w blisko poowie przypadk�w zwizanych z immunosupresj i w okoo 20% przypadk�w sporadycznych.
Wyniki leczenia choniaka Burkitta u dzieci s bardzo dobre. W przypadkach zdiagnozowanych w stadium I/II osiga si ponad 90% trwaych wylecze, podczas, gdy przypadki zaawansowane s wyleczalne w ponad 70%. Nieco gorszego rokowania naley oczekiwa u dorosych, niemniej jest ono wyranie lepsze, ni w innych, podobnych morfologicznie choniakach B-kom�rkowych. Poza wiekiem i stopniem zaawansowania niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi s: zajcie orodkowego ukadu nerwowego i dua czna masa nowotworu. Wie si ona z wysokim ryzykiem zespou lizy guza po chemioterapii, kiedy to uwalniane gwatownie i w duych ilociach produkty rozpadu tkanki nowotworowej, zwaszcza rozpadu DNA, mog doprowadzi midzy innymi do niewydolnoci nerek. Rokowanie w fazie biaaczkowej (czyli w rzadko spotykanej nie-prekursorowej B-ALL) jest podobne, jak w stopniu IV i umiejscawia t biaaczk pomidzy lepiej rokujcymi biaaczkami prekursorowymi B-kom�rkowymi, a gorzej rokujcymi biaaczkami z limfoblast�w T.
Szereg klasyfikacji choniak�w, w tym REAL, wymieniaj ponadto jednostk o nazwie "choniaka burkittopodobnego" ("Burkitt-like lymphoma" lub synonimicznie "Small noncleaved cell lymphoma, non-Burkitt subtype", "Atypical Burkitt lymphoma"). Klasyfikacja WHO przyjmuje pierwsze z tych dw�ch okrele, traktujc go jako wariant choniaka Burkitta. W praktyce onkologicznej i patomorfologicznej w Europie i Ameryce P�nocnej choniak ten jest czstszy od klasycznego choniaka Burkitta. S to nowotwory odznaczajce si morfologicznym podobiestwem do choniaka Burkitta i r�wnie wysok frakcj proliferacyjn, jednake z zaznaczonym polimorfizmem limfocyt�w i/lub obecnoci limfocyt�w duych. Translokacja c-MYC jest rozpoznawana tylko w czci przypadk�w, a zwizek z infekcj EBV jest stosunkowo rzadki. Czciej, ni w choniaku Burkitta dochodzi do pierwotnego zajcia wz�w chonnych i do wczesnego rozsiewu do szpiku kostnego. Jednostka ta budzi kontrowersje wr�d patolog�w ze wzgldu na jej bliskie pokrewiestwo morfologiczne z choniakiem rozlanym z duych limfocyt�w B i bardzo nisk powtarzalno diagnostyki r�nicowej. Onkolodzy zalecaj traktowanie przypadk�w "choniaka burkittopodobnego" na r�wni z klasycznym choniakiem Burkitta, wskazujc na jego wiksz naturaln agresywno, ni ma to miejsce w wikszoci DLBCL, zwaszcza u dzieci. Odpowied na agresywn chemioterapi u dzieci jest r�wnie korzystna, jak w przypadku klasycznego choniaka Burkitta, podczas gdy u dorosych rokowanie przypomina raczej bardziej opornego na leczenie DLBCL.
Czstsze choniaki nieziarnicze z obwodowych limfocyt�w T i NK.
Choniak z obwodowych limfocyt�w T, nie scharakteryzowany w inny spos�b (Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise characterized) (PTCL). Nowotwory wywodzce si z obwodowych (“pograsiczych”) limfocyt�w T stanowi zr�nicowan grup choniak�w. Dziesi (wg REAL) lub 12 (wg WHO) z nich zyskao status odrbnych jednostek chorobowych, jednak grupa najistotniejsza pod wzgldem czstoci wystpowania (okoo 5-15% choniak�w nieziarniczych) diagnozowana jest w oparciu o stwierdzenie obwodowego fenotypu T i wykluczenie owych 10-12 cile zdefiniowanych choniak�w. Rozpoznanie PTCL stawiane jest w odniesieniu do ponad 50% choniak�w z linii T/ NK. Z pozostaych blisko 1/4 to choniaki anaplastyczne, niespena 1/4 to (reprezentowane mniej wicej po r�wno) mycosis fungoides, choniak T-limfoblastyczny i angioimmunoblastyczny. Wszystkie inne typy razem wzite stanowi okoo 1% nowotwor�w limfocyt�w T/NK. Wsp�czesny stan wiedzy nie pozwala na dalszy, klinicznie istotny podzia duej grupy nowotwor�w, okrelonych jako PTCL. Pr�by takie byy czynione w przeszoci, lecz proponowane schematy klasyfikacyjne odznaczay si nisk powtarzalnoci diagnostyczn i brakiem przydatnoci w praktyce klinicznej. Mimo wyranej heterogennoci biologicznej i morfologicznej, omawiana grupa choniak�w posiada istotne rysy wsp�lne, odr�niajce j z jednej strony od innych nowotwor�w T-kom�rkowych, z drugiej za od podobnych morfologicznie choniak�w z limfocyt�w B.
Choniaki z obwodowych limfocyt�w T rozwijaj si g�wnie u dorosych, ze szczytem zachorowalnoci przypadajcym na sz�st i si�dm dekad ycia. W przeciwiestwie do choniak�w z kom�rek B, kiedy to powikszenie wz�w chonnych moe by jedynym objawem, wikszo ludzi cierpicych na choniaki T to osoby manifestujce objawy systemowe (typu “B”), nierzadko w zym stanie og�lnym. Powikszenie wz�w chonnych jest najczciej uog�lnione, co w poczeniu z zajciem innych narzd�w, powoduje, e w momencie ustalania rozpoznania u 3/4 chorych stwierdza si chorob w III lub IV stopniu zaawansowania. U blisko poowy pacjent�w ma miejsce wczesny rozsiew do ledziony lub wtroby oraz szczeg�lnie charakterystyczny i do rzadki w wypadku choniak�w B rozsiew do sk�ry. Zajcie szpiku kostnego stwierdza si w 1/3 przypadk�w. Naley podkreli, e szereg odczyn�w zapalnych obejmujcych szpik lub sk�r odznacza si zdecydowan przewag limfocyt�w T, nierzadko o morfologii budzcej podejrzenie choniaka. Dlatego te rozpoznanie PTCL powinno by postawione w miar moliwoci w oparciu o badanie caego wycitego wza chonnego, mimo stosunkowo duej dostpnoci biopsyjnej sk�ry i szpiku. Bioptaty z narzd�w innych ni wzy chonne naley pobra ewentualnie celem ustalenia stopnia zaawansowania choroby. Nierzadkimi zjawiskami s hipergammaglobulinemia, eozynofilia i uog�lniony wid sk�ry, nie zwizany z jej zajciem przez nowotw�r.
Zar�wno obraz kom�rek nowotworowych, jak i intensywno oraz skad towarzyszcej im populacji odczynowej wykazuj daleko idce zr�nicowanie. Ta r�norodno znalaza odbicie w rozczonkowaniu grupy omawianych choniak�w na szereg "jednostek" w dotychczas stosowanych klasyfikacjach. Ilustracj tego faktu jest czysto morfologiczna Formua Robocza ("Working Formulation"), w kt�rej przypadki klasyfikowane obecnie jako PTCL mieciy si w pojciu choniak�w rozlanych z maych kom�rek o nieregularnych jdrach ("diffuse small cleaved"), choniak�w rozlanych o mieszanym skadzie kom�rkowym, choniak�w z duych kom�rek o typie immunoblasta, a take choniak�w rozlanych z duych kom�rek. R�nice to, cho nie kwestionowane, nie definiuj jednak odrbnych jednostek chorobowych w sensie na przykad odmiennego przebiegu naturalnego czy podatnoci na leczenie. W zwizku z tym klasyfikacji WHO zarzucono proponowane w REAL typy cytologiczne.
Niezalenie od niuans�w skadu i cytologii, nowotworowe limfocyty T zajmuj z reguy wze chonny w spos�b rozlany. Do rzadkoci nale przypadki z selektywnym naciekiem w strefie T (midzygrudkowej), kt�rym klasyfikacja WHO przypisywaa rang wariantu ("choniak strefy T"). Spotykana czasem domieszka duych limfocyt�w z wyranym rbkiem cytoplazmy i pokanych rozmiar�w jderkiem (a wic zblionych do kom�rek Hodgkina, czy wrcz RS) moe nastrcza trudnoci w r�nicowaniu z ziarnic. Skadowa odczynowa (nienowotworowa) jest przewanie obfita, a jej do charakterystycznym elementem bywaj granulocyty kwasochonne. Kolejnym wariantem cytologicznym we wsp�czesnym rozumieniu, kt�ry nie utrzyma statusu odrbnej jednostki chorobowej jest tzw. "choniak Lennerta", cechujcy si szczeg�ln obfitoci nienowotworowych histiocyt�w o nabonkowatej morfologii. ywy odczyn zapalny towarzyszcy choniakom T wizany jest z intensywn produkcj limfokin przez kom�rki nowotworowe.
W wypadku, gdy kom�rki nowotworowe zajmuj sk�r, naciek skupia si najczciej w g�rnych strefach sk�ry waciwej (w choniakach B dla odr�nienia "punkt cikoci" nacieku ley niej). W przeciwiestwie do ziarniniaka grzybiastego, nie wykazuje on uderzajcego epidermotropizmu. Zajcie sk�ry bardzo cile koreluje z obecnoci kom�rek nowotworowych w krwi w ilociach wykrywalnych rutynowymi metodami cytologicznymi.
Wsp�lnym mianownikiem caej grupy nieokrelonych bliej choniak�w z obwodowych limfocyt�w T jest immunofenotyp dojrzaego (pograsiczego) limfocyta T, z ekspresj takich marker�w, jak CD2, CD3, CD4 czy (rzadziej) CD8, CD5, CD7, CD43 czy CD45RO. Na uwag zasuguje fakt, e nie istnieje (czy te nie zosta wykryty) marker immunologiczny pozwalajcy na jednoznaczne sklasyfikowanie danego rozrostu z przewag limfocyt�w T jako nowotworu. W szczeg�lnoci brak jest komercyjnie dostpnych przeciwcia pozwalajcych na okrelenie klonalnoci takiego rozrostu, analogicznych do marker�w restrykcji w produkcji acuch�w lambda i kappa w odniesieniu do choniak�w B-kom�rkowych. Niedoskonaym surogatem jest niekompletny fenotyp T, czyli utrata jednego lub kilku marker�w T przez kom�rki choniaka. Zjawisko to dotyczy okoo 80% choniak�w T i ma znaczenie praktyczne, ograniczone wszelako koniecznoci wykonania szerokiego panelu bada immunohistochemicznych i problemami z interpretacj wynik�w ujemnych, kt�re mog zawsze mie podoe techniczne. Najczciej traconym antygenem jest CD7.. Moliwa jest koekspresja CD4 i CD8, bd brak obydwu tych antygen�w. Najczciej zachowanymi determinantami T s CD3, CD43 i CD45RO. Te dwa ostatnie markery, cho bardzo czue, nie s cakowicie swoiste dla limfocyt�w T. Niezalenie od tych problem�w, ze wzgldu na znaczne zr�nicowanie morfologiczne, wsp�czesne standardy diagnostyczne wymagaj potwierdzenia rozpoznania choniaka T kom�rkowego metodami immunohistochemicznymi. Metody genetyczne mog posuy do wykazania rearanacji gen�w kodujcych receptory limfocyta T i konfiguracji gen�w immunoglobulin typowej dla linii podowej. W omawianej grupie nie zidentyfikowano dotychczas cech cytogenetycznych czy marker�w molekularnych o znaczeniu etiologicznym lub rzutujcych na prognoz (jak np. translokacja t(2;5) z powstaniem genu NPM/ALK w choniaku anaplastycznym T/NK).
Choniaki T kom�rkowe cechuj niewtpliwe odmiennoci biologiczne od zblionych do nich morfologicznie choniak�w B. Rozrosty limfocyt�w T s uwaane za bardziej agresywne i co za tym idzie, gorzej rokujce. Diagnoza choniaka z linii T stawiana jest czstokro w bardziej zaawansowanym stadium. Remisj udaje si wprawdzie uzyska w tym samym czasie i w podobnym odsetku przypadk�w, co w grupie przypadk�w zblionych cytologicznie choniak�w B o tym samym stopniu zaawansowania, lecz regu jest kr�tsze jej trwanie. Najistotniejszym czynnikiem warunkujcym rokowanie w grupie PTCL jest stopie zaawansowania choroby w momencie rozpoczcia leczenia. Prognostyczne znaczenie stopnia zoliwoci (w znaczeniu cech cytologicznych), majce si wyraa nieco duszym przeyciem przecitnym w grupie przypadk�w stopnia niskiego, jest krytykowane ze wzgldu na wysoce prawdopodobne "zanieczyszczenie" historycznych serii PTCL przypadkami nienowotworowych odczyn�w T mylnie sklasyfikowanymi jako choniaki o niskim stopniu zoliwoci. Mimo, e cz PTCL jest uleczalna, mediana przeycia zawiera si pomidzy 1 a 2 latami. W odniesieniu do choniak�w z pograsiczych limfocyt�w T jak dotychczas klinicyci nie wypracowali metod leczniczych innych ni dla agresywnych choniak�w B. Tak wic paradoksalnie niemay wysiek diagnostyczny ze strony patolog�w, wiodcy do rozpoznania choniaka T kom�rkowego z limfocyt�w obwodowych niesie ze sob jedynie niekorzystne przesanie prognostyczne, nie przyczyniajc si do poprawy wynik�w leczenia.
Choniak anaplastyczny z duych limfocyt�w T/null, typ pierwotnie systemowy (Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell, primary systemic type). Okoo 1/4 - 1/3 wszystkich choniak�w z obwodowych limfocyt�w T/NK i zarazem okoo 2.5% - 10% og�u choniak�w nieziarniczych to nowotwory wykazujce ekspresj antygenu CD30 (Ki-1). Antygen ten, odpowiadajcy biaku receptorowemu spokrewnionemu z receptorem TNF, produkowany jest take przez wikszo przypadk�w ziarnicy zoliwej, cz limfocyt�w B, zwaszcza zainfekowanych wirusem EBV oraz przez kom�rki raka zarodkowego. CD30-dodatnie s nieliczne prawidowe due limfocyty spotykane naturalnie w pobliu grudek chonnych. Jego wystpowanie na powierzchni kom�rek choniaka nieziarniczego z limfocyt�w T/NK definiuje grup nowotwor�w o szczeg�lnych cechach morfologicznych i klinicznych. W poowie lat osiemdziesitych zaobserwowano, e s to w wikszoci rozrosty duych kom�rek odznaczajcych si znacznego stopnia polimorfizmem (anaplastycznych), co kontrastuje ze stosunkowo dobrym rokowaniem we waciwie leczonych przypadkach. Kluczowym zjawiskiem lecym najprawdopodobniej u podoa tej jednostki chorobowej jest translokacja t(2;5)(p23;q35). Podobnie, jak w wypadku translokacji BCR/ABL w przewlekej biaaczce szpikowej, wiedzie ona do powstania hybrydowego genu produkujcego biako-chimer o nazwie NMP-ALK. Nazwa biaka pochodzi od jego skadnik�w (nukleofozmina i "anaplastic lymphoma kinase"). Kom�rki zawierajce gen hybrydowy produkuj bardzo due iloci aktywnej kinazy ALK, nalecej do kinaz receptorowych spokrewnionych z receptorem dla insuliny. Nie wyjaniono dotychczas, w jaki spos�b nadmiar kinazy ALK doprowadza do transformacji nowotworowej, lecz zar�wno wyniki bada spontanicznie powstajcych ludzkich nowotwor�w, jak i modeli zwierzcych, wskazuj na przyczynowy charakter t(2;5) w etiologii choniak�w anaplastycznych. Poniewa przewaajca wikszo choniak�w CD30+ o fenotypie T/NK i anaplastycznej morfologii wykazuje obecno nadmiernej iloci kinazy ALK przyjto je okrela mianem "ALKoma". Miano to rozciga si take na bardzo rzadkie przypadki choniak�w T/NK, CD30+, w kt�rych nadmierna produkcja ALK wynika z innego rodzaju translokacji chromosomalnej (np. t(1;2) z biakiem chimerycznym tropomiozyna-ALK).
Zachorowalno dotyczy wszystkich grup wiekowych, ze zdecydowan przewag nastolatk�w i dwudziestolatk�w i niewielk przewag mczyzn. Nowotwory o typie ALKoma rozwijaj si zwykle pierwotnie w wzach chonnych, przy czym w chwili diagnozy zajte s najczciej zar�wno obwodowe, jak i brzuszne wzy chonne, rzadziej natomiast (w okoo 1/3 przypadk�w) dodatkowo wzy r�dpiersiowe. Towarzyszce powikszeniu wz�w zajcie sk�ry lub szpiku kostnego to zjawiska stosunkowo rzadkie (odpowiednio okoo 20% - 30% i 12% - 15% chorych). Pierwotnie sk�rne choniaki T/NK CD30+ s zwykle ALK-ujemne i stanowi odmienn, duo rzadsz jednostk chorobow (patrz dalej). Kom�rki nowotworowe wykazuj szeroki wachlarz wariant�w morfologicznych, od zblionych do maych limfocyt�w o polimorficznych obrysach jder do kom�rek zupenie niepodobnych do nienowotworowych wariant�w limfocyt�w, w peni zasugujcych na miano anaplastycznych i symulujcych morfologi niskodojrzaych rak�w (wyrany rbek eozynochonnej, niejednokrotnie poligonalnej cytoplazmy, bardzo silnie zaznaczone jderka). R�norodno uksztatowania kom�rek nowotworowych lega u podoa podziau choniak�w z grupy ALKoma na kilka wariant�w morfologicznych (m.in. "pospolity", limfohistiocytarny, drobnokom�rkowy, olbrzymiokom�rkowy, ziarniczopodobny, mieszany i misakopodobny). Warianty te mog wsp�istnie w jednym przypadku i najprawdopodobniej nie maj znaczenia praktycznego dla wyboru metody leczenia czy dla prognozowania. Cech wsp�ln dla wszystkich wariant�w jest wystpowanie kom�rek o ekscentrycznie pooonych, nerkowatych jdrach, z zaznaczonymi jderkami i z wyranym eozynochonnym przejanieniem okoojdrowym, odpowiadajcym aparatowi Golgiego ("hallmark cells"). Pod wzgldem architektoniki nacieku nowotworowego oznakami wyr�niajcymi ALKoma na tle innych choniak�w jest wyrana tendencja do zajmowania zatok brzenych wz�w (przy zachowanych zarysach naczy zatokowych) i okoonaczyniowego skupiania si kom�rek nowotworowych. W okoo 1/4 przypadk�w wzy chonne ulegaj w�knieniu, nawet z moliwoci cakowitego podziau przez szerokie pasma kolagenu. Domieszka drobnych odczynowych limfocyt�w, histiocyt�w lub granulocyt�w stanowi cech niesta zar�wno co do skadu populacji kom�rek reaktywnych, jak i jej intensywnoci. Znaczny odsetek nienowotworowych histiocyt�w poerajcych erytrocyty (erytrofagocytoza) jest zjawiskiem nieczstym, ale mogcym maskowa skromn liczebnie populacj nowotworow.
Poza obecnoci antygenu CD30, stanowic cech definiujc jednostk chorobow, immunohistochemicznie mona w przewaajcej wikszoci przypadk�w wykaza cytoplazmatyczne i jdrowe biako ALK. Pozytywna reakcja z przeciwciaami anty-ALK jest przypuszczalnie w peni swoista dla omawianego choniaka. Fenotyp T/NK jest zwykle niepeny, zwaszcza saba lub ujemna reakcja dotyczy antygenu CD3, czsto uywanego jako rutynowy marker panT. Choniaki o kracowo ubogim fenotypie, bez uchwytnej ekspresji kt�regokolwiek z antygen�w typowych dla linii limfocyta T (i oczywicie r�wnie B), okrelane s mianem nowotwor�w z kom�rek "null". Podgrupy T, NK (CD56+) i "null" nie wykazuj r�nic klinicznych.
Na uwag zasuguje nierzadka (40%) ujemna reakcja z przeciwciaami wykrywajcymi antygen wsp�lny leukocytarny (LCA). Zjawisko to, w poczeniu z prawie zawsze dodatni reakcj w kierunku EMA (antygen bonowo-nabonkowy), moliw "rakowopodobn" morfologi nowotworowych limfocyt�w i preferencyjnym zajmowaniem przez nie zatok wz�w upodabnia ALKoma do przerzutu niskodojrzaego raka. Kada diagnoza "raka" przerzutujcego do wza chonnego modej osoby z "nieznanego" ogniska pierwotnego powinna budzi podejrzenie tego klasycznego niemale bdu diagnostycznego. Na szczcie choniaki z grupy ALKoma nie wykazuj prawie nigdy immunoreaktywnoci cytokeratyn. Inny stosunkowo czsty bd diagnostyczny, polegajcy na pomyleniu ich z ziarnic zoliw, ma mniej trywialne przyczyny. Istniej rzadkie przypadki graniczne, w kt�rych jednoznacznie rozstrzygajca diagnostyka r�nicowa jest niemoliwa. W przypadkach typowych, poza cechami morfologicznymi, pomocny jest brak antygenu CD15 w ALKoma i brak CD43 oraz EMA w ziarnicy.
W czasie ustalenia rozpoznania znaczny odsetek pacjent�w (ponad 50%) wykazuje zaawansowanie odpowiadajce stopniowi III lub IV. W przypadkach nieleczonych lub leczonych nieprawidowo choniak ten, jako jednostka o duej naturalnej agresywnoci, doprowadza do zgonu w cigu kilku miesicy. Prawidowa terapia zapewnia przeycia picioletnie na poziomie bliskim 80%, przy czym wikszo pacjent�w przeywajcych pi lat nie ma oznak przetrwaej choroby nowotworowej. W grupie niepowodze leczniczych przewaaj pacjenci z wysokim stopniem zaawansowania procesu nowotworowego w momencie diagnozy.
Zdecydowanie gorsza prognoza czy si z przypadkami systemowych (a wic nie pierwotnie sk�rnych) choniak�w anaplastycznych T/NK, CD30+, ALK-. S to rzadkie nowotwory, wystpujce g�wnie w sz�stej i si�dmej dekadzie ycia. Stanowi one przypuszczalnie jednostk chorobow biologicznie odrbn od ALKoma. Antygen CD30 sporadycznie wystpuje te na powierzchni kom�rek nowotworowych choniak�w z linii limfocyta B. W odr�nieniu od ALKoma jego ekspresja jest w�wczas zwykle saba i ogniskowa, a nowotwory te nie r�ni si pod wzgldem biologii od analogicznych histologicznie rozrost�w B-kom�rkowych, CD30-, mieszczc si na og� w pojciu choniaka rozlanego z duych limfocyt�w B.
Ziarniniak grzybiasty/ zesp� Sezary'ego (Mycosis fungoides/ Sezary syndrome) (MF). Osobliwy termin "mycosis fungoides" wywodzi si z pocztk�w XIX wieku i jest efektem daru wyobrani francuskiego lekarza, kt�remu zmiany w zaawansowanym stadium owej choroby zday si podobne do rozpadajcych si kapeluszy bliej nieokrelonych grzyb�w jadalnych. Nazwa polska nie stanowi tumaczenia okrelenia aciskiego i jest r�wnie nietrafna histogenetycznie, niemniej obydwa te terminy zadomowiy si na dobre w sownictwie medycznym.
Zachorowalno na MF zblia si do 0.5 / 100 000/ rok, co powoduje, e jest to najczstszy pierwotny choniak sk�rny z kom�rek T (blisko 3/4), lub w innej perspektywie: kilka procent wszystkich choniak�w T-kom�rkowych. Szczyt zachorowalnoci przypada na sz�st dekad ycia, przy czym nowotw�r spotykany jest niemal wycznie u dorosych. Szczeg�y dotyczce zajcia sk�ry, w tym obrazu kom�rek nowotworowych i jego ewolucji od zmian plamistych do guzowatych przedstawione s w rozdziale powiconym dermatopatologii. Na podkrelenie zasuguje fakt, e rozpoznanie histologiczne we wczesnym stadium czstokro nie jest moliwe, zwaywszy na przewag limfocyt�w T w wielu sk�rnych odczynach zapalnych z cechami epidermotropizmu.
Zmiany obserwowane w wzach chonnych wahaj si od nieswoistego odczynu, poprzez szczeg�lny rodzaj zapalenia, jakim jest limfadenopatia dermatopatyczna, a do jednoznacznego zajcia utkania wza przez nowotw�r. To ostatnie, stosunkowo rzadkie zjawisko w przebiegu MF, upodabnia wze do zajtego przez bliej nieokrelonego choniaka z pograsiczych limfocyt�w T, z typowym polimorfizmem kom�rek nowotworowych i mieszanym skadem komponenty reaktywnej. Moliwe jest (spotykane czsto w toku innych choniak�w T-kom�rkowych) wybi�rcze zajcie strefy przykorowej. Wyjtkiem jest zesp� Sezary'ego (patrz niej), kiedy to naciek wzowy moe by monomorficzny, skadajc si wycznie z nowotworowych limfocyt�w o charakterystycznie rozbudowanym konturze jdra.
Kom�rki MF/ zespou Sezary'ego fenotypowo odpowiadaj pograsiczym limfocytom T helper (CD4+), z czst utrat niekt�rych antygen�w, zwaszcza CD7. Podobnie, jak w choniaku typu enteropatycznego w wykryciu kom�rek nowotworowych w masie nacieku zapalnego moe w czci przypadk�w pom�c immunoreaktywno CD30.
Okrelenie "zesp� Sezary'ego" powstao w latach trzydziestych XX wieku, kiedy ju zaczto zdawa sobie spraw z nowotworowej natury choroby. Nie ma ono jednoznacznie zaakceptowanej definicji. W najwszym rozumieniu mieci si pod nim zesp�, w kt�rym MF doprowadza do uog�lnionego zaczerwienienia sk�ry (erythroderma), zajmuje liczne wzy chonne i ledzion, co objawia si powikszeniem tych narzd�w i dodatkowo prezentuje biaaczkowy obraz krwi z minimum 1000 atypowych limfocyt�w/ L. W tym ujciu dotyczy on okoo 5% os�b cierpicych na MF. Bywa, e definicj zawa si do przypadk�w MF z krcymi we krwi kom�rkami nowotworowymi. W Ameryce P�nocnej termin "zesp� Sezary'ego" ma niekiedy znacznie szersze znaczenie, obejmujc kady przypadek uog�lnionej erytrodermii ("every red man") w przebiegu MF.
Rozmaite metody leczenia MF nie wiod do osignicia remisji hematologicznej i nie s w stanie przeduy ycia. Maj one aspekt paliatywny, znaczco zmniejszajc dokuczliwe objawy, jednak bez powstrzymania postpu choroby. W grupie wysokiego ryzyka (uog�lnione powikszenie wz�w chonnych, zajcie narzd�w gbokich) mona spodziewa si przeycia rzdu 2-3 lat. Chorzy z grupy niskiego ryzyka (wycznie zmiany sk�rne typu wczesnego) s w stanie przey kilkanacie lat. Poniewa klasyfikacja z Ann Arbor nie suy dobrze stopniowaniu choniak�w pozawzowych, zaawansowanie MF okrela si przy uyciu specjalnego systemu TNMB, z okreleniem rozmiar�w i rodzaju zmian sk�rnych (cecha T), powikszenia i histologicznego zajcia wz�w (cecha N), przerzut�w w narzdach gbokich (M) i iloci kom�rek nowotworowych w krwi (B).
W fazie kocowej moliwa jest ewolucja w agresywnego choniaka z duych kom�rek o cechach anaplastycznych.
Angioimmunoblastyczny choniak z kom�rek T (Angioimmunoblastic T-cell lymphoma) (AILD). Jeszcze w poowie lat dziewidziesitych opisywano jednostk chorobow o nazwie "limfadenopatia angioimmunoblastyczna" lub "immunoblastyczna". Rozumienie natury limfadenopatii angioimmunoblastycznej i domniemanych jednostek pokrewnych ewoluowao ostatnimi laty od koncepcji nieprawidowej reakcji odpornociowej, poprzez pogld o dw�ch podobnych chorobach: nienowotworowej (limfadenopatia angioimmunoblastyczna) i nowotworowej (choniak podobny do limfadenopatii: "angioimmunoblastic lymphadenopathy-like T-cell lymphoma"), a do przewaajcego obecnie ujcia, wedle kt�rego wszystkie tego typu choroby maj natur nowotworow. Stanowi one spektrum prezentacji jednego choniaka z obwodowych kom�rek T, kt�remu towarzysz nasilone zaburzenia odpornociowe zar�wno o typie humoralnym, jak i kom�rkowym.
Jest to nowotw�r spotykany mniej wicej r�wnie czsto, jak mycosis fungoides lub choniak limfoblastyczny z linii T. Na AILD choruj wycznie doroli, w wikszoci w wieku podeszym. Wszyscy pacjenci demonstruj powikszenie wz�w chonnych i charakterystycznie wszyscy to ludzie "chorzy", nierzadko w zym stanie og�lnym. Objawy systemowe (gorczka, rumie sk�rny, utrata wagi ciaa, poty nocne, wysiki do jam surowiczych i stawowych czy te obrzki) stanowi regu. Rozchwianie odpornoci manifestuje si poliklonaln hipergammaglobulinemi, obecnoci autoprzeciwcia i krcych kompleks�w immunologicznych oraz czynnika reumatoidalnego. Czstej bezwzgldnej limfopenii towarzysz rozmaite (tak obnione, jak i podwyszone) wartoci leukocytozy i anemia hemolityczna.
Zajte wzy chonne wykazuj czciowe zachowanie architektury pod postaci przetrwaej sieci zatok ("otwarte" zatoki) i obecnoci resztkowych grudek chonnych (g�wnie w postaci skupisk kom�rek dendrytycznych przypominajcych ziarniniaki), lecz z zanikiem podziau wza na strefy. W ich miejsce utkanie chonne wypiera rozlany naciek o zmiennym skadzie kom�rkowym, typowo ze znacznym udziaem skadnika odczynowego. Pomidzy kom�rkami odkadaj si amorficzne, PAS-pozytywne i eozynochonne zogi. "Immunoblasty", kt�rym choroba zawdzicza swoje wczeniejsze nazwy to nic innego, jak due nowotworowe limfocyty T o obfitej jasnej cytoplazmie, zblione nieco do prawdziwych immunoblast�w z linii B. Due limfocyty B odpowiadajce w peni lub zblione do immunoblast�w s r�wnie obecne. Kom�rki te (B a nie T!) z reguy s siedliskiem wirusa EBV.
Naczynia ylne odznaczaj si rozgazionymi ksztatami i charakterystycznymi "wysokimi" r�dbonkami (high endothelial venules), skd wiedzie si przedrostek "angio-". To wanie wok� tych naczy gromadz si skupiska kom�rek dendrytycznych, stanowice "wypalone" grudki chonne.
Czste jest zajcie ledziony, wtroby, sk�ry i szpiku.
Nie wykryto dotychczas swoistych marker�w immunofenotypowych, molekularnych czy cytogenetycznych uatwiajcych pozytywn diagnostyk AILD. Kom�rki nowotworu przejawiaj zwykle rozmaite, niecharakterystyczne wariacje na temat fenotypu T-helper.
Przebieg AILD cechuje daleko idca zmienno, co utrudnia wypracowanie uniwersalnych i skutecznych protoko�w leczniczych. W okoo 25% przypadk�w, szczeg�lnie u ludzi modych z niskim stadium zaawansowania, dochodzi do remisji (o trudnym do okrelenia udziale leczenia w tym procesie), kt�ra koczy si trwaym wyleczeniem, ewentualnie po kilku epizodach nawrotu. Na przeciwnym biegunie znajduje si podobny odsetek pacjent�w, u kt�rych choroba ma od pocztku przebieg zdecydowanie agresywny, nierzadko z powstaniem drugiego, wt�rnego choniaka na podou AILD. Zwykle jest to bardzo zoliwy nowotw�r limfocyt�w T, ale opisywano te dobrze udokumentowane agresywne choniaki B-kom�rkowe. Jest to zrozumiae, zwaywszy na zoon natur proliferacji limfocytarnej w AILD. Polega ona zwykle na ekspansji jednego (nowotworowego) klonu limfocyt�w T, kt�remu towarzyszy poliklonalny, oligoklonalny lub wrcz r�wnie monoklonalny rozrost kom�rek B, stymulowany zar�wno przez limfocyty T, jak i przez EBV.
Wikszo chorych umiera z powodu infekcji, nierzadko o typie oportunistycznym. W sumie przeycia 5-letnie ksztatuj si na poziomie 30%.
AILD stanowi przykad jednostki chorobowej, w kt�rej rozpoznanie musi by ustalone w oparciu o podejcie multidyscyplinarne: mimo szerokiego zakresu prezentacji klinicznych, morfologicznych i immunologicznych kady z tych aspekt�w omawianej choroby ma swoje granice i dodatkowo wszystkie elementy obrazu musz do siebie pasowa: pacjent nie moe by subiektywnie zdrowy, nie mie powikszonych wz�w chonnych, wzy nie mog wykazywa zachowanego podziau na strefy, itd. Rozpoznawanie AILD dobitnie ilustruje konieczno cisej wsp�pracy pomidzy hematopatologiem a lekarzem klinicyst.
Rzadkie choniaki nieziarnicze z limfocyt�w obwodowych.
Biaaczka wochatokom�rkowa (Hairy cell leukemia). Nowotw�r ten wyr�nia si na tle innych choniak�w i biaaczek drobnych limfocyt�w B preferencyjnym zajciem ledziony, niemal zawsze z jej wyranym powikszeniem. Choroba objawia si zjawiskami wt�rnymi do zajcia ledziony i szpiku, g�wnie cytopeniami (szczeg�lnie charakterystyczne jest czne wystpowanie monocytopenii i neutropenii) i ich nastpstwami, a pacjenci (najczciej mczyni w wieku rednim) uskaraj si zwaszcza na czste infekcje. W utkaniu ledziony zwraca uwag rozlegy naciek miazgi czerwonej, z zanikiem miazgi biaej. Szpik kostny jest zajty we wszystkich przypadkach, jednak uycie aspiracji szpiku moe da wyniki faszywie ujemne, ze wzgldu na czste w�knienie zrbu towarzyszce ogniskowemu naciekowi nowotworu (efektem jest „sucha aspiracja” lub wybi�rcze zaaspirowanie niezajtego szpiku kostnego). Regu jest r�wnie obecno kom�rek nowotworowych w krwi, jednake zwykle w niewielkich ilociach, bez znaczcej limfocytozy. Nazwa choroby pochodzi od smukych wypustek cytoplazmatycznych limfocyt�w, widocznych w dobrej jakoci rozmazach szpiku lub krwi oraz w preparatach mikroskopowo-elektronowych. Histologicznym odpowiednikiem tego zjawiska jest puste „halo” wok� limfocyt�w, dajce wraenie znacznych odstp�w pomidzy ich jdrami. Rzadko dochodzi do zajcia wz�w chonnych.
Limfocyty biaaczki wochatokom�rkowej odpowiadaj obwodowym, dojrzaym limfocytom B. W odr�nieniu od przewlekej biaaczki z kom�rek B s one CD5-. Do charakterystycznymi markerami s CD11c i CD103. W diagnostyce histologicznej istotn rol odgrywa przeciwciao DBA.44, przydatne zwaszcza do oceny choroby resztkowej w trepanobiopsji szpiku. Populacja kom�rek nowotworowych moe liczy w�wczas mniej ni 1% og�u krwiotworzenia i by zupenie nieuchwytna w barwieniach rutynowych. Aktywno fosfatazy kwanej opornej na winian (TRAP) nie jest tak swoista, jak dawniej sdzono, lecz w dalszym cigu moe by wykorzystywana do wsparcia rozpoznania, tym bardziej, e enzym ten jest w stanie przetrwa rutynow obr�bk histologiczn. Nienowotworowy odpowiednik limfocyt�w biaaczki wochatokom�rkowej nie zosta dotychczas zidentyfikowany.
Dawniej biaaczk wochatokom�rkow leczono splenektomi, uzyskuj przecitne przeycia rzdu 4-5 lat. Obecnie due nadzieje wizane s z analogami puryn (np. 2-chlorodeoksyadenozyn, czyli 2-CDA), wykazujcymi szczeg�ln skuteczno wanie w odniesieniu do tego nowotworu.
Do niezwykle rzadkich naley jednostka chorobowa okrelana mianem "wariantu biaaczki wochatokom�rkowej" (Hairy cell leukemia - variant). Podobiestwa polegaj g�wnie na morfologii kom�rek nowotworowych, wykazujcych cechy porednie pomidzy limfocytami typowej biaaczki wochatokom�rkowej a limfocytami biaaczki promielocytarnej. R�nice dotycz innych ich waciwoci (np. TRAP-, DBA.44-) i cech klinicznych choroby (wysza leukocytoza, oporno na leczenie).
Biaaczka prolimfocytarna z kom�rek T (T-cell prolymphocytic leukemia) (T-PLL). Jest to grupa rzadkich chor�b zblionych pod wzgldem morfologii kom�rek nowotworowych do podobnie nazywanych nowotwor�w limfocyt�w B, lecz przejawiajcych fenotyp dojrzaego, "pograsiczego" limfocyta T (CD1-, TdT-, CD2+, CD3+). Jeden przypadek biaaczki prolimfocytarnej T-kom�rkowej przypada na okoo 100 przypadk�w przewlekej biaaczki z linii limfocyta B. Rozkad zachorowalnoci w grupach wiekowych jest podobny. Nowotworowe limfocyty wykazuj najczciej charakterystyk odpowiadajc kom�rkom T-helper (CD4+, CD8-). W normalnych warunkach limfocyty T stanowi okoo 60% limfocyt�w krwi krcej, a 60% spor�d kom�rek T to wanie limfocyty CD4+, CD8-. Fakt tak rzadkiego wystpowania nowotwor�w tych kom�rek nie znalaz dotychczas wyjanienia.
W wikszoci przypadk�w kom�rki T-PLL morfologicznie odpowiadaj prolimfocytom (do due rozmiary, wski, lecz wyrany rbek cytoplazmy, wybitne jderko). Czst i do swoist anomali chromosomaln jest inv. 14(q11;q23). W odr�nieniu od nowotwor�w B-kom�rkowych pr�by podziau na biaaczk "T-limfocytarn" i "T-prolimfocytarn" maj charakter akademicki, nie niosc ze sob r�nic prognostycznych. Choroba typowo manifestuje si zajciem licznych narzd�w (szpik, wzy, ledziona, wtroba, sk�ra) i bardzo wysok (na og� ponad 100 000/uL) limfocytoz krwi. W przeciwiestwie do B-kom�rkowej biaaczki prolimfocytarnej czsto zajte s wzy chonne, w kt�rych obserwuje si rozplem sieci drobnych y o zgrubiaych r�dbonkach, brak natomiast "rzekomych centr�w odczynowych". Naciek szpiku ma posta r�dmiszow i/lub rozlan.
Uywane dawniej okrelenie "przewleka biaaczka T-kom�rkowa" odnosio si raczej do podobiestw morfologicznych z rozrostami kom�rek B, ni do przebiegu choroby. Chorzy na "przewlek" biaaczk prolimfocytarn z kom�rek T rzadko kiedy przeywaj ponad rok.
Biaaczka z ziarnistych limfocyt�w T (T-cell granular lymphocytic leukemia). Wikszo chorych to osoby w wieku rednim lub podeszym, u kt�rych g�wnym problemem s czste i trudne w leczeniu infekcje, bdce nastpstwem neutropenii. Znaczny spadek iloci granulocyt�w jest przypuszczalnie zwizany z toksycznym oddziaywaniem nowotworowych limfocyt�w na kom�rki linii mieloidalnej, a nie z wyparciem prawidowego krwiotworzenia przez naciek biaaczkowy, jako e zajcie szpiku jest czsto niewielkie i ogniskowe. W przeciwiestwie do wikszoci innych choniak�w i biaaczek z linii T w biaaczce ziarnistokom�rkowej limfocyty te maj fenotyp cytotoksyczny/ supresorowy (CD3+, CD4-, CD8+). S to due lub rednie kom�rki z wyranym rbkiem cytoplazmy, zawierajcym ziarnistoci azurofilne (w barwieniu MGM). W rutynowych preparatach histologicznych, np. w wycinkach ze ledziony czy w trepanobiopsji szpiku, ziarnistoci te s niewidoczne, a kom�rki biaaczki z ziarnistych limfocyt�w T s pozbawione morfologicznych cech swoistych.
W wikszoci przypadk�w obserwuje si umiarkowan limfocytoz (rzdu 10 000/L), bez znaczcej limfadenomegalii, jednak nierzadko z zajciem miazgi czerwonej ledziony. Do swoist osobliwoci jest przebieg pod mask reumatoidalnego zapalenia staw�w, z naladownictwem cech tak klinicznych, jak i biochemicznych (pozytywny czynnik reumatoidalny, poliklonalna hipergammaglobulinemia).
W odr�nieniu od "przewlekej" biaaczki limfocytarnej z linii T (czyli wedug WHO biaaczki prolimfocytarnej z kom�rek T), kt�ra przejawia fenotyp helper, przebieg choroby jest typowy dla biaaczek o niszym stopniu agresywnoci. Wyjtkiem jest bardziej zoliwy wariant azjatycki, zaliczany ponadto do tych bardzo nielicznych nowotwor�w linii T, w kt�rych rol etiologiczn odgrywa infekcja EBV. Objawy zblione do biaaczki z ziarnistych limfocyt�w T (neutropenia, splenomegalia, obecno ziarnistych limfocyt�w w krwi), jednake u modej osoby, powinny w pierwszym rzdzie da asumpt do wykluczenia znacznie czstszej choroby, jak jest mononukleoza zakana.
Agresywna biaaczka z kom�rek NK (Aggressive NK-cell leukemia). Jest to bardzo rzadki nowotw�r diagnozowany g�wnie w Azji (Japonia), w kt�rym kom�rki nowotworowe, morfologicznie zblione do kom�rek biaaczki z ziarnistych limfocyt�w T, wykazuj fenotyp NK (CD3-, CD4-, CD8-, rzadziej CD8+, CD56+, CD57+). Pacjenci s zwykle modsi, ni osoby zapadajce na biaaczk ziarnistokom�rkow o fenotypie T. Czste s objawy B, powikszenie wz�w chonnych i koagulopatia, podczas gdy neutropenia oraz zapalenie staw�w nie nale do cech typowych. Przebieg choroby jest duo bardziej agresywny.
Choniak/ biaaczka T-kom�rkowa dorosych (HTLV1+) (Adult T-cell lymphoma/ leukemia (HTLV1+)). Nowotw�r ten wywoywany jest przez ludzkiego wirusa T-limfotropowego typu 1 (HTLV1) i podobnie jak sama infekcja wirusowa wystpuje endemicznie w kilku izolowanych obszarach globu: w czci Japonii, w p�nocnej Australii i na Nowej Gwinei, na Karaibach, w poudniowo-wschodnich rejonach USA, w Ameryce aciskiej oraz w rodkowej i Zachodniej Afryce. Pojedyncze przypadki diagnozowano poza obszarami endemicznymi. W Japonii, w obszarach zagroonych, nosicielstwo wirusa dotyczy okoo 1/4 populacji. Mimo to ryzyko nowotworu w cigu caego ycia jest umiarkowane, jako e w zalenoci od populacji rozwija si on u okoo 0.1% - 4% nosicieli. Ze wzgldu na kilkunasto-kilkudziesicioletni okres inkubacji choniak ten jest rzadki u dzieci. Drogi szerzenia si wirusa s bardzo zblione do HIV, przy czym w strefach endemicznych g�wn rol odgrywa transmisja z mlekiem matki.
Kom�rki nowotworowe odpowiadaj pograsiczym limfocytom T, w wikszoci o fenotypie helper, lecz z ujemnym markerem CD7 (CD2+, CD3+, CD4+, CD8-, CD5+, CD7-). Typow cech cytologiczn (dostrzegaln w rozmazach) jest jdro uksztatowane na podobiestwo koniczyny ("flower cells"). Nie jest to zjawisko w peni swoiste, gdy podobne limfocyty spotykane s u nosicieli HTLV1 oraz w zespole Sezary'ego. Histologia nacieku nowotworowego, podobnie jak jego zasig narzdowy i zwizana z tym symptomatologia (poza do wybi�rczym zaamaniem odpornoci T-kom�rkowej i czst hiperkalcemi) nie wykazuj cech swoistych. Niezbdne elementy rozpoznania stanowi metody biochemiczne i molekularne umoliwiajce wykrycie przeciwcia przeciw wirusowi lub samego wirusa.
Jednostka ta wykazuje daleko idce zr�nicowanie obrazu klinicznego, prezentujc si najczciej jako ostra biaaczka, rzadziej jako choniak lub biaaczka o nieco mniej agresywnym przebiegu (przewleka lub "tlca"). Niezalenie od postaci klinicznej, rokowanie jest ze ze wzgldu na oporno na leczenie, wyraajc si zar�wno bardzo niskim odsetkiem przypadk�w, w jakim udaje si osign pierwsz remisj, jak i szybkimi wznowami. Dodatkowym czynnikiem pogarszajcym prognoz jest IV stopie zaawansowania, w jakim rozpoznaje si chorob u praktycznie wszystkich pacjent�w, niezalenie od postaci klinicznej. Przecitne przeycie wynosi okoo p� roku, a tylko nieliczni pacjenci przeywaj dwa lata. Posta przewleka i tlca maj tendencj do nagej ewolucji w stron biaaczki ostrej, analogicznie do przeomu blastycznego w przewlekej biaaczce mieloidalnej czy do zespou Richtera.
W krajach zawierajcych obszary endemiczne, w kt�rych zasoby finansowe ochrony zdrowia na to pozwalaj, g�wnym sposobem walki z wirusem HTLV1 jest prewencja pod postaci akcji propagandowych na rzecz ograniczenia karmienia mlekiem do pierwszych szeciu miesicy (czterokrotna redukcja ryzyka w por�wnaniu do karmienia przez rok) i rutynowego badania dawc�w krwi.
Pozawzowy choniak z kom�rek NK/T, typ nosowy (Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type). Znaczna cz przypadk�w zespou miertelnego ziarniniaka linii porodkowej ("lethal midline granuloma", "midline malignant reticulosis") jest spowodowana przez tego wanie choniaka. Poza najczstszym (~95%) umiejscowieniem w jamie nosa i w podniebieniu spotyka si go w innych lokalizacjach pozawzowych, zwaszcza w sk�rze i przewodzie pokarmowym. Brak zajcia wz�w chonnych ma rang cechy diagnostycznej.
Choniak ten wystpuje najczciej w Azji (okoo 10% choniak�w nieziarniczych, zwizek z infekcj EBV), podczas gdy w Europie i Ameryce P�nocnej spotyka si go do rzadko. Mimo to jest on najczstszym pierwotnym choniakiem jamy nosowej i jej bezporedniego otoczenia. Wikszo chorych stanowi mczyni, a szczyt zachorowalnoci przypada na si�dm dekad. W obrazie klinicznym cech dominujc jest destrukcyjny naciek, najczciej z owrzodzeniem sk�ry lub bony luzowej. Tworz go zwykle mikroskopowo niepodejrzane ("prawidowe"), lecz nowotworowe drobne limfocyty T lub NK, z r�n co do skadu i intensywnoci domieszk limfocyt�w atypowych, nienowotworowych plazmocyt�w, histiocyt�w i granulocyt�w. Jedyn w miar swoist cech histologiczn nowotworu jest tendencja do skupiania si nacieku wok� naczy (std dawna nazwa: "angiocentric lymphoma"), z niszczeniem ich cian i wypenianiem wiata przez limfocyty (angioinwazyjno). Tropizm do naczy pociga za sob martwic czci tkanki nowotworowej jak i jej otoczenia. Drobna biopsja moe zawiera jedynie tkanki martwicze lub niecharakterystyczny naciek z niewielkich limfocyt�w T, std te w diagnostyce bardzo przydatne jest wykazanie obecnoci EBV w kontekcie markera pan-T/NK (np. CD2 lub cytoplazmatyczne CD3). Najlepsz metod jest hybrydyzacja z uyciem sondy komplementarnej do wirusowego RNA (EBER1). EBER1 w zainfekowanych kom�rkach wystpuje zwykle w tak duej iloci kopii, e hybrydyzacja daje dobre wyniki nawet w rutynowo przeprowadzonym (zatopionym w parafinie) materiale archiwalnym. Nosogardziel stanowi rezerwuar EBV, a jego obecno stwierdza si w 100% przypadk�w omawianego choniaka. Immunofenotyp limfocyt�w nowotworowych jest do szczeg�lny (CD2+, powierzchowne CD3-, cytoplazmatyczne CD3+, CD56+, lecz inne markery NK ujemne: CD16-, CD57-). Geny dla receptor�w limfocyta T maj konfiguracj sprzed rearanacji ("germline").
Skuteczne leczenie warunkuje rozpoznanie choroby we wczesnym stadium. W Hong-Kongu, gdzie due dowiadczenie z tego typu choniakami czy si wysokim poziomem usug zdrowotnych, udaje si cakowicie wyleczy okoo 2/3 pacjent�w zdiagnozowanych w stopniu I. Rokowanie w przypadkach poddanych terapii w stopniu III lub IV jest nieodmiennie ze.
Jednostk chorobow wykazujc pewne podobiestwa do pozawzowego nosowego choniaka NK/T jest lymphomatoid granulomatosis (brak powszechnie uywanej polskiej nazwy, w dosownym i tumaczeniu "ziarnica" lub "ziarniniakowato choniakowata"; zaleca si uywanie nazwy angielskiej celem uniknicia pomyek z chorob Hodgkina; ugruntowane trzydziestoletni tradycj mianownictwo jest tym bardziej niefortunne, e w zmianach wystpujcych w lymphomatoid granulomatosis nie obserwuje si ani wyranej ziarniny, ani ziarniniak�w). Podobiestwa z pozawzowym choniakiem NK/T, typ nosowy, wyraaj si:

angiocentryzmem z nastpczymi martwicami,
brakiem zajcia wz�w,
udziaem EBV w etiologii,
zblion morfologi nacieku, w kt�rym dominuj drobne limfocyty T
stosunkowo czstym powikaniem pod postaci zespou hemofagocytowego.

R�nice to:

umiejscowienie (niemal zawsze puca, czsto nerki i inne narzdy gbokie oraz sk�ra take poza gow/ szyj),
nienowotworowy charakter drobnych limfocyt�w T,
inny cel infekcji EBV i histogeneza kom�rek nowotworowych. W lymphomatoid granulomatosis zainfekowane s bowiem stosunkowo nieliczne, morfologcznie atypowe limfocyty B (CD20+, zwykle dodatkowo CD43+) i te wanie kom�rki maj charakter nowotworowy.

Z tego wzgldu w nowszych ujciach lymphomatoid granulomatosis zaliczana jest do nieziarniczych choniak�w B-kom�rkowych. W klasyfikacji WHO jednostk t wymieniono jako morfologiczny wariant choniaka rozlanego z duych limfocyt�w B.
Jak wida angiocentryzm naciek�w limfocytarnych nie jest cech definiujc jedn jednostk chorobow. Zjawisko to obserwuje si niekiedy r�wnie w przebiegu choniaka/ biaaczki dorosych HTLV1+, ziarniniaka grzybiastego, nieokrelonych bliej choniak�w z obwodowych limfocyt�w T (PTCL, NOS), jak r�wnie w licznych odczynach zapalnych nie zwizanych z chorobami nowotworowymi (np. ziarniniakowato Wegenera).
Choniak T-kom�rkowy typu enteropatycznego (Enteropathy-type T-cell lymphoma). Utkanie chonne bon luzowych (MALT) zawiera, opr�cz zdecydowanie przewaajcych limfocyt�w B, take i populacj kom�rek T. Wikszo tych kom�rek w warunkach prawidowych pozostaje w bardzo bliskim zwizku topograficznym z nabonkiem (r�dnabonkowe limfocyty T). Odczyn zapalny poczony ze szczeg�ln ekspansj tej wanie grupy limfocyt�w obserwuje si w przebiegu celiakii. Jest to zarazem choroba, na podou kt�rej rozwija si wikszo przypadk�w choniaka T-kom�rkowego typu enteropatycznego.
Wikszo pacjent�w to osoby starsze, czsto cierpice na celiaki typu dorosych. Osoby z histori dziecicej enteropatii glutenowej tylko wyjtkowo zapadaj na ten nowotw�r, jako e dieta wolna od glutenu skutecznie chroni przed rozrostem r�dnabonkowych limfocyt�w T. Choniak moe objawi si zar�wno jako zaostrzenie typowej symptomatologii celiakii lub te jako chirurgiczny stan nagy w nastpstwie perforacji jelita. Najczciej zajte jest jelito czcze. Perforacje mog by mnogie, a w przeciwiestwie do MALToma (choniak�w strefy brzenej) czsto nie towarzysz im guzy ciany jelita. Choniak ten, poza wieloogniskowym zajciem przewodu pokarmowego, przerzutuje take do wtroby, ledziony, puc i wz�w chonnych, gdzie zajmuje zwaszcza obszar przykorowy.
Kom�rki nowotworu przejawiaj na og� ewidentne cechy atypowe, przypominajc niejednokrotnie immunoblasty, bd wrcz kom�rki choniaka anaplastycznego. Ich immunofenotyp jest zbliony do normalnych, r�dnabonkowych limfocyt�w T (CD3+, CD7+, CD4-, CD8- lub rzadziej +, charakterystycznie CD5-, CD103+). Ponadto czsto przejawiaj one ekspresj markera CD30, immunoreaktywno biaka p53 i wysok frakcj proliferacyjn. Tropizm do nabonka jelitowego przypomina nieco "zmiany limfocytarno-nabonkowe" (lymphoepithelial lesions) spotykane w MALToma, lecz immunohistochemia jednoznacznie rozstrzyga diagnostyk r�nicow. Naciek zapalny otaczajcy owrzodzenia moe by na tyle intensywny, e rutynowe metody histologiczne nie wystarczaj do wykazania obecnoci stosunkowo nielicznych kom�rek nowotworowych.
W ssiedztwie ognisk choniaka obserwuje si z reguy zmiany nienowotworowe o typie enteropatycznym, histologicznie odpowiadajce celiakii (przerost krypt, zanik kosmk�w, wzrost iloci r�dnabonkowych limfocyt�w T i naciek zapalny w blaszce waciwej bony luzowej). Obecnie uwaa si, e przypadki choniaka jelitowego z kom�rek T u os�b nie wykazujcych wczeniej objaw�w z celiakii, w wikszoci, jeli nie zawsze rozwiny si na podou subklinicznych form tej choroby.
Choniak T-kom�rkowy typu enteropatycznego odr�nia si take od MALToma znacznie gorszym rokowaniem. Wikszo pacjent�w nie przeywa szeciu miesicy od pierwszych objaw�w, umierajc z powodu nawracajcych perforacji lub krwawie.
Wtrobowo-ledzionowy choniak z kom�rek T gamma/ delta (Hepatosplenic T-cell lymphoma). Na powierzchni obwodowych (pograsiczych) limfocyt�w T dochodzi do wzajemnie wykluczajcej si ekspresji receptora limfocyta T typu lub . Nowotwory kom�rek s znacznie rzadsze, przy czym cechuje je szczeg�lne powinowactwo do miazgi czerwonej ledziony (gdzie przypuszczalnie wikszo z nich powstaje), zatok wtroby i szybkiego zajcia szpiku kostnego, zwykle take o typie zatokowym. Nawet w fazie uog�lnionego rozsiewu raczej nie dochodzi do powikszenia wz�w chonnych, cho moliwe jest zajcie pod postaci wypenienia zatok kom�rkami nowotworowymi. Waciwoci choniaka odzwierciedlaj w tym przypadku cech normaln dla limfocyt�w T wyposaonych w receptor typu , jak jest preferencyjne "zakotwiczanie si" (homing) do struktur zatokowych narzd�w szeroko pojtego ukadu krwiotw�rczego.
Przewaajca wikszo pacjent�w to modzi mczyni z zespoem skadajcym si z hepatosplenomegalii, anemii i maopytkowoci. W przeciwiestwie do innych nowotwor�w z kom�rek T, w przebiegu wtrobowo-ledzionowego choniaka nie obserwuje si zmian sk�rnych. Mimo niemal staego rozsiewu do szpiku ilo kom�rek nowotworowych we krwi jest najczciej maa.
Nowotworowe limfocyty nie wykazuj staych cech morfologicznych wsp�lnych dla znaczcej grupy przypadk�w, lecz w odr�nieniu od innych choniak�w z obwodowych limfocyt�w T, w danym przypadku choniaka wtrobowo-ledzionowego odznaczaj si na og� daleko idcym monomorfizmem. Zestaw determinant antygenowych jest do szczeg�lny, z niemal sta ekspresj najczulszego markera pan-T (CD3), ekspresj CD43 i brakiem CD4 jak r�wnie CD8. Dodatkowo limfocyty mog przejawia cechy cytotoksyczne, co przypuszczalnie przyczynia si do czsto spotykanych cikich objaw�w og�lnych (utrata wagi ciaa, wysokie gorczki, b�le stawowe i miniowe). Swoist anomali genetyczn, obecn we wszystkich dotychczas przebadanych przypadkach, jest izochromosom 7q.
Choniak ten zupenie nie poddaje si leczeniu chemioterapeutykami. Opisywano pojedyncze przypadki o kilkuletnim przebiegu, lecz mediana przeycia wynosi poniej dw�ch lat.
Choniak tkanki podsk�rnej z kom�rek T naladujcy panniculitis (Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma). "Panniculitis" to zapalenie tkanki podsk�rnej. Naladujcy je choniak wybi�rczo zajmuje tkank podsk�rn i ewentualnie gbsze partie sk�ry waciwej. Nie stwierdza si epidermotropizmu nacieku T-kom�rkowego, tak charakterystycznego dla najczstszego pierwotnego choniaka sk�ry, jakim jest mycosis fungoides. Wikszo pacjent�w to doroli z guzami powok, nierzadko osigajcymi rednic kilkunastu centymetr�w. Typowym, lecz nie wycznym umiejscowieniem pierwszych zmian s koczyny. U wikszoci chorych dochodzi dodatkowo do rozwoju zespou hemofagocytowego. Jest to istotna cecha w diagnostyce r�nicowej z nienowotworowymi zmianami tkanki podsk�rnej o typie panniculitis, kt�rym z reguy nie towarzyszy zesp� hemofagocytowy. R�nicowanie wycznie w oparciu o cechy morfologiczne jest trudne, jako e kom�rki nowotworowe mog, lecz nie musz przejawia cech atypowych, a w zapaleniach tkanki podsk�rnej czstokro dominuj wanie limfocyty T. W przypadkach wtpliwych nieocenione usugi oddaje wykazanie klonalnoci populacji T za pomoc metod molekularnych.
Ze wzgldu na rzadko dane odnonie biologii tego nowotworu s skpe. W wikszoci opisanych dotychczas przypadk�w choroba zakoczya si zgonem, zwykle z powodu zespou hemofagocytowego.
Choniak anaplastyczny z duych limfocyt�w T/null, typ pierwotnie sk�rny (Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell, primary cutaneous type). Ta rzadka jednostka chorobowa wymaga r�nicowania w dw�ch zasadniczych kierunkach: z jednej strony naley odr�ni j od choroby nienowotworowego o nazwie lymphomatoid papulosis (patrz ramka), z drugiej za strony od wymagajcego systemowej chemioterapii choniaka anaplastycznego T/null o typie systemowym, z wt�rnym zajciem sk�ry.
W nielicznych opisanych seriach przypadk�w znajdoway si osoby w szerokim zakresie wieku, wcznie z dziemi, lecz z przewag dorosych. Choroba rozpoczyna si zwykle jako pojedynczy guz, obejmujcy sk�r i tkank podsk�rn, wzgldnie w postaci kilku guz�w, najczciej wystpujcych na ograniczonym obszarze sk�ry. W okoo poowie przypadk�w naciek ulega owrzodzeniu. Brak epidermotropizmu nacieku nowotworowego, obserwowanego w mycosis fungoides. Kom�rki nowotworowe z reguy przewaaj w centralnych partiach guza, podczas gdy na jego obwodzie liczniejsza jest skadowa odczynowa (mae limfocyty, histiocyty, czasem eozynofile). Wbrew nazwie w klasyfikacji WHO nowotworowe limfocyty nie zawsze odpowiadaj kom�rkom, kt�rych obraz w peni odpowiada okreleniu "limfocyty anaplastyczne". Czsto populacja nowotworowa skadem przypomina PTCL, zawierajc g�wnie kom�rki mniejsze i polimorficzne. Wykazuj one niekompletny fenotyp obwodowego limfocyta T z ekspresj CD30, lecz (w odr�nieniu od podobnego choniaka systemowego) bez nadmiernej ekspresji ALK. W przeciwiestwie do ALK-ujemnych, CD30-dodatnich choniak�w T o typie systemowym, w podobnych choniakach pierwotnie sk�rnych, w przypadkach, w kt�rych nie doszo do wysiewu poza sk�r, rokowanie jest bardzo dobre. Wystarczajce metody leczenia opieraj si na postpowaniu miejscowym, g�wnie radioterapii, lecz w wypadku drobnych i pojedynczych zmian nawet na resekcji. Choniak ten naley r�wnie do niewielkiej grupy nowotwor�w zoliwych, w kt�rych w znaczcym odsetku przypadk�w dochodzi do spontanicznej regresji.

Lymphomatoid papulosis

choroba polegajce na rozrocie limfocyt�w T zblione morfologicznie do choniaka T-kom�rkowego ("histologicznie zoliwa, klinicznie agodna")
klinicznie prezentuje si jako liczne guzki lub zmiany grudkowe, o przecitnej rednicy 1-2 cm, umiejscowione g�wnie na koczynach i sk�rze tuowia
mikroskopowo i immunohistochemicznie moe by nieodr�nialna od choniaka anaplastycznego (typ A) z kom�rek T lub rzadziej - mycosis fungoides (typ B)
diagnoza moe by postawiona wycznie w cznoci z dokadnymi danymi klinicznymi (diagnoza wycznie w oparciu o obraz mikroskopowy moe by niemoliwa)
kryteria kliniczne r�nicujce z choniakiem (wszystkie musz by spenione):

1. liczne zmiany sk�rne o typie guzk�w lub grudek, zwykle na znacznym obszarze sk�ry (choniaki to czsto zmiany pojedyncze lub na ograniczonym obszarze sk�ry)
2. tendencja do spontanicznej regresji i nastpczych nawrot�w w czasie mierzonym tygodniami
3. adna ze zmian nie ronie do rednicy wikszej ni 3 cm w cigu 3-miesicznego okresu obserwacji bez leczenia
4. brak powikszenia wz�w chonnych czy jakichkolwiek innych zmian pozask�rnych sugerujcych choniaka

dodatkowo zmiany musz mie odpowiedni budow histologiczn (kryterium histologiczne)
w czci przypadk�w diagnostyka r�nicowa nie jest moliwa przez duszy czas (dotychczas brak marker�w immunofenotypowych czy genetycznych swoistych dla lymphomatoid papulosis)
w czci przypadk�w, zwaszcza o dugotrwaym przebiegu lymphomatoid papulosis moe przej w choniaka (dla przypadk�w cigncych si przez 15 lat ryzyko zblione jest do 80%, dla og�u przypadk�w ryzyko wynosi przypuszczalnie okoo 20%); s to rozmaite choniaki, g�wnie mycosis fungoides, choniaki anaplastyczne CD30+ oraz choroba Hodgkina

Ziarnica zoliwa (choniak Hodgkina, choroba Hodgkina)
Hodgkin lymphoma (Hodgkin disease).
Brytyjski lekarz Thomas Hodgkin opisa w 1832 kilku chorych cierpicych na powikszenie wz�w chonnych, kt�re zrazu obejmujc jedn lokalizacj z czasem ulegao uog�lnieniu. Twarde, pozrastane w pakiety wzy przybieray monstrualny wygld, a choroba doprowadzaa do zgonu w cigu kilku- kilkunastu miesicy. Hodgkin, definiujc now jednostk chorobow, kt�ra susznie otrzymaa nazw upamitniajc jego nazwisko, opiera si wycznie na obrazie klinicznym i intuicji. P�niejsze badania mikroskopowe i usystematyzowanie wiedzy odnonie nowotworowych rozrost�w ukadu chonnego dostarczyy kolejnych fakt�w sugerujcych daleko sigajce odrbnoci pomidzy ziarnic zoliw a pozostaymi choniakami, do tego stopnia, e choniaki zaczto dzieli na dwie podstawowe grupy: ziarnic i choniaki nieziarnicze.
Na tle mnogoci obraz�w morfologicznych i klinicznych, jak stanowi choniaki nieziarnicze, ziarnica stanowi wzgldn oaz staoci. Wsp�lnym mianownikiem przewaajcej wikszoci (nie wszystkich!) przypadk�w s:

pierwotnie wzowe umiejscowienie choroby;
tendencja do zajmowania wz�w chonnych i lokalizacji pozawzowych wedle do staego porzdku, wynikajcego z bliskoci anatomicznej, podczas gdy w wielu choniakach nieziarniczych mamy do czynienia z niemal jednoczesnym zajciem licznych i czsto odlegych od siebie grup wz�w, bd z pojawianiem si nowych ognisk choroby w nieprzewidywalnych miejscach;
rzadkie zajcie szpiku kostnego i krwi obwodowej;
sporadycznie tylko wystpujcy rozsiew do centralnego systemu nerwowego, sk�ry i przewodu pokarmowego (s to typowe lokalizacje przerzut�w pozawzowych czy te wrcz umiejscowienia ognisk pierwotnych w wielu choniakach nieziarniczych);
powikszenie wz�w i innych zajtych narzd�w g�wnie skutkiem nagromadzenia nienowotworowych kom�rek limfocytarnych, histiocyt�w, granulocyt�w czy fibroblast�w, jako e kom�rki nowotworowe stanowi liczebnie znikom cz nacieku ziarniczego;
niezwykle charakterystyczna morfologia kom�rki nowotworowej (kom�rki Reed i Sternberga, czyli kom�rki RS);
respektowaniem przez naciek ziarniczy anatomicznych granic wz�w chonnych (przypadki naruszenia torebki wza i inwazji nacieku przez cigo w obrb tkanek okoowzowych zdarzaj si, lecz s rzadkie);
lepsze rokowanie - ziarnica bya pierwszym choniakiem, kt�ry okaza si wyleczalny w wikszoci przypadk�w.

Nie oznacza to, e wszystkie przypadki ziarnicy wygldaj i przebiegaj niemal identycznie. Co wicej, obecnie zaczyna przewaa pogld, wedle kt�rego „choroba Hodgkina” do caa grupa choniak�w. S one wprawdzie do siebie podobne, niemniej r�ni si pochodzeniem kom�rki nowotworowej, domnieman etiologi, niuansami morfologicznymi i immunologicznymi oraz rokowaniem. Pogld ten znalaz odzwierciedlenie w om�wionej niej klasyfikacji ziarnicy zoliwej.
Zachorowalno na ziarnic jest do wysoka (rzdu 2-3 przypadk�w/100 000/rok), co powoduje, e stanowi ona znaczc grup wr�d choniak�w. Dawniejsze r�da podaj, e ziarnica bya niemal tak czsta, jak choniaki nieziarnicze. Obecnie wiemy, e bya ona te jednym z najczciej „przediagnozowywanych” nowotwor�w i liczne przypadki rozpoznawane ongi jako ziarnica zostayby przy pomocy wsp�czesnych metod sklasyfikowane jako inne choniaki (g�wnie anaplastyczne z kom�rek T/NK oraz choniaki B-kom�rkowe bogate w limfocyty T) bd nienowotworowe odczyny wzowe, zwaszcza pochodzenia wirusowego. Bezpieczniej jest przyj, e obecnie choroba Hodgkina stanowi od okoo 15 do 30% przypadk�w choniak�w. Epidemiologia wykazuje r�nice geograficzne i spoeczne. W krajach wysoko rozwinitych obserwuje si dwa do wyrane szczyty zachorowalnoci: pomidzy 15 i 35 rokiem ycia, gdzie wyranie przewaa typ NS (patrz niej) oraz w sz�stej dekadzie ycia, kiedy to dominuje typ MC. Nie oznacza to, e w spoeczestwach zamonych na ziarnic nie choruj dzieci, wrcz przeciwnie, szczyty zachorowalnoci to raczej „wierzchoki w obrbie grzbietu g�rskiego”, a nie odosobnione wzniesienia na r�wninie. W krajach ubogich, a przynajmniej w tych, gdzie prowadzi si w miar wiarygodne statystyki, najwikszy szczyt zachorowalnoci przypada w populacji pediatrycznej. Wszdzie mczyni choruj nieco czciej ni kobiety.
Etiologia ziarnicy zawiera w dalszym cigu wicej biaych plam, ni zapisanych kart, jednake postp wiedzy wskazuje na istotn rol zar�wno czynnik�w rodowiskowych, jak i genetycznych. Za najistotniejszy czynnik rodowiskowy jest obecnie uwaana infekcja wirusem EBV. Zwizek EBV - ziarnica jest daleki od spenienia klasycznych postulat�w Kocha, przede wszystkim z tego wzgldu, e w kategoriach populacyjnych infekcja EBV jest bardzo czsta, a ziarnica jest bardzo rzadka. Wszelako wiadomo, e ludzie, kt�rzy przeszli mononukleoz zakan obarczeni s okoo trzy- do czterokrotnie wyszym ryzykiem zachorowania na ziarnic. W kom�rkach RS i ich wariantach wykrywany jest genom wirusa Epsteina i Barra, a klonalno populacji wirusowej w danym przypadku ziarnicy wskazuje na zainfekowanie jednej kom�rki przed jej transformacj zoliw, a nie zakaenie istniejcej ju tkanki nowotworowej. Wirus EBV wykazuje tropizm do limfocyt�w B i odznacza si zdolnoci „uniemiertelniania” tych kom�rek limfocytarnych, kt�re w normalnych warunkach byyby skazane na apoptoz. Narastajcy materia dowodowy wskazuje na pochodzenie kom�rek nowotworowych wikszoci przypadk�w choroby Hodgkina z linii limfocyta B. W czci przypadk�w s to limfocyty, w kt�rych doszo do nieproduktywnej mutacji somatycznej gen�w dla immunoglobulin. Infekcja EBV oznaczaaby dla nich szans na przetrwanie, zapewniaa due tempo proliferacji i co za tym idzie - nagromadzenia kolejnych mutacji, take i onkogennych. Naley podkreli, e w niemal wszystkich przypadkach ziarnicy LP i w czci przypadk�w klasyfikowanych jako inne typy (zwaszcza NS) brak jakichkolwiek dowod�w na dziaalno EBV. Podkrela to heterogenno ziarnicy, w tym przypadku w zakresie etiologii.
Silnym dowodem na istotn rol czynnika (czynnik�w?) genetycznych jest wysze ryzyko ziarnicy dla blinit monozygotycznych (okoo 3-7 razy wiksze dla jednego z blinit, gdy drugie zachorowao), w por�wnaniu z blinitami dwuzygotycznymi, kt�re odznaczaj si ryzykiem niemal r�wnym populacyjnemu. Nie zidentyfikowano dotychczas gen�w, kt�rych warianty alleliczne czy mutacje wizayby si z podwyszonym ryzykiem, cho ostatnie dane wskazuj na obecno powanego kandydata w obrbie pseudoautosomalnych region�w chromosom�w pciowych. Opisywane „mikroepidemie” ziarnicy, dotyczce g�wnie rodowisk jednej rodziny mog u swojego podoa mie zar�wno wsp�lnot gen�w, dzielenie podobnego rodowiska, czy wrcz (zwaywszy na kazuistyczny charakter tych opis�w) czysty przypadek. Intrygujcym zjawiskiem jest sezonowo zachorowa na ziarnic. P�n zim i wczesn wiosn ilo nowych przypadk�w wzrasta o okoo 1/3 w stosunku do redniej caorocznej. Wytumaczenie biorce pod uwag rol sezonowego czynnika infekcyjnego narzuca si jako pierwsze, ale naley pamita, e szereg zjawisk zachodzcych w ludzkim organizmie, w tym i zjawisk z krgu odpornociowego, ma charakter sezonowy.
Typowy pacjent cierpicy na ziarnic to mody dorosy zaniepokojony niebolesnym i niewytumaczalnym infekcj powikszeniem si pojedynczej grupy wz�w chonnych. Rzadsza, lecz te w miar typowa prezentacja pocztkowa polega na przypadkowym wykryciu poszerzenia cienia r�dpiersia w badaniu radiologicznym wykonanym z innych wskaza (np. badania okresowe) lub powikszenia wz�w zaotrzewnowych w USG. Pocztkowo, poza powikszeniem wz�w, wikszoci chorych nic innego nie dolega i s to ludzie subiektywnie zdrowi. Z palpacyjnie badalnych najczciej powikszone s wzy szyjne (szczeg�lnie niepokoi powinno powikszenie wz�w u dou szyi), nadobojczykowe i pachowe. U okoo 1/3 pacjent�w powikszeniu wz�w towarzysz objawy og�lne. Trzy z nich nosz miano objaw�w „B”, jako e wystpienie kt�regokolwiek z nich automatycznie zalicza pacjenta do podgrupy B w klasyfikacji zaawansowania z Ann Arbor. S to:

gorczka ponad 38 C bez uchwytnej przyczyny, trwajca ponad miesic,
obfite poty nocne od co najmniej miesica;
spadek wagi ciaa o ponad 10% w cigu ostatniego p�rocza, take bez uchwytnej przyczyny.

Caa grupa innych, rzadkich, objaw�w sugeruje choroba nowotworowe, zwaszcza choniaka. Nale do nich skonno do infekcji, cytopenie obwodowe (zwaszcza anemia), zespoy uciskowe (np. rdzenia krgowego lub yy g�wnej g�rnej lub dolnej), b�le kostne, obrzki czy wid sk�ry nie zwizany z zajciem sk�ry przez nowotw�r. Ten ostatni objaw, jak r�wnie anegdotyczny b�l w wzach po spoyciu alkoholu, odznaczaj si pewn wartoci w klinicznej diagnostyce r�nicowej z innymi choniakami.
Niezalenie od tego, jak bardzo typowa nie byaby konstelacja objaw�w i oznak klinicznych, rozpoznanie ziarnicy stawia zawsze patomorfolog. Ziarnic mona czsto rozpozna (ale ju nie szczeg�owo sklasyfikowa) w oparciu o biopsj aspiracyjn cienkoigow. Podejrzenie ziarnicy nie stanowi jednak wskazania do nakucia powikszonego narzdu i diagnozy postawione z aspirat�w s zwykle nieoczekiwanym nastpstwem nieuwzgldnienia ziarnicy w krgu diagnostyki r�nicowej lub niezupenie przemylanego zlecenia tego typu biopsji. Powikszenie wza chonnego o niejasnej etiologii, w tym take i podejrzenie ziarnicy, stanowi niemal bezwzgldne wskazanie do usunicia takiego wza w caoci i przesania go do pracowni patomorfologicznej. Najlepszym sposobem jest przesanie wieego materiau, a w przypadkach, w kt�rych jest to niemoliwe, materiau utrwalonego w formalinie.
Podstaw rozpoznania ziarnicy dla patomorfologa jest szczeg�owa ocena morfologiczna wza oparta o ocen wysokiej jakoci preparat�w barwionych rutynowymi metodami. W wypadku diagnostyki ziarnicy immunofenotypowanie w cytometrii przepywowej ma niewielkie znaczenie, natomiast czstokro pomocna jest immunohistochemia.
W por�wnaniu do innych choniak�w tkanka ziarnicza zawiera minimalny (okoo 1%) odsetek kom�rek nowotworowych. "Diagnostyczny" rodzaj kom�rki nowotworowej klasycznej ziarnicy zoliwej, kom�rka RS, odznacza si rozmiarami kilkakrotnie przekraczajcymi drobny limfocyt, wyranym rbkiem amfofilnej (czyli wybarwionej zar�wno eozyn, jak i hematoksylin) cytoplazmy. Due, zwykle dwupatowe bd wrcz podw�jne jdro, o regularnych ksztatach, wykazuje obecno symetrycznie pooonych eozynochonnych jderek o rednicy wynoszcej minimum 1/3 rednicy pata jdrowego. Jderka mog by otoczone przez jasne "halo".
Warianty kom�rek RS to:

podobne, lecz nieco mniejsze kom�rki o jednopatowych jdrach ("kom�rki Hodgkina");
kom�rki lakunarne, otoczone niewielk pust przestrzeni, bdc charakterystycznym artefaktem zwizanym z obkurczeniem si cytoplazmy, kt�ra odrywa si od w�kniejcego otoczenia po utrwaleniu w formalinie; s one typowe dla ziarnicy NS;
silnie polimorficzne, czsto wrcz dziwacznie uksztatowane kom�rki spotykane zwaszcza w ziarnicy LD;
kom�rki "zombie", bdce degenerujcymi kom�rkami RS/Hodgkina, co przejawia si siln eozynochonnoci cytoplazmy i piknoz jdra;
kom�rki przypominajce praon kukurydz ("popcorn cells", inaczej "kom�rki L&H" od „lymphocytic and histiocytic”), o wielopatowych, jasnych jdrach z mniej wyranymi jderkami; kom�rki te wystpuj w ziarnicy LP.

Kilkakrotnie uyte powyej okrelenia LP, NS, MC i LD odnosz si do klasyfikacji ziarnicy na typy histologiczne. W szeroko zaakceptowanej i majcej dug tradycj klasyfikacji z Rye ziarnic dzielono na cztery typy:
&z przewag limfocyt�w ("lymphocyte predominance" - LP),
&ze zw�knieniem guzkowym ("nodular sclerosis" - NS),
&o mieszanej kom�rkowoci ta ("mixed cellularity" - MC),
&z zanikiem limfocyt�w ("lymphocyte depletion" - LD).
W klasyfikacji REAL zaproponowano, a w klasyfikacji WHO zaaprobowano, nieco zmodyfikowan wersj przytoczonego podziau, jednake z zachowaniem typ�w LP, NS, MC i LD. W komentarzu do klasyfikacji podkrelono, e typ LP (okrelany te historycznym,wprowadzonym przez Dorothy Reed i teraz przywr�conym do ask mianem „paragranuloma”) stanowi odrbn jednostk chorobow. Pozostae typy ziarnicy, wraz z dodanym „tymczasowym” typem LR („lymphocyte rich classical Hodgkin lymphoma”) objte zostay wsp�ln nazw „klasycznej choroby Hodgkina”.
Ziarnica LP (paragranuloma) jest stosunkowo rzadka (poniej 5% przypadk�w choroby Hodgkina), dotyczy g�wnie modych dorosych os�b i cechuje si:

szczeg�lnym obrazem klinicznym, z powikszeniem nielicznych i z reguy powierzchownych grup wz�w chonnych, zwykle bez zajcia narzd�w pozawzowych (Ann Arbor I lub II) i brakiem objaw�w B;
guzkow konfiguracj nacieku ziarniczego (podtyp guzkowy - Nodular Lymphocyte Predominance Hodgkin Disease - NLPHD); podtyp rozlany (Diffuse Lymphocyte Predominance Hodgkin Disease) jest niezwykle rzadki;
sporadycznym tylko wystpowaniem lub wrcz brakiem „diagnostycznych” kom�rek RS; gro kom�rek nowotworowych to kom�rki L&H, nierzadko do liczne;
tem zoonym niemal wycznie z limfocyt�w, ewentualnie z domieszk histiocyt�w, przy niemal zupenym braku granulocyt�w czy kom�rek plazmatycznych; wr�d limfocyt�w ta liczne s kom�rki T (CD3+), tworzce charakterystyczny wianuszek wok� kom�rek nowotworowych;
immunofenotypem z jednej strony wskazujcym jednoznacznie na pochodzenie kom�rek nowotworowych z linii B (silne CD20+, CD79a+, LCA+), z drugiej za nie wykazujcym marker�w dodatnich w ziarnicy klasycznej (CD30-, CD15-); nadto antygen nabonkowo-bonowy (EMA) jest zwykle dodatni, podczas gdy ziarnica klasyczna jest na og� EMA-;
brakiem zwizku z infekcj EBV;
naturalnym przebiegiem odznaczajcym si dugotrwaymi przeyciami; pacjenci z nieleczon „klasyczn” ziarnic zwykle przeywali kilka miesicy, podczas gdy nieleczona ziarnica LP umoliwia przeycie wieloletnie (std nazwa z epoki przed chemio- i radioterapi - „paragranuloma”);
bardzo dobr odpowiedzi na leczenie, lecz w czci przypadk�w z tendencjami do wzn�w; wznowy te s z kolei atwo wyleczalne a ich powstawanie wydaje si by nieskorelowane ze sposobem leczenia pierwszego rzutu ziarnicy;
niewielk, lecz statystycznie uchwytn (okoo 5-10% przypadk�w) tendencj do rozwoju choniak�w nieziarniczych o wysokim stopniu zoliwoci, najprawdopodobniej z klonu kom�rek L&H; nowotwory te maj zwykle budow i cechy kliniczne agresywnych choniak�w rozlanych z duych limfocyt�w B.

W odr�nieniu od typu LP kom�rki nowotworowe ziarnicy klasycznej (MC, NS, LD i LR) to w pewnym odsetku „diagnostyczne” kom�rki RS. Przejawiaj one na og� do swoisty immunofenotyp, nie wskazujcy na ich bliskie pokrewiestwo z jakkolwiek prawidowo wystpujc kom�rk ludzkiego organizmu: LCA-, pan B (np. CD20 i CD79a) -, pan T (np. CD3, CD45RO) -, CD30+, EMA+, CD15+, CD43-. Pochodzenie tych kom�rek stanowio przez dugi czas zupen tajemnic, lecz biologia molekularna dostarcza obecnie coraz bardziej przekonywujcych dowod�w na ich zwizek z lini rozwojow limfocyta B. W wikszoci przypadk�w udaje si wykaza zwizku z infekcj EBV. To, szczeg�lnie w typie MC, cechuje si duym urozmaiceniem skadu kom�rkowego. Poniej zestawiono zasadnicze waciwoci poszczeg�lnych typ�w „klasycznej” choroby Hodgkina:

1.NS

Najczstszy typ ziarnicy, stanowicy okoo 50-75% wszystkich przypadk�w i w znacznej mierze odpowiedzialny za g�wny szczyt zachorowalnoci u modych dorosych. Niemal regu jest zajcie r�dpiersia w momencie stawiania diagnozy. Potne cytokiny produkowane przez kom�rki RS, takie jak TGF beta i PDGF, prowadz do nadprodukcji w�kien retikulinowych i kolagenu przez fibroblasty wza. Owocuje to pocztkowo zgrubieniem torebki wza i dyskretnym oraz niekompletnym podziaem utkania limfatycznego na guzki r�nej wielkoci (faza „kom�rkowa” ziarnicy NS), a nastpnie powstaniem grubych pasm kolagenu w caoci dzielcych wze na strefy zajte przez naciek ziarniczy. W preparatach rutynowych kom�rki RS przyjmuj czsto obraz kom�rek lakunarnych, obecne bywaj te kom�rki "zombie". Nierzadko spotyka si obszary martwicze. To zoone jest g�wnie z limfocyt�w, lecz nie jest to sztywn regu i w czci przypadk�w mog dominowa np. granulocyty obojtnochonne. Podobnie, jak w wypadku paragranuloma, wr�d limfocyt�w ta przewaaj kom�rki linii T, zwaszcza CD4+. Ziarnic typu NS mona dzieli na histologiczne stopnie zoliwoci (np. wg kryteri�w brytyjskich na stopie I i II), warunkowane midzy innymi iloci i wygldem kom�rek nowotworowych oraz nasileniem w�knienia, lecz warto praktyczna tej klasyfikacji jest obecnie poddawana w wtpliwo.

Jest to drugi co do czstoci typ ziarnicy, stanowicy okoo 20% przypadk�w. Przewaa on u dzieci i os�b w wieku starszym oraz podeszym, wykazujc zarazem najsilniejszy zwizek z infekcj EBV. Nazw sw zawdzicza wyjtkowemu polimorfizmowi ta, kt�re niemal we wszystkich przypadkach zawiera mieszank niemal wszystkich rodzaj�w leukocyt�w, czstokro z do charakterystycznym pokanym udziaem granulocyt�w kwasochonnych. Typ ten w znacznej mierze rozpoznaje si przez wykluczenie pozostaych typ�w ziarnicy klasycznej. Prawem konwencji zalicza si do take i te przypadki ziarnicy klasycznej, w kt�rych obserwujemy wycznie czciowe zajcie diagnostycznego wza chonnego. W chwili diagnozy czciej ni w typie NS mamy do czynienia z bardziej zaawansowanym stadium choroby, zwaszcza z zajciem narzd�w pozawzowych

Jest bardzo rzadki (poniej 5% przypadk�w ziarnicy). Limfokiny, takie jak TGF beta i TNF, produkowane przez liczne i czstokro dziwaczne w ksztacie kom�rki RS doprowadzaj do zaniku nienowotworowych limfocyt�w w obrbie nacieku ziarniczego. Typowy wysoki stopie zaawansowania w trakcie stawiania rozpoznania czy si ze stosunkowo niekorzystnym rokowaniem. Stosunkowo czste jest zajcie szpiku kostnego. Morfologi zblion do typu LD mog mie te czasami wznowy innych typ�w klasycznej ziarnicy zoliwej, zwaszcza po nieskutecznej radioterapii.

4. LR

Niezwykle rzadki typ ziarnicy wyodrbniony ze wzgldu na konieczno poprawnego sklasyfikowania tych przypadk�w choniaka Hodgkina, kt�re pod wzgldem immunofenotypowym oraz klinicznym odpowiadaj ziarnicy klasycznej, natomiast limfocytarnym skadem ta przypominaj rozlany wariant paragranuloma. Wr�d kom�rek nowotworowych znajduje si na og� „diagnostyczne” kom�rki RS.

Naley podkreli, e niewielki odsetek przypadk�w ziarnicy wymyka si powyszej klasyfikacji. Prawidowoci opisujce morfologi i immunofenotyp maj charakter statystyczny, z nielicznymi ale i zarazem dobrze udokumentowanymi wyjtkami. Na przykad antygen CD30, uwaany za wysoce czuy dla kom�rek RS, jest niewykrywalny w okoo 2% klasycznej ziarnicy zoliwej. Ponadto istnieje niewielka, lecz r�wnie dobrze udokumentowana „szara strefa” pomidzy ziarnic a choniakami nieziarniczymi, zwaszcza choniakiem anaplastycznym CD30+ z kom�rek T/null. Wedle wsp�czesnych pogld�w ta "szara strefa" nie jest zjawiskiem biologicznym (tzn. nie odzwierciedla istnienia nowotwor�w o "porednim" charakterze), lecz wynika z problem�w z potwierdzeniem rozpoznania w czci przypadk�w o nietypowych cechach morfologicznych i immunologicznych.

Jak wynika z powyszych opis�w ziarnica jest chorobam zajmujcym w pierwszym rzdzie wzy chonne. Dobrze udokumentowane pierwotnie pozawzowe przypadki ziarnicy s na tyle rzadkie, e nowe rozpoznania tego typu naley przyjmowa z duym sceptycyzmem. Wt�rny rozsiew dotyczy g�wnie ledziony, szpiku kostnego, wtroby i puc. Nowsze metody obrazowania i ujednolicenie protoko�w leczniczych zmniejszyy znacznie popularno zwiadowczej splenektomii, bdcej ongi procedur rutynow. Dane oparte o badanie rutynowo usuwanych ledzion wskazuj, e narzd ten zajty jest przez nowotw�r u okoo 1/3 pacjent�w w pocztkowym okresie choroby. Naciek ziarniczy w ledzionie ma na og� posta widocznych goym okiem, ostro odgraniczonych guzk�w. Kademu pacjentowi z ziarnic w stopniu niszym ni IV naley wykona trepanobiopsj szpiku kostnego (najlepiej obustronn), gdy zajcie tego narzdu jest w dalszym cigu trudne do wykazania innymi metodami, a jego stwierdzenie automatycznie przesuwa pacjenta do stopnia IV w klasyfikacji z Ann Arbor. Biopsja aspiracyjna szpiku nie jest waciw metod, jako e naciek ziarniczy jest czsto ogniskowy i wywouje na og� silne w�knienie utkania krwiotw�rczego, a wic zajte obszary szpiku mogyby zosta selektywnie pominite. Zajcie szpiku kostnego stwierdza si u okoo 10-15% pacjent�w. Czsto inwazji wtroby w okresie wczesnym ziarnicy nie jest znana, jako e biopsja wtroby nie budzcej podejrze w badaniu fizykalnym lub badaniach obrazowych, nie jest w przypadku ziarnicy procedur wykonywan standardowo. Nacieki w wtrobie mog by drobne (a wic niemoliwe do uwidocznienia metodami nieinwazyjnymi) i najczciej zajmuj przestrzenie wrotne.

W przypadkach skrajnie zaawansowanej, opornej na leczenie ziarnicy, spotyka si krwiopochodny rozsiew do szeregu „nietypowych” narzd�w, takich jak np. nadnercza, minie szkieletowe czy serce. Tak wic stosunkowo rzadko obecnie widywana p�na ziarnica zoliwa pod wzgldem typu rozsiewu traci swe waciwoci odr�niajce j od innych choniak�w.

W por�wnaniu z innymi choniakami o podobnym przebiegu naturalnym (kilkumiesiczne przeycia w przypadkach nieleczonych), ziarnica odznacza si stosunkowo dobrym rokowaniem, pod warunkiem zastosowania odpowiedniego leczenia. Moe to by chemioterapia i/lub metody miejscowe, takie jak radioterapia, czy wrcz wycicie zajtej grupy wz�w chonnych, co jest postulowane (lecz nie powszechnie akceptowane) w wypadku pojedynczego ogniska paragranuloma. Naley podkreli, e wyodrbnienie typu LP i okrelenie jego waciwoci zaowocowao szeregiem kontrowersji odnonie optymalnej (a wic zarazem skutecznej, lecz nie nadto agresywnej) metody leczenia tego rodzaju ziarnicy. Daleko idca ostrono w zlecaniu wielolekowej, agresywnej chemioterapii jest podyktowana niemaym odsetkiem powika tego skdind skutecznego sposobu leczenia. Szczeg�lnie niebezpieczne i podstpne s wt�rne nowotwory zoliwe, kt�rych ryzyko u chorych leczonych chemioterapeutykami, zwaszcza alkilujcymi, przewysza kilkunastokrotnie ryzyko populacyjne. W wikszoci s to ostre biaaczki i wysoce agresywne choniaki nieziarnicze. W przypadkach, w kt�rych u dziewczynek napromieniano r�dpiersie, znaczco zwiksza si ryzyko raka sutka po osigniciu wieku dorosego. Osoby wyleczone z ziarnicy kilka lub kilkanacie razy czciej choruj te na raka oskrzela, raka odka i raka jelita grubego. Wr�d os�b, kt�re zachoroway na ziarnic jako dzieci, wt�rne nowotwory zoliwe odpowiadaj obecnie za okoo 15% zgon�w. W odr�nieniu od wzn�w ziarnicy, nowotwory wt�rne mog pojawi si nawet po 30 latach od zakoczenia leczenia.

Og�em ponad 80% chorych na ziarnic przeywa obecnie pi lat, przy czym w odniesieniu do tego choniaka przeycie picioletnie jest niemal r�wnoznaczne z trwaym wykorzenieniem nowotworu. Wr�d dzieci odsetek przey picioletnich jest jeszcze wyszy, przekraczajc obecnie 90%. W okoo 10-25%% przypadk�w klasycznej ziarnicy zoliwej obserwuje si wznow, kt�rej pojawienie si oznacza obnienie odsetka przey picioletnich do okoo 30%. Tak wic wznowa po pierwszym cyklu chemioterapii, lub wrcz rzadka pierwotna oporno na ten cykl, stanowi niezwykle niekorzystny czynnik rokowniczy w klasycznej (ale nie LPHD!) ziarnicy zoliwej. Pierwsza wznowa ziarnicy klasycznej raczej nie pojawia si p�niej, ni w cigu trzech lat po rozpoczciu leczenia. W paragranuloma nierzadko obserwuje si wznowy nawet w 10 lat po postawieniu rozpoznania. Inne niekorzystne czynniki to objawy typu B, podeszy wiek, wysoki stopie zaawansowania choroby (III lub IV, co w chwili diagnozy dotyczy okoo 30% pacjent�w), zwizek z infekcj EBV i typ LD. Nieco gorsze wyniki leczenia obserwuje si u mczyzn, lecz jest to zjawisko uchwytne statystycznie, bez wikszego znaczenia dla prognozowania u poszczeg�lnych chorych. W ziarnicy zoliwej nawet najbardziej niekorzystny splot czynnik�w prognostycznych pozostawia jednak margines nadziei dla chorego.

Choroby rozrostowe kom�rek tucznych (mastocyt�w).

Ostrona nazwa uyta w odniesieniu do chor�b rozrostowych kom�rek tucznych ilustruje niepewno odnonie nowotworowego statusu czci z nich. Izolowana mastocytoza sk�rna, stanowica okoo 90% wszystkich rozrost�w mastocytarnych, nie nosi cech choroby nowotworowej i zostaa om�wiona w rozdziale powiconym patologii sk�ry. Pozostae przypadki okrela si mianem "mastocytozy systemowej" (systemic mast cell disease). W mastocytozach systemowych regu jest zajcie szpiku kostnego, a nierzadko towarzysz mu nacieki w ledzionie, wtrobie, wzach chonnych i przewodzie pokarmowym. Dodatkowo, zwaszcza u nieco modszych os�b, obserwuje si zajcie sk�ry. Przypadki bez zmian sk�rnych przewaaj w wieku podeszym, odznaczajc si zarazem ciszym przebiegiem. Kracowo agresywn postaci mastocytozy systemowej jest biaaczka mastocytarna. Ponadto mastocytoza systemowa moe towarzyszy lub poprzedza inny nowotw�r ukadu krwiotw�rczego, zwaszcza ostr lub przewlek biaaczk szpikow wzgldnie zesp� mielodysplastyczny.

Pozask�rne objawy narzdowej proliferacji mastocyt�w mona rozbi na dwie zasadnicze grupy: objawy "systemowe", takie jak w zaawansowanych choniakach czy biaaczkach (gorczka, mczliwo, utrata wagi ciaa i inne) oraz objawy wynikajce z nadmiaru mediator�w kom�rek tucznych (napady astmopodobne, napadowe b�le brzucha, staw�w i gowy, epizody tachykardii ze spadkami cinienia i inne). Ponadto pacjenci wykazuj skonno do choroby wrzodowej, a wtrobowa proliferacja mastocyt�w moe doprowadzi do w�knienia narzdu, z konsekwencjami identycznymi do marskoci. W okoo poowie przypadk�w stwierdza si zaburzenia morfologii krwi, zwaszcza eozynofili i anemi. Krce we krwi mastocyty s zjawiskiem rzadkim i mog oznacza biaaczk mastocytarn (mast cell leukemia).

Podejrzenie mastocytozy systemowej stanowi wskazanie do wykonania trepanobiopsji szpiku. W odr�nieniu od zespou hipereozynofilowego, badanie to pozwala niemal zawsze na postawienie jednoznacznego rozpoznania i dodatkowo identyfikuje inne nieprawidowoci krwiotworzenia nierzadko wsp�istniejce z mastocytoz. W prawidowym szpiku kostnym mastocyty spotykane s w minimalnej iloci (pojedyncze na przestrze midzybeleczkow). W stanach reaktywnego pobudzenia, takich jak na przykad przerzuty innych nowotwor�w do szpiku kostnego, kolagenozy, hipoplastyczny MDS, nadczynno przytarczyc czy zwaszcza choniak limfoplazmocytarny, ich ilo jest o co najmniej o rzd wielkoci mniejsza, ni w mastocytozie, s one rozproszone i silnie barwliwe. Systemowy rozplem mastocyt�w w szpiku przebiega zwykle w postaci chaotycznie rozmieszczonych, do duych guzkowych skupisk wrzecionowatych kom�rek tucznych ("ziarniniaki mastocytarne”). Mastocyty te wykazuj na og� bardzo sab barwliwo ziarnistoci w metodzie Giemzy, natomiast cechuje je silna aktywno esterazy chlorooctanowej wedug Ledera, por�wnywalna intensywnoci tylko z odczynem obserwowanym w promielocytach AML M3. W przypadkach wtpliwych pomocne jest wykazanie immunoreaktywnoci enzym�w proteolitycznych swoistych dla kom�rek tucznych: tryptazy i chymazy. Pozostae cechy immunofenotypowe tych kom�rek nie s szczeg�lnie swoiste i przypominaj nieco makrofagi. Guzkom mastocytarnym typowo towarzyszy domieszka innych leukocyt�w, zwaszcza granulocyt�w kwasochonnych i limfocyt�w. Zrb szpiku ulega w�knieniu, a obraz struktur kostnych odzwierciedla wielokierunkowe zaburzenia metabolizmu koci, mogce symulowa szpiczaka mnogiego lub osteoporoz. Obraz pozostaego szpiku kostnego jest indywidualnie zmienny. G�wne linie krwiotw�rcze mog prezentowa si prawidowo, wykazywa odchylenia typowe dla ewentualnie towarzyszcej innej choroby mieloproliferacyjnej, lub te wycznie niecharakterystyczn hiperplazj granulocytarn. Ten ostatni objaw jest uwaany za czynnik prognostycznie niekorzystny, mogcy poprzedza powstanie biaaczki szpikowej.

W skrajnym przypadku biaaczki mastocytarnej cay szpik kostny zajty jest przez rozlany naciek zoony z atypowych kom�rek tucznych.

Systemowe rozrosty kom�rek tucznych, za wyjtkiem biaaczki mastocytarnej, umoliwiaj na og� wieloletnie przeycie, lecz zarazem nie mog by radykalnie wyleczone. W przypadkach, w kt�rych towarzysz biaaczkom czy zespoom mielodysplastycznym, rokowanie zaley raczej od uwarunkowa zwizanych z inn mieloproliferacj. Biaaczka mastocytarna odznacza si opornoci na chemioterapi, a mediana przeycia mierzona jest w tej rzadkiej chorobie miesicami.

Nowotwory histiocyt�w i kom�rek dendrytycznych.

Patolodzy dugo nie mogli pogodzi si z faktem, e kom�rki tak wszdobylskie, jak histiocyty zdumiewajco rzadko ulegaj nowotworzeniu. W latach 1960 i 1970 w wikszoci choniak�w, okrelanych dzi jako anaplastyczne guzy limfocyt�w T lub B, widziano "choniaki histiocytarne”. Do dzi w niekt�rych podrcznikach patologii roi si od rozmaitych "histiocytoz" i "siatkowic" (reticulosis), w odniesieniu do kt�rych brak precyzyjnej definicji idzie w parze z niewielk iloci opisanych przypadk�w. Wsp�czesne techniki molekularne i immunologiczne, umoliwiajce dokadniejsz identyfikacj zar�wno typu kom�rki, jak i klonalnoci rozrostu, radykalnie zmniejszyy grup chor�b rozpoznawanych ongi jako nowotwory histiocytarne. W czci z nich okazao si, e kom�rki nowotworowe przypominajce histiocyty nie s histiocytami (np. choniaki anaplastyczne, guzy kom�rek prezentujcych antygen), w czci niewtpliwe histiocyty stanowiy wycznie reaktywn domieszk maskujc nieliczne kom�rki nowotworowe innego pochodzenia (np. "choniak B-kom�rkowy bogaty w histiocyty"), a w znacznym odsetku przypadk�w rozplem histiocyt�w o agresywnym przebiegu nie mia podoa nowotworowego (zesp� hemofagocytowy). W klasyfikacji WHO na placu boju pozostaa tylko jedna jednostka, okrelana mianem misaka histiocytarnego (histiocytyic sarcoma)^�.W literaturze anglojzycznej funkcjonuje te r�wnoznaczny termin "true histiocytic lymphoma", cho wedle ostatnich trend�w do choniak�w zalicza si wycznie nowotwory limfocyt�w. Do nowotwor�w kom�rek ernych nie wcza si biaaczek wykazujcych r�nicowanie monocytarne (np. AML M5 lub CMML), poniewa w chorobach tych nie dochodzi nigdy do dojrzewania z osigniciem penego fenotypu histiocytarnego^�.

Rozpoznanie misaka histiocytarnego wymaga przede wszystkim wykluczenia innego pochodzenia kom�rek o morfologii sugerujcej r�nicowanie histiocytarne oraz udowodnienia, e podejrzana populacja histiocytarna istotnie nosi charakter nowotworowy. Do wykluczenia choniaka na og� niezbdne jest nie tylko zastosowanie szerokiego panelu immunohistochemicznego z wieloma markerami linii B i T, ale take czuych technik molekularnych, pozwalajcych na stwierdzenie rearanacji gen�w kodujcych receptory limfocyt�w T i immunoglobuliny. Misaki histiocytarne s niezwykle rzadkie, stanowic przypuszczalnie poniej 0.5% Wszystkich nowotwor�w ukadu krwiotw�rczego. Spotyka si je czciej u dorosych, ni u dzieci. Dystrybucja guz�w przypomina choniaki, z preferencyjnym zajciem wz�w, sk�ry, ledziony i szpiku. Podobnie jak w choniakach prezentuj si objawy kliniczne. % Morfologia mikroskopowa procesu jest r�wnie nieswoista i pozwala jedynie na stwierdzenie, e mamy do czynienia z wysoce zoliwym rozrostem, przypuszczalnie (ale nie koniecznie) pochodzenia hematopoetycznego. Typowa cecha histiocyt�w, jak jest zdolno do fagocytozy innych kom�rek, zwaszcza erytrocyt�w, nie zawsze jest spotykana i nie jest w peni swoista. Po wyeliminowaniu bardziej prawdopodobnych opcji diagnostycznych (choniak, czerniak, sarcoma granulocyticum, guzy kom�rek dendrytycznych, kracowo anaplastyczne raki i inne), naley potwierdzi histiocytarn natur kom�rek nowotworowych. W miar czuym lecz niezbyt swoistym markerem r�nicowania linii monocyt - histiocyt - makrofag jest CD68. Kom�rki nowotworu mog ponadto wykazywa ekspresj marker�w obecnych take w innych liniach rozwojowych: CD11c, CD13, CD14, CD15, CD33, wsp�lnego antygenu leukocytarnego (LCA), CD43, CD45RO i wycznie cytoplazmatycznego CD4. Cao wynik�w bada immunofenotypowych powinna zosta zinterpretowana w kontekcie cech morfologicznych i klinicznych. Ustalenie rozpoznania sarcoma histiocyticum jest wskazaniem do rozwaenia agresywnej chemioterapii, cho pojedyncze guzy tego rodzaju byy leczone za pomoc metod miejscowych. Wikszo opisanych do tej pory przypadk�w wiadczy o bardzo wysokiej zoliwoci tego rodzaju nowotworu i jego maej podatnoci na leczenie. Zdroworozsdkowy wniosek wynikajcy z dotychczasowej literatury przedmiotu sprowadza si do koniecznoci zachowania daleko idcej rezerwy wobec kadej proponowanej diagnozy sarcoma (lymphoma) histiocyticum.

W odr�nieniu od nowotwor�w histiocyta, grupa zoliwych rozrost�w kom�rek prezentujcych antygeny zawiera kilka nieczstych, lecz dobrze zdefiniowanych jednostek chorobowych. Kom�rki prezentujce antygeny dziel z histiocytami/ makrofagami wsp�lne pochodzenie od szpikowego prekursora, r�nic si morfologi i czynnoci. Wikszo posiada wybitnie rozbudowane wypustki cytoplazmatyczne, std te wymiennie okrela si je mianem "kom�rek dendrytycznych”. Grupa kom�rek dendrytycznych obejmuje trzy zasadnicze kategorie:

Kom�rki Langerhansa, rezydujce w sk�rze i w g�rnej czci przeyku,
kom�rki dendrytyczne grudek chonnych (follicular dendritic cells),
kom�rki dendrytyczne strefy przykorowej wz�w chonnych (interdigitating dendritic cells).

Najczstszym chorobam nowotworowym kom�rek dendrytycznych jest histiocytoza kom�rek Langerhansa (Langerhans cell histiocytosis, Langerhans cell granulomatosis, Histiocytosis X) (LCH).
Zapadalno na LCH wynosi okoo 0.2 - 0.5/100 000/rok, przy czym wikszo pacjent�w to dzieci i modzi doroli. Wyr�nia si trzy postacie kliniczne:

Jednoogniskowa, zwana r�wnie ziarniniakiem kwasochonnym (granuloma eosinophilicum), najczstsza i wystpujca g�wnie u nastolatk�w oraz dorosych przed 30 rokiem ycia. Zmiany umiejscawiaj si niemal zawsze w kociach (czaszka, due koci dugie, krgi, miednica, ebra), a tylko wyjtkowo w tkankach mikkich. Objawy odpowiadaj symptomatologii guza kostnego o niszczcym wzrocie. Odosobniona posta pucna, spotykana przewanie u mczyzn w wieku 20-40 lat moe stanowi podobn, lecz odrbn jednostk chorobow.
Wieloogniskowa, jednosystemowa (mnogi ziarniniak kwasochonny, zesp� Hand-Sch�ller - Christian), przebiegajca r�wnie z zajciem szkieletu, lecz czciej obejmujca koci paskie, zwaszcza czaszk. Stanowi ona okoo 15-40% przypadk�w LCH. Wikszo pacjent�w to dzieci pomidzy 2 a 5 rokiem ycia. Typowe objawy wynikaj z niszczcego wzrostu guz�w w obrbie koci, naciekania tkanek okookostnych i ucisku ssiednich narzd�w: Zalicza si do nich midzy innymi wytrzeszcz, mocz�wk przysadkow, utrat lub rozchwianie zb�w i ropne zapalenie ucha rodkowego zwizane z naciekiem koci skroniowej.
Wieloogniskowa, wielosystemowa, czyli posta rozsiana i postpujca (Progressive disseminated LCH, zesp� Letterer-Siwe), kt�ra jest najrzadsza (10% LCH) i rozwija si u dzieci przed 3 rokiem ycia. Posta ta w przebiegu przypomina biaaczk wzgldnie rozsianego choniaka, manifestujc si niewydolnociami narzdowymi, organomegaliami (zwaszcza narzd�w zwizanych z ukadem krwiotw�rczym), uog�lnionymi zmianami sk�rnymi i wyniszczeniem. W krwi stwierdza si cytopenie. Czsto, ze wzgldu na neutropeni, limfopeni i owrzodzenia sk�rne dochodzi do infekcji.

W przeciwiestwie do zr�nicowania klinicznego morfologia zmian, a zwaszcza obraz kom�rek nowotworowych s w miar stae. Nowotworowe kom�rki Langerhansa w wikszoci przypadk�w pod wzgldem charakterystyk cytologicznych i immunologicznych wygldaj tak, jak ich niezoliwe odpowiedniki. S to mononuklearne kom�rki o rednicy 12-25 m, z rbkiem eozynochonnej cytoplazmy i o charakterystycznie pofadowanych jdrach. Delikatna chromatyna zawiera niewielkie jderka. Kom�rki te wykazuj na og� wyran, ale umiarkowan aktywno mitotyczn (rzdu kilku mitoz/10 HPF). Mikroskopia elektronowa ujawnia obecno ziarnistoci Birbecka. 25 �Do cech staych naley ekspresja S-100, wimentyny, HLA-DR i CD1. Ten ostatni marker, wsp�lny dla limfoblast�w T i kom�rek Langerhansa, pozwala na ich odr�nienie od histiocyt�w i innych kom�rek dendrytycznych. Czsto, ale nie zawsze, mona wykaza obecno markera histiocytarnego CD68, wsp�lnego antygenu leukocytarnego (LCA) i alkalicznej fosfatazy typu oyskowego (PLAP). Kom�rki Langerhansa w histiocytozie X odznaczaj si monoklonalnoci, co stanowi silny argument za ich ongi kwestionowan natur nowotworow. Skadnik odczynowy, obok zmiennej iloci neutrofil�w, makrofag�w i limfocyt�w, zawiera typowo liczne eozynofile. Skupiska eozynofil�w ulegajce martwicy nosz nazw "mikroropni eozynofilowych" i stanowi do charakterystyczny wyr�nik LCH na tle innych proliferacji kom�rek dendrytyczno-histiocytarnych. Jeli badanym materiaem jest wze chonny, to obserwuje si zwykle czciowe zachowanie jego struktury, z preferencyjnym rozrostem kom�rek Langerhansa w obrbie poszerzonych zatok. W odr�nieniu od innych rozrost�w kom�rek dendrytycznych i histiocytarnych, w LCH nie stwierdza si raczej cech nasilonej fagocytozy, debris kom�rkowego ani domieszki reaktywnych plazmocyt�w. W rzadkich przypadkach kom�rki LCH od normalnych kom�rek Langerhansa odr�nia znaczca atypia, korelujca ze zoliwoci kliniczn (Langerhans cell sarcoma).

Histiocytoza X czciej, ni wynikaoby to z przypadku poprzedza inne nowotwory ukadu krwiotw�rczego lub im towarzyszy.

Wyniki leczenia zale g�wnie od postaci klinicznej. W ziarniniaku kwasochonnym trwae wyleczenie metodami miejscowymi uzyskuje si u okoo 95% chorych. Posta ta w swym przebiegu jest nieco nieprzewidywalna, a jeden z aspekt�w tego zjawiska odzwierciedlao dawne okrelenie - "self-healing reticulohistiocytosis”. Drugi aspekt to okoo 10% ryzyko rozsiewu. Mnogi ziarniniak kwasochonny, bez towarzyszcych zmian tkanek mikkich, jest take zwykle wyleczalny. Najgorzej rokuje zesp� Letterer-Siwe, zwaszcza u dzieci przed 1 rokiem ycia. Obserwowana u nich 50% miertelno wynika g�wnie z infekcji. Leczenie polega na agresywnej chemioterapii, a u wikszoci wyleczonych maj miejsce trwae uszkodzenia narzdowe, takie jak zw�knienie puc, nadcinienie wrotne, diabetes insipidus i zahamowanie wzrostu. Dobrym czynnikiem prognostycznym jest uzyskanie remisji po pierwszym cyklu cytostatyk�w.

Kolejny, dobrze zdefiniowany nowotw�r kom�rek dendrytycznych, spotykany z czstoci przewyszajc nieco kazuistyk, to misak (guz) kom�rek dendrytycznych grudek chonnych (Follicular dendritic cell sarcoma/ tumor), w starszych publikacjach okrelany te mianem "choniaka" tych kom�rek. Ten rzadki guz rozwija si najczciej u dorosych pod postaci bezbolesnego powikszenia wz�w chonnych szyi, lecz moe zajmowa take inne lokalizacje, w tym pozawzowe. Utkanie guza skada si z wyduonych kom�rek dendrytycznych, tworzcych niezbyt ostro wyr�niajce si wizki lub ukady wirowate. Pola kom�rek nowotworowych s charakterystycznie "pokropione" naciekiem odczynowym z drobnych limfocyt�w, zagszczajcym si zwaszcza wok� naczy. Morfologicznie i immunohistochemicznie (CD68+, CD35+, CD21+, LCA-/+, S100-, CD1-) kom�rki guza bardzo przypominaj normalne kom�rki dendrytyczne grudek. W wikszoci przypadk�w przebieg choroby odpowiada nowotworowi zoliwemu miejscowo lub o penej, lecz niskiej agresywnoci, z typem rozsiewu przypominajcym raczej guzy tkanek mikkich niskiego stopnia ni choniaki. Wyniki leczenia s na og� dobre.

Pozostae nowotwory kom�rek dendrytycznych, w tym misak kom�rek dendrytycznych strefy przykorowej wz�w chonnych (interdigitating dendritic cell sarcoma) s kracowo rzadkie. Misak ten, w odr�nieniu od guz�w kom�rek dendrytycznych grudek chonnych, jest bardziej agresywny, a profilem immunohistochemicznym odzwierciedla odrbny fenotyp swojej kom�rki pochodzenia: CD68+, S100+, CD1-.

CHOROBY LEDZIONY

Znaczn cz chor�b ledziony ju om�wilimy wraz z omawianiem chor�b wz�w chonnych, a zwaszcza nowotwor�w. Tu wspomnijmy tylko, e ledziona moe by rzadkim miejscem anomalii rozwojowych (mnogie mae ledziony), torbieli mezotelialnych, e ledziona (zwaszcza przewlekle przekrwiona) moe by miejscem zawa�w bladych, e przy powikszeniu ledziony w pierwszym rzdzie mylimy o nadcinieniu wrotnym.

Wspomnijmy te o pkniciu ledziony (ruptura lienis). Pknicie ledziony jest z reguy pkniciem pourazowym. Wymaga to szybkiej diagnozy i splenektomii, aby zapobiedz skrwawieniu chorego i wstrzsowi. Mog si jeszcze zday przypadki tzw. samoistnego pknicia ledziony. Bez obawy o zbytnie uproszczenie mona powiedzie, e zdrowa ledziona nigdy sama nie pka. W przypadku wic samoistnego (bez urazu) pknicia ledziony poszukajmy gbszej przyczyny (mononukleoza, malaria, tyfus, biaaczka).

Tab. 15-26. PRZYCZYNY SPLENOMEGALII

Infekcje

Nieswoiste zapalenie ledziony

Mononukleoza zakana

Grulica

Tyfus brzuszny

Bruceloza

Cytomegalia

Kia

Malaria

Histoplazmoza

Toksoplazmoza

Kala-azar

Trypanosomiaza

Schistosomiaza

Leishmanioza

Bblowiec

Nadcinienie wrotne

Marsko wtroby

Zakrzepica yy wrotnej lub ledzionowej

Niewydolno krenia

Choroby krwi, szpiku i ukadu biaokrwinkowego

Ziarnica zoliwa

Choniaki/biaaczki/szpiczak

Zespoy mieloproliferacyjne

Anemia hemolityczna

Skaza trombocytopeniczna

Choroby z autoagresji

SLE

Reumatoidalne zapalenie staw�w

Tezauryzmozy

Choroba Gauchera

Choroba Niemann-Picka

Mukopolisacharydozy

Inne

Skrobiawica uog�lniona

Pierwotne i (rzadkie) wt�rne nowotwory

CHOROBY GRASICY

Cz chor�b grasicy ju wspomniano. Grasica spenia rol centrum szkolenia limfocyt�w T. Brak grasicy (i przytarczyc) wspomniano przy omawianiu zespou diGeorge'a. Przy omawianiu myasthenia gravis wspomniano z kolei stan hiperplazji grasicy (hyperplasia follicularis thymi). Grasica jest powikwszona w okoo 75% przypadk�w tej choroby. Grasica staje si wtedy orodkiem szkolenia limfocyt�w B, a szkolenie to zachodzi w powstajcych takich jak w wle chonnym centrach odczynowych. Rzadziej rozrost grasicy obserwowany jest w chorobie Graves-Basedova, reumatoidalnym zapaleniu staw�w, sklerodermii, SLE i innych chorobach z autoagresji.

Nowotwory grasicy to czsto zajcie okolicy grasicy i samej grasicy przez choniaki, zwaszcza T i ziarnic zoliw. Nowotwory z kom�rek nabonkowych grasicy to- rzadkie- grasiczaki (thymoma). Grasiczaki stanowi zr�nicowan grup nowotwor�w, a klasyfikacja ich si stale zmienia. Najprociej mona podzieli grasiczaki na:

?grasiczak otorbiony, niezoliwy

?zoliwy grasiczak typu I - nowotw�r o ograniczonej najczciej lokalnej zoliwoci

?zoliwy grasiczak typu II - inaczej rak grasicy, cytologicznie i biologicznie zoliwy.

Wikszo grasiczak�w wystpuje po 40 roku ycia. Nawet wsr�d nowotwor�w przedniego-g�rnego r�dpiersia grasiczaki stanowia tylko okoo 20%. Trzeba te pamita e w grasicy lub bezporednim ssiedztwie mog wystpi torbiele, potworniaki i inne nowotwory zarodkowe (analogiczne jak w gonadach) - s to tzw. nowotwory linii rodkowej.

Fizjologiczne i patologiczne uwarunkowania hematopoezy

FIZJOLOGICZNE I PATOLOGICZNE UWARUNKOWANIA HEMATOPOEZY pdf

Fizjologiczne i patologiczne uwarunkowania hematopoezy lekarski

Fizjologiczne i patologiczne uwarunkowania hematopoezy

Sem19 Układ białokrwinkowy - patologia, Medycyna, Interna, Hematologia

Fizjologiczne i patologiczne uwarunkowania hematopoezy

FIZJOLOGICZNE I PATOLOGICZNE UWARUNKOWANIA HEMATOPOEZY pdf

analiza złożonych aktów ruchowych w sytuacjach patologicznych

PATOLOGIA GLOWY I SZYI

norma i patologia

01 Pomoc i wsparcie rodziny patologicznej polski system pomocy ofiarom przemocy w rodzinieid 2637 p

Hematologia

Cw 3 patologie wybrane aspekty

Patologia przewodu pokarmowego CM UMK 2009

ch9 hematology

więcej podobnych podstron

Patologia HematopatologiaII

Patologia HematopatologiaII