XIV Patologia szpiku kostnego grasicy węzłów chłonnych i śledziony


XIV. PATOLOGIA SZPIKU KOSTNEGO, GRASICY, WĘZŁÓW CHŁONNYCH I ŚLEDZIONY

XIV 1. Niedokrwistości - definicja, rodzaje. [siwy]

Niedokrwistość(anaemia) to zespół objawów chorobowych, który polega na stwierdzeniu niższych od normy wartości hemoglobiny i erytrocytów i ich następstw.

Niedokrwistość rzekoma - względne obniżenie Hb i hematokrytu poprzez zwiększenie objętości osocza w przypadku przewodnienia i u ciężarnych.

Niedokrwistości dzielimy na trzy grupy:

1. Niedokrwistości spowodowane utratą krwi

2. Niedokrwistości będące wynikiem upośledzonego wytwarzania erytrocytów:

1. niedoborowe

2. hipoplastyczne

3. aplastyczne

4. dysplastyczne

3. Niedokrwistości związane ze skróconym czasem życia erytrocytów

1. zespół hemolityczny wrodzony

2. zespół hemolityczny nabyty

3. zespół hemolityczny mieszany

Niedokrwistości pokrwotoczne dzielimy na:

* niedokrwistości pokrwotoczne ostre

* niedokrwistości pokrwotoczne przewlekłe

Objawy zależą od ilości utraconej krwi, są to przede wszystkim:

* bladość powłok skórnych

* utrata przytomności

* niskie ciśnienie krwi

* tachykardia

* bóle zamostkowe

Niedokrwistości niedoborowe

Są to niedokrwistości, w których do upośledzonego wytwarzania erytrocytów dochodzi z powodu niewystarczającej podaży substancji potrzebnych w procesie erytropoezy. Spośród niedokrwistości niedoborowych wyróżniamy:

* niedokrwistość z niedoboru żelaza

* niedokrwistość z niedoboru kwasu foliowego

* niedokrwistość z niedoboru witaminy B12

* niedokrwistość z niedoboru miedzi

Niedokrwistość z niedoboru żelaza (anaemia sideropenica) - niedokrwistość sideropeniczna. Występuje najczęściej u niemowląt między 6-18 miesiącem życia. Przyczyną niedoboru żelaza jest niedostateczne zaopatrzenie organizmu w ten pierwiastek przy zwiększonym jego zapotrzebowaniu. Do najczęstszych przyczyn niedoboru zaliczamy:

* zmniejszone zapasy w życiu płodowym

* wcześniaki, noworodki niekarmione mlekiem matki

* zaburzenia wchłaniania

* szybki rozwój

U dorosłych niedokrwistości z niedoboru żelaza mogą być skutkiem przewlekłego krwawienia, stymulującego szpik do zwiększenia tempa erytropoezy doprowadzając do wyczerpania ustrojowych zapasów żelaza. U kobiet jedną z najczęstszych przyczyn są obfite krwawienia miesięczne. U kobiet po menopauzie i u mężczyzn w piątej dekadzie życia i starszych częstą przyczyną przewlekłego krwawienia mogą być zmiany dysplastyczne w obrębie układu pokarmowego (polipy jelita grubego, nowotwór jelita grubego). Innym częstym miejscem krwawienia są owrzodzenia żołądka i dwunastnicy. Również w tym przypadku należy wykluczyć obecność zmiany o charakterze nowotworowym.

Objawy:

* spaczony, wybiórczy apetyt (np. na glinę, krochmal, kredę), niekiedy wyprzedza niedokrwistość

* bladość skóry śluzówek i spojówek

* szorstkość skóry

* zanik brodawek

* zapalenie, ból, pieczenie, wygładzenie języka

* zajady w kącikach ust

* pieczenie w jamie ustnej i przełyku

* łamliwość włosów i paznokci

* osłabienie

Podział niedoboru żelaza:

1. utajony - może być spadek ferrytyny, żelazo w szpiku spada

2. jawny - ferrytyna ↓↓, Fe ↓, żelazo w szpiku ↓, natomiast wzrasta: transferyna i rozpuszczalny receptor dla transferyny, Hb i MCV - w normie

3. jawny z niedokrwistością - tak jak w jawnej, lecz większe wartości spadku/wzrostu oraz dołącza się spadek Hb i MCV

Niedokrwistość megaloblastyczna - Występuje wtedy gdy erytrocyty są większe niż prawidłowe. Najczęstszymi przyczynami są:

* niedobór witaminy B12 (kobalamina)

* niedobór kwasu foliowego

Objawy:

* bladość z odcieniem słomkowym

* duszność

* osłabienie

* zapalenie błony śluzowej żołądka

* piekący, czerwony język

* objawy neurologiczne (tylko w przypadku niedoboru witaminy B12)

* mała ruchliwość

Niedokrwistość hipoplastyczna - następuje zmniejszona produkcja składników morfotycznych krwi: głównie krwinek czerwonych ale też granulocytów i płytek krwi, z powodu postępującego zaniku tłuszczowego szpiku.

Niedokrwistość aplastyczna - Aplazja szpiku wynika ze zwiększenia użycia (także niektórych leków) i obecności środków chemicznych oraz toksycznych w życiu człowieka. Charakteryzuje się występowaniem we krwi erytrocytów o prawidłowej budowie i zawartości hemoglobiny, lecz stopniowo w coraz mniejszej liczbie. Niedokrwistość aplastyczna spowodowana jest najczęściej naświetlaniem szpiku kostnego promieniami X lub Gamma, oraz toksycznym uszkodzeniem szpiku przez jady bakteryjne i substancje chemiczne.

Objawy:

* wybroczyny, sińce

* krwawienia z nosa, krwotoki

* czasami stany zapalne jamy ustnej lub migdałków

* podatność na infekcje

Niedokrwistość hemolityczna - Spowodowana jest skróceniem czasu życia erytrocytów, co powoduje zmniejszenie ich ilości we krwi. Prawidłowo etrocyt żyje 100-120 dni, w stanie hemolitycznym - ok. 50 dni. Występuje podczas nasilenia hemolizy (np. w wyniku hipersplenizmu) i osłabienia zdolności kompensacyjnej szpiku.

Niedokrwistości syderoblastyczne

Przyczyny:

* czynniki wewnątrzkrwinkowe

o defekty błony erytrocytów

o defekty enzymów tych krwinek

o zaburzenia tworzenia hemoglobiny

* czynniki zewnątrzkrwinkowe

o obce przeciwciała

o własne przeciwciała

o leki

o choroby zakaźne

o czynniki chemiczne

o czynniki fizyczne

Objawy:

* bladość

* duszność

* osłabienie

* żółtaczka

* powiększenie śledziony

* kamica żółciowa


Wrodzone niedokrwistości hemolityczne

Przyczyny:

* sferocytoza wrodzona

* owalocytoza

* hemoglobinopatia

* talasemia

* niedobór enzymów glikolitycznych

* eliptocytoza

* wrodzona żółtaczka hemolityczna

Nabyte niedokrwistości hemolityczne

Przyczyny:

* hemoglobinuria

* zakażenia paciorkowcem hemolizującym, gronkowcem, pneumokokami, pałeczką okrężnicy lub salmonellą

* zakażenia wirusowe (grypa typu A, mononukleoza zakaźna, wirusowe zapalenie płuc) mogą powodować powstanie zespołu hemolitycznego

Hemoglobinopatie - Choroby spowodowane nieprawidłową budową hemoglobiny, np. anemia sierpowata, talasemie.


Niedokrwistość chorób przewlekłych (ACD - anaemia of chronic disease)

Jest to niedokrwistość występująca u chorych z pobudzeniem układu immunologicznego związanym z procesem zapalnym (dokładniej - na skutek działania cytokin), która charakteryzuje się zmniejszoną produkcją erytrocytów, małą liczbą retikulocytów, małym stężeniem Fe i transferyny, ale zwiększonym stężeniem ferrytyny. Druga co do częstości występowania po niedokrwistości z niedoboru żelaza.

Przyczyny

* przewlekłe zakażenia bakteryjne, pasożytnicze i grzybicze (np. gruźlica, przewlekłe zakażenie dróg moczowych)

* nowotwory złośliwe (CRA - cancer related anaemia)

* choroby z autoimmunizacji - reumatoidalne zapalenie stawów, SLE, układowe zapalenie naczyń

Patogeneza

Cytokiny (głównie IL-1, TNFα, IFNγ) osłabiają erytropoezę przez hamowanie proliferacji prekursorów krwinek czerwonych i jednocześnie pobudzenie ich apoptozy oraz zmniejszenie ekspresji genów EPO i jej receptora, a także zmniejszenie udostępniania żelaza dla krwiotworzenia, m.in. przez indukcję hepcydyny - hamuje wchłanianie żelaza w dwunastnicy i uwalnianie żelaza z makrofagów.

Objawy kliniczne

* pojawia się w klika miesięcy po ujawnieniu choroby podstawowej

* ogólne objawy niedokrwistości

* objawy związane z chorobą podstawową

Nieprawidłowości w badaniach pomocniczych

* Badania morfologiczne

o niedokrwistość normocytowa, mogą występować mikrocyty, normochromiczne (stężenie Hb zwykle >9g/dl)

o mała liczba retikulocytów

o przyśpieszone OB

o zwiększone stężenie cytokin i białek ostrej fazy

o małe stężenie żelaza

o zmniejszone stężenie transferyny i TIBC w surowicy

o wzrost stężenia ferrytyny

* Szpik

o prawidłowa lub zwiększona ilość złogów żelaza - zwłaszcza w makrofagach

Leczenie

* dążenie do wyleczenia choroby podstawowej

Przy ciężkiej niedokrwistości:

* przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych

* cząsteczki pobudzające erytropoezę np. erytropoetyna s.c. przez 2-3miesiące 3 razy w tygodniu

* preparaty żelaza tylko z erytropoetyną

Docelowe stężenie Hb wynosi 12 g/dl.

XIV 2. Zespoły mieloproliferacyjne - definicja, podział. [siwy]

Zespoły mieloproliferacyjne to choroby szpiku polegające na patologicznym nowotworowym rozroście komórek krwiotwórczych różnych linii lub komórek zrębu szpiku. Obraz kliniczny i morfologiczny zależy od tego, na jakim etapie rozwoju komórek rozpoczyna się transformacja nowotworowa. W przewlekłych zespołach (=chorobach mieloproliferacyjnych) przemianie ulega klon komórek macierzystych, co powoduje zmiany w wielu liniach hematopoetycznych.

Do chorób mieloproliferacyjnych należą:

* przewlekła białaczka szpikowa u chorych z translokacją t(9;22) [PATRZ XIV 6.]

* osteomieloskleroza (Mielofibroza) [PATRZ XIV 8.]

* czerwienica prawdziwa [PATRZ XIV 7.]

* nadpłytkowość samoistna [PATRZ XIV 9.]

Cechy charakterystyczne:

* w początkowym okresie choroby liczba wszystkich krwinek może być podwyższona

* zwiększenie liczby granulocytów zasadochłonnych

* zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi

* splenomegalia

* skłonność do włóknienia i stwardnienia szpiku

* mogą powstawać pozaszpikowe ogniska hematopoezy

* możliwy wysiew komórek blastycznych ze szpiku do krwi

* dobra skuteczność interferonu α

W ostrych zespołach (ostra białaczka szpikowa) [PATRZ XIV 3.] dochodzi do nowotworowego rozrostu jednego rodzaju młodych, niezróżnicowanych komórek krwiotwórczych, które tracą zdolność dalszego różnicowanie się i dojrzewania.

XIV 3. Ostre białaczki szpikowe. [siwy]

Białaczki - leucaemiae

Są to nowotwory złośliwe wywodzące się z hemopoetycznych komórek macierzystych (stem cells) szpiku.

Komórki nowotworowe rozwijają się w sposób rozlany, zastępując prawidłowe utkanie szpiku, a następnie przechodzą do krwi. Mogą naciekać śledzionę, wątrobę, węzły chłonne oraz inne narządy.

Białaczki ostre:

Nowotworowy rozrost jednego z rodzajów młodych, niezróżnicowanych (blastów) komórek krwiotwórczych (utrata zdolności do różnicowania i dojrzewania).

Cecha charakterystyczna - to tzw. przerwa białaczkowa (hiatus leucaemicus) - obecność we krwi obwodowej krwinek w postaci młodej (blasty) oraz dojrzałej, bez form pośrednich.

Objawy kliniczne:

Niedokrwistość

Skłonność do zakażeń (wywołana neutropenią)

Skaza krwotoczna (wywołana trombocytopenią)

Etiologia przeważającej liczby ostrych białaczek szpikowych jest nieznana. Ale możemy wymienić promieniowanie jonizujące, chemioterapeutyki przeciwnowotworowe. AML wywodzące się z zespołów mielodysplastycznych lub przewlekłych chorób mieloproliferacyjnych traktujemy jako osobną kategorię, gdyż różnią się obrazem genetycznym, morfologicznym i klinicznym. Jeszcze minimalny odsetek zajmują : wrodzona neutropenia, anemia Fanconiego, zespół Blooma.

Ostra białaczka szpikowa (AML - acute myeloblastic leucaemia):

Klasyfikacja FAB (French-American-British)

* minimalnie zróżnicowana (AML-M0)

* bez dojrzewania (AML-M1)

* z dojrzewaniem (AML-M2)

* ostra białaczka promielocytowa (AML-M3)

* ostra białaczka mielomonocytowa (AML-M4)

* ostra białaczka monocytowa (AML-M5)

* ostra erytroleukemia (AML-M6)

* ostra białaczka megakarioblastyczna (AML-M7)

XIV 5. Przewlekłe choroby mieloproliferacyjne (CMPD). [Marta]

W grupie tych chorób występują znaczące cechy wspólne:

-najistotniejszą z nich jest etap, na którym zachodzi nowotworzenie: transformacji ulega w tym przypadku: krwiotwórcza komórka pnia,

-inną cechą jest zachowanie zdolności do różnicowania, jest ono zazwyczaj wielokierunkowe, jednak na ogół z wyraźną przewagą prekursorów jednej z linii, potomstwo tej komórki pnia nie dojrzewa przeważnie w sposób pełni prawidłowy, ale krwiotworzenie jest efektywne, tzn. ze mamy do czynienia z nadmiarem komórek którejś linii krwiotwórczej. (Często zaburzenia dojrzewania uchwytne są na poziomie morfologii. Regułą są defekty czynnościowe, przykładem jest niska aktywność fosfatazy zasadowej granulocytów w przewlekłej białaczce szpikowej czy defekty płytek wiodące do skazy krwotocznej. Ponadto genom komórki jest daleki od stabilności, przejawia się to tendencją do przechodzenia w fazę ostrą, co określane jest mianem „transformacji blastycznej” lub „przyspieszenia blastycznego” - zjawisko to przypomina klinicznie i morfologicznie ostrą białaczkę, zwykle o złym rokowaniu, ze wzg. na oporność na leczenie i występuje w CMPD w rożnym odsetku przypadków, od niemal nieuniknionego w przewlekłej białaczce szpikowej , do wyjątkowo rzadko spotykanego w samoistnej nadpłytkowości.),

-tendencja do przewlekłego przebiegu naturalnego, wahajaca się w przypadkach typowych od kilku do kilkudziesięciu lat,

-wzrost komórkowości szpiku kostnego,

-zwłóknienie szpiku kostnego,

-powiększenie wątroby i śledziony,

-wzrost ilości małych komórek krwiotwórczych, w tym pojawienie się najmłodszych prekursorów(blastów) we krwi.

CMPD rozpoznawane są z częstością 3 przypadków/100 000 osób/ na rok.

Klasyfikacja WHO w grupie CMPD wymienia 7 jednostek chorobowych:

1) przewlekłą białaczkę szpikową z obecnością chromosomu Ph i/lub translokacja Bcr/ABL (CML) częstość w obrębie CMPD-29%,

2) przewlekłą białaczkę neutrofilową (CNL)- bardzo rzadko wyst.,

3) przewlekłą białaczkę eozynofilową/zespół hipereozynofilowy (CEL-HES)- rzadki,

4) przewlekłą idiopatyczną mielofibrozę (IMF) 21%,

5) czerwienicę prawdziwą (PV) 18%,

6) nadpłytkowość samoistną (ET) 20%,

7) niesklasyfikowana chorobę mieloproliferacyjną (CMPD-UC) 12%.

Obok klasyfikacji WHO najpopularniejsza to klasyfikacja FAB, oparta głównie na obrazie trepanobiopsji oraz klasyfikacja Barla.

Niezależnie od przyjętego systemu CMPD obejmuje cztery najczęstsze choroby: 1, 4, 5, 6.

Obecnie uważa się że każda z tych chorób przebiega jako odrębna jednostka chorobowa. Obraz kliniczny i morfologiczny poszczególnych CMPD może wzajemnie nieco się upodabniać, ale dawny pogląd że możliwe było przejście jednej choroby w drugą uważany jest za błędny. Podejrzenie CMPD stanowi wskazanie do bardziej wnikliwej diagnostyki niż tzw. „minimum internistyczne”, wśród dodatkowych badań należy wymienić:

-szczegółowe badanie cytologiczne rozmazów krwi,

-2rodzaje biopsji szpiku kostnego: aspiracyjna i histologiczną,

-badanie cytogenetyczne komórek krwiotwórczych,

-badania molekularne w kierunku translokacji BCR/ABL.

XIV 6. Przewlekła białaczka szpikowa. Obraz kliniczny i morfologiczny. [siwy]

Białaczki przewlekłe

Nowotworowy rozrost hematopoetycznych komórek macierzystych szpiku, które mogą się różnicować w kierunku poszczególnych linii rozwojowych.

Z tego powodu w ich obrazie klinicznym brak “przerwy białaczkowej”.

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) (myelosis leukaemica chronica) jest rozplemem nowotworowym układu granulocytarnego szpiku kostnego.

Definicja

Przewlekła białaczka szpikowa jest zespołem mieloproliferacyjnym polegającym na klonalnym rozroście przekształconej nowotworowo komórki macierzystej szpiku kostnego.

Patogeneza

W większości przypadków przyczyna rozwoju tej choroby nie jest znana. Jedynym czynnikiem etiologicznym, którego znaczenie zostało bezsprzecznie udowodnione, jest promieniowanie jonizujące (stąd gwałtowny wzrost zachorowań na tę chorobę w Japonii po atomowych atakach na Hiroszimę i Nagasaki).

Ponieważ nie stwierdzono jednoczesnego występowania CML u bliźniąt jednojajowych, przyjmuje się, iż jest to schorzenie nabyte.

Podział:

* neutrocytowa

* bazocytowa

* eozynocytowa

* monocytowa

* megakariocytowa

Biologia molekularna:

Molekularną podstawą CML jest mutacja genowa: następuje połączenie genu BCR (Breakpoint Cluster Region, locus 22q11.21; jego produktem jest kinaza serynowo-treoninowa) z genem ABL (gen mysiej białaczki Abelsona, locus 9q34.1; jego produktem jest kinaza tyrozynowa). W efekcie powstaje gen fuzyjny BCR/ABL odpowiadający za produkcję nieprawidłowego białka (tzw. kinazy tyrozynowej bcr-abl). Kinaza tyrozynowa bcr-abl wykazuje stałą aktywność, co prowadzi do wzmożonej proliferacji (namnażania) macierzystych komórek szpikowych. Ów gen fuzyjny najczęściej pojawia się na nieprawidłowym chromosomie - tzw. chromosomie Philadelphia, ale nie jest to regułą.

Stwierdzenie obecności chromosomu Philadelphia lub produktu genu BCR/ABL w rozmazie szpiku kostnego jest konieczne do potwierdzenia rozpoznania przewlekłej białaczki szpikowej.

Epidemiologia

Na CML przypada ok. 25% białaczek u dorosłych. Roczna zapadalność wynosi 1-1,5/100 000. Nieco częściej chorują mężczyźni niż kobiety (1,3:1). Najczęściej chorują ludzie w wieku 30-40 lat, lecz może występować także u dzieci (u których stanowi 1-3% nowotworów układu krwiotwórczego).

Objawy

U ok. 20-40% pacjentów początek choroby jest bezobjawowy i choroba jest rozpoznawana np. stwierdzenia hepatosplenomegalii w badaniu fizykalnym lub nieprawidłowości w rutynowych badaniach laboratoryjnych (leukocytoza, niedokrwistość, trombocytoza).

NIEPRAWIDŁOWOŚCI W BADANIACH LABORATORYJNYCH:

Krew obwodowa:

* wysoka leukocytoza - w chwili rozpoznania zazwyczaj ok. 100 000/mm3 (choć może sięgać nawet 700 000/mm3),

* w rozmazie: blasty (których odsetek jest proporcjonalny do wielkości leukocytozy, ale zazwyczaj wynosi ok. 10%), promielocyty, metamielocyty, rzadziej erytroblasty. Charakterystyczne cechy rozmazu CML to: występowanie we krwi obwodowej komórek linii neutrofilopoetycznej we wszystkich etapach rozwoju, bazofilia (mogąca pojawić się na kilka lat przed wzrostem leukocytozy) oraz nadpłytkowość. Wartości hemoglobiny są zazwyczaj prawidłowe.

Szpik:

* biopsja aspiracyjna: konieczna do przeprowadzenia badania cytogenetycznego, tj. oceny kariotypu komórek szpiku. Szpik jest zazwyczaj bogatokomórkowy, ze zwiększonym odsetkiem komórek linii neutrofilopoetycznej i megakariopoetycznej, przytłumiających komórki linii erytropoetycznej;

* trepanobiopsja: zmiany jw. Ponadto zwiększone włóknienie retikulinowe i angiogeneza (tworzenie nowych naczyń).

Badanie cytogenetyczne:

Obecność chromosomu Philadelphia, czyli translokacji t(9;22)(q34;q11). Inne zmiany cytogenetyczne pojawiają się w bardziej zaawansowanych etapach.

Badanie molekularne:

Obecny gen BCR/ABL w badaniu PCR.

Inne badania laboratoryjne:

* zmniejszona aktywność fosfatazy alkalicznej granulocytów (FAG) - często w ogóle niewykrywalna,

* zwiększone stężenie witaminy B12 i kwasu moczowego w surowicy.

OBJAWY PODMIOTOWE I PRZEDMIOTOWE:

Objawy związane z dużą leukocytozą (>200 000-300 000/mm3, występujące u 10% chorych):

* utrata masy ciała (związana z przyspieszonym metabolizmem),

* objawy leukostazy (czyli zaburzenia przepływu krwi w mikrokrążeniu spowodowane dużą liczbą leukocytów - leukocyty "zatykają" drobne naczynia krwionośne): zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego (zaburzenia świadomości), zaburzenia widzenia, ból głowy, objawy hipoksemii związane z zaburzeniami przepływu krwi w naczyniach płucnych, priapizm (bolesny wzwód prącia mogący być pierwszym objawem CML).

* podwyższona temperatura ciała

* (nocne) poty

Hepatosplenomegalia (powiększenie śledziony i wątroby, obserwowane u 30-40% chorych w chwili rozpoznania):

* ból w lewym podżebrzu,

* uczucie pełności w jamie brzusznej (spowodowane powiększeniem śledziony) jako późny objaw.

Objawy związane z niedokrwistością:

* osłabienie

* bladość powłok skórnych i błon śluzowych

* łatwa męczliwość

Przebieg naturalny (czyli bez leczenia):

Nieleczona przewlekła białaczka szpikowa przebiega w trzech (rzadziej dwóch) etapach:

Faza przewlekła:

Faza przewlekła choroby trwa ok. 3-4 lata.

Faza akceleracji:

W tej fazie choroby następuje przyspieszenie produkcji nieprawidłowych białych krwinek.

Faza przełomu blastycznego:

W fazie przełomu blastycznego dochodzi do wzrostu liczby komórek blastycznych, co przypomina ostrą białaczkę. Na tym etapie choroby u 50% pacjentów komórki blastyczne mają fenotyp mieloblastów, u 30% - limfoblastów, zaś u 10% - megakarioblastów. U pozostałych 10% dochodzi do włóknienia szpiku. Fazy: akceleracji i przełomu blastycznego charakteryzują się nagromadzeniem aberracji cytogenetycznych, opornością na leczenie i złym rokowaniem.

Celem leczenia jest niedopuszczenie do progresji choroby (przejścia z fazy przewlekłej do bardziej zaawansowanych okresów).

KRYTERIA ROZPOZNANIA:

Rozpoznanie przewlekłej białaczki szpikowej możliwe jest wyłącznie po stwierdzeniu obecności chromosomu Philadelphia badaniem cytogenetycznym lub genu BCR/ABL metodą FISH lub PCR.

Zmodyfikowane kryteria rozpoznania fazy akceleracji i przełomu blastycznego wg WHO:

Kryteria fazy akceleracji

* 10-19% blastów we krwi obwodowej lub szpiku,

* bazofilia >20%,

* małopłytkowość <100 000/mm3,

* nadpłytkowość >1000 000/mm3,

* dodatkowe aberracje chromosomowe (klonalna ewolucja cytogenetyczna),

* powiększenie śledziony lub zwiększenie leukocytozy oporne na leczenie.

Obecność co najmniej 1 z ww. objawów jest konieczna do rozpoznania fazy akceleracji CML.

Kryteria przełomu blastycznego

* >20% blastów,

* pozaszpikowe nacieki białaczkowe.

Obecność co najmniej 1 z ww. objawów jest konieczna do rozpoznania fazy przełomu blastycznego CML.

LECZENIE

Celem leczenia jest osiągnięcie trzech rodzajów remisji choroby: remisji hematologicznej (doprowadzenie parametrów krwi obwodowej do stanu zbliżonego do normy), remisji cytogenetycznej (zmniejszenie ilości komórek szpikowych zawierających chromosom Philadelphia - najlepiej do 0) oraz remisji molekularnej (zmniejszenie liczby cząsteczek kinazy tyrozynowej bcr-abl - najlepiej do 0).

Leczenie farmakologiczne:

- Hydroksymocznik

Jest to lek stosowany w początkowej fazie leczenia. Ma on działanie cytoredukcyjne, tj. zmniejsza ilość leukocytów, nie wpływa jednak na przebieg choroby (nie usuwa komórek z chromosomem Philadelphia) oraz nie wydłuża przeżycia. W wyniku wzmożonego rozpadu komórek, w trakcie terapii hydroksymocznikiem obserwuje się wzrost stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi, co może powodować efekty toksyczne. Aby im zapobiec, profilaktycznie podaje się allopurynol (inhibitor oksydazy ksantynowej, hamujący przemiany kwasu moczowego). Ze wzlędu na teratogenność hydroksymocznika, przez cały okres jego przyjmowania oraz przez 3 miesięce po zakończeniu terapii kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować antykoncepcję hormonalną.

* Mechanizm działania: hydroksymocznik działa cytotoksycznie i antymitotycznie (hamuje podziały komórkowe) poprzez blokowanie enzymu reduktazy rybonukleotydowej, przekształcającej rybonukleotydy do deoksyrybonukleotydów (kluczowy etap syntezy DNA).

- Inhibitory kinazy tyrozynowej bcr-abl

Obecnie są to leki pierwszego wyboru w terapii CML. Dopuszczenie do sprzedaży w Stanach Zjednoczonych w 2001 imatinibu (leku z tej grupy) było przełomem w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej. Badanie IRIS (International Randomized Study of Interferon and ST1571) wykazało, iż w ciągu 60 miesięcy (5 lat) przyjmowania imatinibu przeżywalność pacjentów z CML wynosiła 89%, co było wynikiem znacznie lepszym w porównaniu z dotychczas dostępnymi terapiami. 93% chorych przyjmujących imatinib pozytywnie odpowiadało na ten lek.

W chwili obecnej znane są następujące leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej bcr-abl:

* imatinib (nazwa handlowa: Glivec),

* dasatinib (nazwa handlowa: Sprycel): lek przeznaczony dla pacjentów opornych na imatinib,

* nilotinib: obecnie badana jest jego przydatność kliniczna w toku badania ENACT (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials).

* Mechanizm działania: leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej bcr-abl przyłączają się do cząsteczki tej kinazy w miejscu wiążącym ATP. Uniemożliwia to przenoszenie grupy fosforanowej z ATP na tyrozynę białka substratowego i tym samym blokuje zdolność kinaz do aktywacji białek przekazujących sygnał proliferacyjny do jądra komórkowego oraz wywołuje apoptozę komórek białaczkowych.

- Interferon alfa

Obecnie, ze względu na nasilone objawy niepożądane oraz dostępność imatinibu, stosowanie interferonu alfa w monoterapii lub w skojarzeniu z cytostatykami (hydroksymocznik, arabinozyd cytozyny, daunorubicyna) nie jest wskazane.

- Allogeniczny przeszczep szpiku (alo-BMT)

Ten wariant leczenia powinno się rozważać u pacjentów <45 roku życia mających dawcę rodzinnego. Wprawdzie nadal jest to jedyna metoda umożliwiająca całkowite wyleczenie, to jednak ze względu na znaczne ryzyko oraz skuteczność inhibitorów kinazy tyrozynowej bcr-abl stosuje się ją coraz rzadziej.

Ciąża

W leczeniu CML u kobiet w ciąży dopuszcza się stosowanie interferonu alfa. Celem szybkiej cytoredukcji (obniżenia leukocytozy) stosuje się zabieg leukaferezy. Nie wolno stosować hydroksymocznika i busulfanu (ze względu na terarogenność) oraz imatinibu.

ROKOWANIE

Średni czas przeżycia chorych leczonych wyłącznie hydroksymocznikiem wynosi 3-4 lata. Wśród chorych leczonych interferonem alfa odsetek 10-letnich przeżyć wolnych od choroby wynosi 60-80%. Wśród leczonych imatinibem przez 60 miesięcy (nie ma dłuższych obserwacji) odsetek przeżyć wolnych od progresji choroby i od wystąpienia fazy akceleracji lub kryzy blastycznej wynosi odpowiednio 84% i 93%. Całkowita przeżywalność w tym okresie wynosiła 89%. Odsetek chorych, u których dochodzi do progresji CML wskutek wystąpienia oporności na imatinib (najczęściej z powodu mutacji genu ABL) zmniejsza się z każdym rokiem terapii (średnio wynosi 4% rocznie) i w czwartym roku leczenia wynosi 1,5%. Odsetek wyleczeń chorych poddanych alo-BMT (od dawcy rodzinnego) wynosi 60-80%.

XIV 7. Czerwienica prawdziwa i rzekoma. [siwy]

Czerwienice - jest to stan chorobowy, w którym wskutek rozrostu układu czerwonokrwinkowego, zwiększa się liczba erytrocytów we krwi obwodowej.

Czerwienica prawdziwa (policythemia vera) /choroba Vaqueza/ - jest to nowotworowy rozrost macierzystych komórek szpiku, dotyczący przede wszystkim linii erytrocytów, a w mniejszym stopniu granulocytów i trombocytów. Ta pierwotna choroba mieloproliferacyjna przebiegaja ze zwiększeniem liczby erytrocytów, granulocytów i płytek krwi, z przewagą erytropoezy.

Postacie:

1. Przewlekła - chorują osoby w wieku 40-60 lat

2. Ostra - chorują dzieci

Epidemiologia

Występuje z częstością 2/100000, częściej u mężczyzn po 50. roku życia.

Etiopatogeneza

Nie do końca poznana. Czasem może przechodzić w przewlekłą białaczkę szpikową.

Objawy:

Zaburzenia neurologiczne

Zawały serca

Sinica (sinoczerwonawe zabarwienie nosa, uszu, warg i spojówek (plethora polycythaemica)

Skaza krwotoczna płytkowa

Świąd skóry

Wrzody żołądka

Osłabienie, poty, gorączka

Spadek masy ciała

bóle i zawroty głowy, szum w uszach

zmęczenie, duszność wysiłkowa, krwawienie z nosa, zaburzenia widzenia, nadciśnienie tętnicze

powiększenie śledziony

Przebieg:

1. Nasilenie hematopoezy szpikowej i pozaszpikowej (wątroba, śledziona)

2. Faza włóknienia (mielofibroza i osteomielofibroza) z uaktywnieniem ognisk pozaszpikowych

3. Rzadko transformacja mieloblastyczna (przejście w białaczkę mielocytową)

Obraz morfologiczny:

1. Szpik jest bogatokomórkowy

2. Krew obwodowa -

a/ zwiększenie liczby erytrocytów (obecne są też

erytroblasty),

b/ hiperleukocytoza obojętnochłonna oraz

c/ nadpłytkowość (trombocyty są nieprawidłowe)

Powikłania:

* zakrzepy żylne

* skaza krwotoczna

* zwłóknienie szpiku i w konsekwencji jego niewydolność

* rozwój ostrej białaczki

* choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy

Kryteria Amerykańskiej Grupy Roboczej

zwiększenie masy erytrocytów:
>32 ml/kg mc. u kobiet
>36 ml/kg mc. u mężczyzn

brak przyczyn wtórnej nadkrwistości

splenomegalia

kariogram wskazujący na chorobę klonalną

nadpłytkowość >400 G/l

leukocytoza >10 G/l

duża aktywność fosfatazy alkalicznej granulocytów lub
niewielkie powiększenie śledziony w USG

zmniejszone stężenie erytropoetyny w osoczu lub
znamienny wzrost kolonii BFU-E w hodowli szpiku

Rozpoznanie potwierdza stwierdzenie któregokolwiek objawu z grupy czerwonej lub objawy 1 i 2 + 2 objawy z grupy zielonej.

Leczenie

* hydroksykarbamid

* interferon α w razie potrzeby

* anagrelid - w przypadku zagrażającej życiu nadpłytkowości

* busulfan lub radioaktywny fosfor

* pirymetamina i pipobroman - w razie nieskuteczności hydroksykarbamidu

* upusty krwi

* leki przeciwzakrzepowe

* allopurynol - w razie hiperurykemii

* leki przeciwhistaminowe lub naświetlenia - w przypadku świądu

Rokowanie

Średni czas przeżycia chorego nieleczonego wynosi 2 lata.

U chorego leczonego wydłuża się do 15 lat.

Czerwienica rzekoma, czyli nadmierny wzrost liczby czerwonych krwinek na skutek pobudzenia układu krwiotwórczego. Występuje jako zjawisko wyrównawcze przy przewlekłym niedoborze tlenu min. u chorych z przewlekłymi chorobami płuc, z wadami serca, z niewydolnością krążenia. Może również występować w niektórych chorobach nerek: w wodonerczu, roponerczu, w raku nerki, a także przejściowo występuje podczas przebywania na dużych wysokościach, kiedy to organizm stara się zaadaptować do odmiennych warunków środowiska.

Natomiast czerwienica prawdziwa jest to schorzenie, które polega na nadmiernym rozroście erytroblastów, czyli elementów krwiotwórczych szpiku kostnego. Jej objawami jest zaczerwienienie twarzy, rąk, stóp oraz nadciśnienie. Podczas tej choroby liczba krwinek czerwonych może dochodzić nawet do 10 mln w 1mm3. Jej przyczyny dotychczas są nieznane.

Czerwienice wtórne - policythemiae secundariae

Pobudzenie erytropoezy jest wywołane zwiększonym stężeniem erytropoetyny.

Przyczyny: przewlekłe niedotlenienie, nieprawidłowe jej wytwarzanie oraz nadmierne wydzielanie, np. u wieloletnich dawców krwi.

Różnicowanie nadkrwistości:

Parametr

Cz. prawdziwa

Cz. wtórna

Erytrocytoza

↑

↑

Leukocytoza

↑

N

Trombocytoza

↑

N

Erytropoetyna

↓

↑

Powiększenie wątroby i śledziony

↑

-

Mielogram

Trójukładowa hiperplazja

Hipererytroblastoza

XIV 8. Mielofibroza. [siwy]

Mielofibroza (myelofibrosis, osteomyelosclerosis) (osteomieloskleroza, osteomielofibroza, przewlekła mielofibroza) - jedna z chorób zaliczanych do zespołów mieloproliferacyjnych charakteryzująca się aplazją szpiku kostnego, jego włóknieniem i następowym tworzeniem pozaszpikowych ognisk hematopoetycznych.

Epidemiologia

Częstość zachorowań: 0,5/100 000/ rok.

Średni wiek chorego w chwili rozpoznania: 60 lat.

Triada objawów:

* splenomegalia

* pozaszpikowe wytwarzanie elementów morfotycznych krwi czego objawem jest anizopoikilocytoza

* objawy zwłóknienia i hipoplazji szpiku kostnego

Poza tym:

* zmniejszenie masy ciała

* osłabienie

* gorączka

Powikłania:

* krwawienia

* zakażenia

Rozpoznanie

* zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej granulocytów

* brak chromosomu Philadelphia

* biopsja szpiku pobranego z mostka oraz z talerza kości biodrowej

Przebieg choroby

Przebieg przewlekły, zaczynający się niekiedy fazą policytemiczną, potem obraz choroby może przypominać przewlekłą białaczkę granulocytową. Później może się rozwinąć niedokrwistość aplastyczna. Najczęściej w końcowym stadium choroby występuje rzut blastyczny przewlekłej białaczki granulocytowej.

Leczenie

* oksymetolon - przy hipoplazji układu erytroblastycznego

* prednizon - przy małopłytkowości

* hydroksykarbamid

* interferon

* radioterapia - przy nadmiernie powiększonej śledzionie

* splenektomia

* przeszczep szpiku - u młodszych chorych

Rokowanie

Średni czas przeżycia wynosi 5 lat.

XIV 9. Nadpłytkowość samoistna. [siwy]

Nadpłytkowość samoistna (thrombocytosis essentialis) - choroba polegająca na patologicznym wzroście płytek krwi zaliczana do zespołów mieloproliferacyjnych.

Epidemiologia

Głównie u osób w wieku 50-60 lat bez zróżnicowania pod względem płci. Częstość zachorowań wynosi około 1:1 000 000/rok.

Etiopatogeneza

Nadmierne płytkotworzenie (nawet 10-krotny wzrost) powodujące zwiększenie ilości i całkowitej masy megakariocytów. Powstałe płytki mają nieprawidłową budowę i zaburzoną funkcjonalność.

OBJAWY

* zmiany zakrzepowe powodujące:

o bóle i zawroty głowy

o parestezje

o przemijające niedowłady

o zaburzenia wzrokowe

* napady padaczkowe

* zgorzel

* erytromelalgia

Zmiany zakrzepowe pojawiają się głównie w małych naczyniach, ale mogą także obejmować duże naczynia tętnicze i żylne.

* skaza krwotoczna

o krwawienia w przewodu pokarmowego

o krwawienia z dróg moczowych

o krwawienia z nosa, dziąseł i do gałki ocznej

o krwotoki mózgowe

o powikłania krwotoczne po zabiegach chirurgicznych

* stany podgorączkowe

* chudnięcie

* zlewne poty

* świąd skóry

* splenomegalia

* niekiedy hepatomegalia

Badania pomocnicze

* liczba płytek krwi - zwykle w granicach 1 000 000/μl - 2 000 000/μl (1000-2000 G/l)

* w rozmazie krwi obwodowej:

o skupienia płytek, płytki olbrzymie, fragmenty jąder megakariocytów

o pojedyncze mielocyty, metamielocyty, eozynofilia, bazofilia

* zwiększona komórkowatość szpiku - hiperplazja megakariocytów o nieprawidłowym kształcie i funkcjonalności

* wydłużenie czasu krwawienia

* zaburzenia agregacji płytek

* skaza krwotoczna spowodowana nabytym zespołem von Willebranda - adsorpcja czynnika von Wiilebranda na płytkach i jego usuwanie z krążenia

* wzrost stężenia kwasu moczowego, LDH i poziomu witaminy B12 w surowicy

* pseudohiperkaliemia - uwalnianie in vitro potasu z płytek

* pseudohipoksja - wywołana zużywaniem przez płytki tlenu

Kryteria rozpoznania wg Hoffmana, 2000

Lp.

Kryterium

1

liczba płytek krwi > 600 000/μl (600 G/l) stwierdzona dwukrotnie w odstępie miesiąca

2

wykluczenie nadpłytkowości wtórnej

3

prawidłowa objętość masy erytrocytarnej (mężczyźni <36 ml/kg mc.; kobiety <32 ml/kg mc.)

4

brak włóknienia szpiku

5

nieobecność chromosomu Philadelphia lub fuzji genu BCR/ABL

6

splenomegalia

7

zwiększona komórkowatość szpiku z hiperplazją megakariocytów i obecnością agregatów megakariocytarnych

8

wykluczenie niedoboru Fe (prawidłowa zawartość syderoblastów w szpiku i prawidłowe stężenie ferrytyny w surowicy)

9

u kobiet wykazanie klonalnego charakteru hematopoezy (analiza genów zawartych na chromosomie X)

10

obecność nieprawidłowych komórek prekursorowych ze zwiększoną wrażliwością na działanie interleukiny 3

11

prawidłowe stężenie CRP i interleukiny 6

Rozpoznanie przesądza spełnienie kryteriów 1-5 + przynajmniej trzech sposród kryteriów 6-11.

Rozpoznanie różnicowe

* nadpłytkowość wtórna - zwłaszcza w przebiegu chorób zapalnych i nowotworowych

* inne zespoły mieloproliferacyjne - czerwienica prawdziwa, przewlekła białaczka szpikowa, osteomieloskleroza

* zespoły mielodysplastyczne - głównie zespół 5q- i nabyta niedokrwistość syderoblastyczna

Leczenie

* trombocytofereza - w stanach naglących

* Anagrelid (hamuje dojrzewanie meakariocytów), przy braku toleracji tego leku - interferon α

* hydroksykarbamid - głównie u osób starszych

* busulfan, cyklofosfamid, CCNU, radioaktywny fosfor - ostrożnie, gdyż istnieje możliwość wystąpienia wtórnej białaczki

* kwas acetylosalicylowy lub tiklopidyna - w przypadku przebytych incydentów zakrzepowo-zatorowych, TIA lub erytromelalgii

* przetoczenie koncentratu płytek - w przypadku skazy krwotocznej

* DDAVP - przy nabytym zespole von Willebranda

Rokowanie

10 lat przeżywa 64-80 % chorych.

U 3-10 % rozwija się ostra białaczka.

U 6 % pojawia się zwłóknienie szpiku kostnego.

XIV 10. Choroby układu płytkotwórczego [Ewela]

Źródłem płytek krwi są megakariocyty - olbrzymie komórki, które powstają przez zwielokrotnienie ilości chromatyny jądrowej, przy braku podziałów komórkowych. Płytki powstają przez fragmentację cytoplazmy dojrzałych megakariocytów lub przez oddzielanie palcowatych wypustek.

Komórki układu płytkotwórczego, do których zalicza się megakarioblasty, promegakariocyty i megakariocyty, są źródłem płytek krwi, które są współodpowiedzialne za proces krzepnięcia krwi.

Podział skaz krwotocznych płytkowych:

Małopłytkowości

'centralne' (uwarunkowane zmniejszonym wytwarzaniem płytek krwi) wrodzone

Wrodzona hipoplazja megakariocytowa

Małopłytkowość współistniejąca z brakiem kości promieniowej

Niedokrwistość Fanconiego

Dziedziczna małopłytkowość związana z zaburzeniem dojrzewania megakariocytów

Zespoły z mutacją genu MYH9 na chromosomie 22q12-13-anomalia Maya i Hegglina, zespół Sebastiana, zespół Ebsteina, zespół Fechtnera

Zespół Alporta

'centralne' nabyte

Niedokrwistość aplastyczna

Wybiórcza aplazja megakariocytowa

Małopłytkowość cykliczna

Nacieczenie szpiku

Zwłóknienie szpiku

Promieniowanie jonizujące

Leki mielosupresyjne i inne

Alkoholizm

Zakażenia wirusowe

Niedobór witaminy B12 lub kwasu foliowego

Nocna napadowa hemoglobinuria

'obwodowe' immunologiczne

Immunologiczna plamica małopłytkowa

Poprzetoczeniowa

Polekowe,w tym poheparynowa (HIT)

W przebiegu zakażeń

W przebiegu chorób autoimmunologicznych

W przebiegu chłoniaków złośliwych

W ciąży

Po przeszczepieniu szpiku

Po leczeniu surowicą antylimfocytarną lub antytymocytarną

'obwodowe' nieimmunologiczne

Zakrzepowa plamica małopłytkowa

Zespół hemolityczno-mocznicowy

Zespół rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego (DIC)

Niektóre choroby serca i naczyń

Związane z sekwestracją płytek krwi (hipersplenizm)

Z rozcieńczenia

Nadpłytkowości

pierwotne

wtórne

Zaburzenia czynności płytk krwi

Wrodzone zaburzenia dotyczące błony płytkowej

Wrodzone zaburzenia wydzielania płytkowego

Nabyte - polekowe lub w przebiegu innych chorób

XIV 11. Wyjaśnij pojęcia: odczyn białaczkowy, hiatus leucaemicus. [siwy]

Reactio leucemica - odczyn białaczkowy. Objaw hematologiczny polegający na bardzo

wysokim wzroście leukocytozy we krwi obwodowej, przesunięciu obrazu białkokrwinkowego

na lewo i czasami pojawieniu się młodych form szpikowych we krwi - ale bez cech atypii,

powstający jako reakcja na niektóre procesy zapalne

Odczyn białaczkowy (Leukemoid reactions) to leukocytoza powyżej 30 000/mm3 przebiegająca z zaburzeniami dojrzewania linii białokrwinkowej z obecnością prekursorów leukocytów: mielocytów, matamielocytów w rozmazie krwi obwodowej. Klinicznie leukocytoza, z tzw. przesunięciem w lewo, może być spowodowana zwiększoną liczbą granulocytów (odczyn białaczkowy szpikowy) i limfocytów (odczyn limfocytowy). Odczyn białaczkowy należy odróżnić od odczynu leokoerytroblastycznego z obecnością młodych form granulocytów i erytroblastów w krwi obwodowej. Mechanizmy, na drodze których może dochodzić do powstania odczynu białaczkowego, są zróżnicowane, do najczęstszych należy zwiększona proliferacja i uwalnianie z puli magazynowej szpiku kostnego krwinek białych. Mediatorami leukocytozy są czynniki wzrostowe (czynniki wzrostowe dla kolonii granulocytarnej i kolonii makrofagowo-granulocytarnej), molekuły adhezyjne (CD1 1b/CD 18) i cytokiny (IL-1,IL-3, IL-6, czynnik martwicy nowotworów alfa). Odczyn białaczkowy szpikowy najczęściej towarzyszy zakażeniom bakteryjnym, natomiast odczyn białaczkowy limfocytowy zakażeniom bakteryjnym i wirusowym. W odróżnieniu odczynu białaczkowego od procesu nowotworowego, szczególnie w zakresie ostrych i przewlekłych białaczek, należy wziąć pod uwagę brak zaburzeń innych linii komórkowych, towarzyszące objawy infekcji, brak blastów w szpiku i brak organomegalii. Zwiększona leukocytoza może występować także w stanach fizjologicznych, takich jak stres, wysiłek fizyczny, ciąża czy w okresie noworodkowym.

Przerwa białaczkowa (hiatus leucaemicus) - Objaw hematologiczny spotykany w ostrych białaczkach szpikowych, polegający na obecności we krwi obwodowej wczesnych, niedojrzałych form komórkowych danego szeregu oraz form dojrzałych, bez form pośrednich. Tj. - pojawienie się we krwi obwodowej dużej liczby młodych prekursorów granulocytów (blastów), stanowiących zależnie od fazy choroby do 90 % komórek, oraz nielicznych granulocytów z jądrem wielopłatowym przy braku postaci pośrednich. Objaw ten odróżnia białaczkę ostrą od przewlekłej, w której na obwodzie pojawiają się wszystkie formy pośrednie linii granulocytów. Przerwa białaczkowa jest wyrazem niezdolności blastów do dalszego dojrzewania. Dojrzałe granulocyty z jądrem wielopłatowym pochodzą z granulopoezy prawidłowej, nienowotworowej. Z upływem czasu w zaawansowanych postaciach białaczki dojrzałe granulocyty znikają z obwodu, a blasty mogą stanowić nawet 100 % komórek w rozmazie.

XIV 12. Przewlekła białaczka limfatyczna - obraz kliniczny i morfologiczny. [siwy]

Białaczki przewlekłe

Nowotworowy rozrost hematopoetycznych komórek macierzystych szpiku, które mogą się różnicować w kierunku poszczególnych linii rozwojowych.

Z tego powodu w ich obrazie klinicznym brak “przerwy białaczkowej”.

Przewlekła Białaczka Limfatyczna (CLL - chronic lymphocytic leucaemia):

* z limfocytów B

* z limfocytów T

* z prolimfocytów B i T

* białaczka włochatokomórkowa

KLINIKA:

- stanowi 30% białaczek w krajach zachodnich, występuje zazwyczaj powyżej 50 r.ż

- przebiega często bezobjawowo

- gdy występują dolegliwości są one niecharakterystyczne

* łatwe meczenie się

* utrata masy ciała

* brak łaknienia

- z powodu hipogammaglobulinemi pojawia się skłonność do infekcji bakteryjnych

- u 50-60% przypadków obserwuje się ogólne powiększenia węzłów chłonnych, hepato i splenomegalię

- na tle autoimmunologicznym może występować niedokrwistość hemolityczna i spadek liczby płytek

- średnie przeżycie: 4-6 lat

MORFOLOGIA:

- Budowa węzła jest całkowicie zatarta przez rozlane nacieki z małych okrągłych limfocytów i nieregularne, źle odgraniczone ogniska nieco większych Komórek zwanych prolimfocytami.

- mitozy występują bardzo rzadko i nie stwierdza się atypii. Tylko w ogniskach prolimfocytow aktywność proliferacyjna jest nieco większa (tzw. centra proliferacyjne, centra proliferacyjne patognomoniczne dla CLL)

- poza węzłami chłonnymi, nacieki białaczkowe znajdują się w szpiku, śledzionie i prawie zawsze w wątrobie

- niemal u wszystkich chorych stwierdza się bezwzględna limfocytozę, a dojrzale limfocyty we krwi są małe

XIV 13. Szipczak mnogi - obraz kliniczno-morfologiczny. [siwy]

Szpiczak mnogi (Myeloma multiplex) /inaczej: siatkowiak plazmocytowy, lub - plazmocytoma/ jest chłoniakiem plazmocytowym o niewielkim stopniu złośliwości, rozrastającym się przede wszystkim w szpiku, czasem jednak (bardzo rzadko) tworzącym pozaszpikowe ogniska pierwotne.

Charakterystyczne dla szpiczaka jest wytwarzanie w dużych ilościach określonych immunoglobulin lub ich fragmentów w surowicy krwi(czyli do obecności białka M). Są to najczęściej immunoglobuliny G (IgG), albo rzadziej - IgA i IgD. Produkcja immunoglobulin jest monoklonalna, co oznacza, że określony klon plazmocytów (klon nowotworowy) produkuje tylko jedną określoną immunoglobulinę.

Proliferację nowotworową stymuluje cytokina IL-6, wytwarzana przez fibroblasty i makrofagi podścieliska szpiku. W wielu przypadkach szpiczaka występuje translokacja w locus IgG na chromosomie 14, przy czym dochodzi do fuzji z genem receptora czynnika trzeciego wzrostu fibroblastów na chromosomie 4. U około 60% chorych komponent M składa się z łańcuchów IgG, u 20% IgA,rzadko IgM, IgD lub IgE.

W szpiczaku mnogim stężenie osoczowego białka znacznie przewyższa normę. Pewne fragmenty immunoglobuliny (łańcuchy lekkie), które ze względu na niską masę przenikają do moczu i mogą być w nim łatwo wykryte (tzw. białko Bence'a-Jonesa). W niewielu przypadkach 15-20% komórki szpiczaka produkują tylko łańcuchy lekkie - u tych chorych nie ma komponentu M w surowicy i wówczas jest to choroba łańcuchów lekkich.

Nowotworowe plazmocyty wydzielają cytokiny, które pobudzają osteoklasty (komórki kościogubne) do wzmożonej aktywności trawiącej kość. Jej rezultatem są liczne ogniska osteolizy oraz podwyższone stężenie wapnia we krwi uwolnionego z apatytów kości. W zdjęciu RTG czaszki (i innych kości, szczególnie płaskich) można dostrzec liczne "dziury" - mózgoczaszka przypomina durszlak. Najczęściej zajęte są: kręgosłup, żebra, czaszka, miednica, kość udowa, obojczyk i łopatka.

Rozrost rozpoczyna się w jamie szpikowej, następnie nacieka i niszczy część zbitą i korę kości. Resorpcję kości powodują cytokiny wydzielane przez komórki szpiczaka IL-1, TNF, IL-6, pobudzają wytwarzanie osteoklastów w mechanizmie RANK. Nacieki powodują patologiczne złamania. W obrazie radiologicznym zmiany mają wygląd przejaśnień.

Plazmocyty mogą stanowić 10-90% komórek, z wyraźnym jąderkiem.

W miarę postępu choroby mogą być zajęte: śledziona, wątroba, nerki, płuca i węzły chłonne, nawet pojawić się obraz białaczkowy.

Klinika:

Jedną z najbardziej typowych cech szpiczaka jest nerczyca szpiczakowa . W nerce widać śródmiąższowe nacieki z plazmocytów nieprawidłowych, w dystalnej części kanalików krętych i cewek zbiorczych gromadzą się złogi -,,odlewy białkowe'' składające się z gł. Białek Bence-Jonesa, immunoglobulin, albumin, białek Tamm-Horsfalla. Złogi są otoczone komórkami olbrzymimi zbudowanymi z makrofagów.

Resorpcja kości prowadzi do wzrostu stężenia wapnia, a jego sole mogą osadzać się w nerkach, może rozwinąć się amyloidoza.

Gromadzenie się plazmocytów w szpiku prowadzi do pogarszania się wytwarzania wszystkich składników komórkowych krwi, czego wyrazem jest przede wszystkim niedokrwistość.

W szpiczaku, jak w każdym chłoniaku, mogą występować objawy ogólne: stany podgorączkowe, nocne poty, chudnięcie, brak apetytu, nawracające stany zapalne. Zmiany kostne powodują bóle (w tym uporczywe bóle głowy). Intensywna osteoliza może doprowadzić do patologicznych złamań i hiperkalcemii. Nadmiar wapnia odbija się na OUN-> zaburzenia orientacji, śpiączka oraz poważne uszkodzenie nerek. Pojawia się niedokrwistość spowodowana zajęciem szpiku jak i hamowaniem przez nie odnowy komórek hematopoetycznych.

Nawracające zakażenia pospolitymi bakteriami spowodowane znacznym ograniczeniem produkcji przeciwciał.

W szpiczaku bardzo charakterystyczne jest trzycyfrowe OB. Jest to związane z dużym stężeniem immunoglobulin we krwi.

Do uszkodzenia nerek, a nawet do ich niewydolności może dojść z powodu toksycznego działania białka Bence-Jonesa na nabłonek kanalików.

Nadmierne wytwarzanie białkowych produktów szpiczaka powoduje zwiększoną lepkość krwi.

U 5-10% rozwija się skrobiawica.

Szczyt zachorowań na szpiczaka przypada w 50-60 r.ż.

Średni czas przeżycia wynosi 2-4lata.

Szpiczaka rozpoznaje się na podstawie mikroskopowego badania szpiku. Pobiera się go specjalna igłą z nakłucia mostka. Liczba plazmocytów w szpiku może osiągnąć 15-20% wszystkich rodzajów komórek!

Chorobę leczy się za pomocą chemioterapii, często w kombinacji z interferonem-alfa. To leczenie wspiera się terapią przeciwbólową. Proces osteolizy może być skutecznie hamowany przez bifosfoniany, leki użyteczne w nowoczesnym leczeniu osteoporozy.

XIV 14. Aplazja szpiku [Paula]

XIV 15. Nowotwory węzłów chłonnych. [Marta]

Klasyfikacja WHO nowotworów limfocytarnych - chłoniaki nieziarnicze

Typowy obraz kliniczny

Nowotwory z grupy B

Nowotwory z komórek T (i NK)

nowotwory limfocytów prekursorowych B:

nowotwory limfocytów prekursorowych T:

  1. Białaczka/ chłoniak z prekursorowych limfoblastów B

  1. Chloniak/ białaczka z prekursorowych limfoblastów T

  2. Chłoniak blastyczny z komórek NK

nowotwory dojrzałych (obwodowych) limfocytów B:

nowotwory dojrzałych (obwodowych) limfocytów T:

Chłoniaki z wczesnym uogólninym rozsiewem i/lub obrazem białaczkowym

  • Przewlekła białaczka limfocytarnaz komórek B/ chłoniak z małych limfocytów B

  • Białaczka prolimfocytarna z komórek B

  • Chłoniak limfoplazmocytarny

  • Białaczka włochatokomórkowa

  • Szpiczak plazmatycznokomórkowy

  • Białaczka polimofocytarna z komórek T

  • Białaczka limfocytarna z ziarnistych komórek T

  • Agresywna białaczka z komórek NK

  • T-komórkowy chłoniak/białaczka dorosłych

Chłoniaki pierwotne zajmujące wezły chłonne

  1. Węzłowy chłoniak z z komórek b strefy brzeznej

  2. Chłoniak grudkowy

  3. Chłoniak strefy płaszcza

  4. Rozlany chłoniak z dużych limfocytów B

  5. Chłoniak Burkitta/białaczka z komórek Burkitta

  1. Chłoniak z obwodowych komórek T

  2. Angioimmunoblastyczny chloniak t-komórkowy

  3. Chłoniak anaplastyczny z dużych komorek

W klasyfikacji WHO wyodrębniono trzy podstawowe grupy: chloniaki z komórek B, chłoniaki z komorek T i NK oraz ziarnicę złośliwą.

Klasyfikacja ziarnicy złośliwej (chłoniaka Hodgkina, choroby Hodgkina):

  1. Guzkowy chłoniak Hodgkina z przewaga limfocytów,

  2. Klasyczny chłoniak Hodgkina:

XIV 16. Chłoniak Hodgkina, obraz kliniczno-morfologiczny, podział. [Rudi]

Chłoniak ziarniczy (chłoniak Hodgkina, ziarnica złośliwa)

Chłoniak ziarniczy występuje głównie u ludzi młodych. W części przypadków pojawiają się objawy ogólne: gorączka, świąd skóry, nocne poty i spadek masy ciała. Chłoniak ten zajmuje pierwotnie najczęściej węzły chłonne przyosiowe, tzn. wzdłuż ośrodkowej linii ciała: szyjne, śródpiersiowe, przyaortalne. W obrazie morfologicznym w utkaniu węzła muszą być obecne dwa elementy: właściwe komórki nowotworowe - wielojądrowe komórki Reed-Sternberga (RS) i czasem jednojądrowe komórki Hodgkina oraz elementy nacieku zapalnego - nienowotworowe limfocyty, eozynofile, neutrofile, komórki plazmatyczne i histiocyty. Komórki RS są zwykle otoczone rozetą limfocytów T. Zgodnie z klasyfikacją WHO wyróżnia się 2 podstawowe typy różniące się immunofenotypem komórki nowotworowej: chłoniak Hodgkina guzkowy z przewagą limfocytów (NLPHL) i klasyczny chłoniak Hodgkina (CHL).

W NLPHL występuje wariant komórki RS - tzw. komórka LH (limfo/histiocytarny wariant) o fenotypie komórki B, a naciek zapalny złożony jest z limfocytów. Na ten typ chłoniaka chorują przede wszystkim mężczyźni w wieku 30-50 lat. Zajęte są zazwyczaj węzły chłonne szyjne, pachowe, pachwinowe, bardzo rzadko stwierdza się natomiast zajęcie węzłów śródpiersiowych, śledziony i szpiku.

Klasyczny chłoniak Hodgkina (CHL)

Wyróżnia się 4 typy morfologiczne CHL: stwardnienie guzkowe (NS), mieszanokomórkowy (MC), bogaty w limfocyty (LR) i z zanikiem limfocytów (LD). W CHL występują jednojądrowe komórki Hodgkina i wielojądrowe komórki Reed-Sternberga, a naciek zapalny tworzą limfocyty oraz (poza podtypem LR) eozynofile, neutrofile, histiocyty, plazmocyty, w podtypie NS i LD także fibroblasty i włókna kolagenowe. Ogólna zapadalność na CHL jest niezależna od płci. Chorują osoby w wieku 15-35 lat oraz osoby starsze. Zajęte są najczęściej węzły chłonne szyjne, śródpiersiowe (zwłaszcza w NS), pachowe i przyaortalne; częściej niż w NLPHL obserwuje się zajęcie śledziony (w MC, LD) i szpiku (w LD). W patogenezie CHL pewną rolę odgrywa wirus EB; w niektórych przypadkach jego antygeny są wykrywalne

w komórkach RS.

Chłoniak złośliwy to nowotworowy rozrost komórek układu chłonnego (limfocytów) pierwotnie zajmujący narządy pozaszpikowe. Najczęściej są to narządy limfatyczne, takie jak węzły chłonne, utkanie chłonne przewodu pokarmowego czy grasica. Czasami powstają one w narządach dość skąpo wyposażonych w limfocyty (np. skóra), bądź niemal pozbawionych własnego utkania chłonnego (cun, jądra).

Zasady klasyfikacji wg WHO (2001):

  1. Poszczególne jednostki są określane na podstawie cech: morfologicznych, immunofenotypowych, genetycznych, klinicznych.

  2. Dla każdego nowotworu określono komórkę będącą prawidłowym odpowiednikiem.

Wyróżniamy:

CHŁONIAKI ZIARNICZE: lymphogranulomatosis maligna, Hodgkin lymphoma (HL), Hodgkin disease (HD)

Podział (klasyfikacja Kilońska):

chłoniaki nie-Hodgkinowskie

chłoniak Hodgkina

z komórek B

        • z prekursorowych kom. B

        • z obwodoych kom. B

z komórek T i NK

        • z prekursorowych kom. T i NK

        • z obwodoych kom. T i NK

Obraz kliniczny:

Ponad 25% (nawet do 40%) chłoniaków występuje poza węzłami:

  1. pierścień Waldeyera, oczodół, ślinianki, przewód pokarmowy, płuca, śledziona, grasica, skóra (mycosis fungoides), kości, sutek, jądro, jajnik, OUN

Podział:

IA. Chłoniaki z prekursorowych komórek B.

  1. Białaczka lub chłoniak limfoblastyczny z prekursorowych komórek B.

IB. Chłoniaki z obwodowych komórek B.

  1. Przewlekła białaczka limfatyczna / chłoniak z małych limfocytów B.

  2. Chłoniak z komórek płaszcza.

  3. Chłoniak grudkowy.

  4. Pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej typu MALT.

  5. Plazmocytoma / szpiczak plazmocytowy.

  6. Chłoniak rozlany z dużych komórek B.

  7. Chłoniak Burkitta.

IIA. Chłoniaki z prekursorowych komórek T.

  1. Prekursorowe białaczki / chłoniaki z komórek T.

IIB. Chłoniak z obwodowych komórek T i NK.

  1. Ziarniniak grzybiasty / zespół Sézary'ego.

  2. Chłoniak z obwodowych limfocytów T.

III. Chłoniak Hodgkina.

  1. Stwardnienie guzkowe.

  2. Postać mieszanokomórkowa.

  3. Bogaty w limfocyty.

  4. Postać z zanikiem limfocytów.

XIV 18. Chloniaki limfoblastyczne z komórek B i T.

Objawy:

w przypadkach białaczkowych:

nacieki w szpiku: anemia, trombocytopenia

w przypadkach bezbiałaczkowych:

- dominuje powiększenie węzłów chłonnych

choroba przewlekła i nieuleczalna

5 letnie przeżycie: 50%

możliwa progresja (ulega transformacji w stronę chłoniaka bardziej złośliwego np. immunoblastycznego)

Chłoniak limfocytarny/białaczka limfocytarna

Nowotwór ludzi dorosłych (powyżej 50. roku życia), zajmujący pierwotnie węzły chłonne lub szpik, zwykle z obrazem białaczkowym we krwi; stwierdza się również wtórne zajęcie wątroby, śledziony i innych narządów pozawęzłowych, np. skóry i gruczołu piersiowego. Jest to choroba o zróżnicowanym przebiegu klinicznym, w większości przypadków długo bezobjawowa. Później pojawiają się objawy typowe dla nacieczenia szpiku, takie jak osłabienie, niedokrwistość, podatność na infekcje i skaza krwotoczna, oraz objawy zajęcia śledziony i wątroby (spleno-, hepatomegalia). U niektórych chorych obserwuje się bardziej agresywny przebieg, transformację do chłoniaka DLBCL lub chłoniaka ziarniczego. Złe rokowanie daje stwierdzenie braku mutacji genów dla regionów zmiennych immunoglobulin (Ig VH) i nadekspresja ZAP-70 oraz ekspresja antygenu CD38. W obrazie morfologicznym utkanie chłoniaka stanowi monomorficzna populacja małych, okrągłych komórek, zazwyczaj z domieszką komórek większych typu prolimfocyta i paraimmunoblasta, tworzących centra proliferacyjne, co wiąże się z pseudogrudkowym wzorem wzrostu. Istniej ą warianty ze zwiększoną liczbą prolimfocytów lub różnicowaniem plazmatycznokomórkowym.

XIV 19. Chłoniaki skórne: ziarniniak grzybiasty i zespół Sezary'ego. [Rudi]