Farmakologia 20.05.2004

Leki znieczulenia ogólnego (GA) i miejscowego (LA)

Kokaina:

• wyizolowana w 1860r. (Niemann)

• uzależnił się S. Freud

• była stosowana do znieczulenia w oftalmologii

• jedna z pierwszych pochodnych to prokaina

blok kanału Na⁺

Znieczulenie miejscowe LA

Budowa leku znieczulenia miejscowego:

Część lipofilna ---LUB---

• W zależności od stanu tkanki ilość formy zjonizowanej może być różna.

• Rodzaj wiązania wpływa na farmakokinetykę

• Wiązanie estrowe: esterazy rozkładające to wiązanie powodują, że lek LA ma krótki okres półtrwania w osoczu (ale nie czas działania)

• Wiązanie amidowe: - bardziej stabilne

• lek je posiadające jest metabolizowany w wątrobie

• czas półtrwania w osoczu jest dłuższy

Pochodne estrowe:

• Prokaina

• Kokaina (obecnie nie używana ze względu na uzależnienia)

• Tetrakaina

• Benzokaina - lek atypowy, bo brak aminy IV rzędowej (czyli części hydrofilnej). Nie rozpuszcza się w wodzie. Służy do posypywania owrzodzeń. Nie ma formy do wstrzyknięć.

Pochodne amidowe:

• Lidokaina

• Dibukaina

• Prilokaina

• Butivakaina (znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe)

• Artikaina (stomatologia, szybko zaczyna i kończy działać)

pK_A to takie pH w którym 50% związku jest zjonizowane (ładunek + lub O) wtedy lek działa najlepiej

Lek działa szybko

(blisko pH fizjologicznego)

Działanie leków LA silnie zależy od pH lokalnego.

W stanie zapalnym, kiedy pH znacznie spada lek o wysokim pK_A (np.8,6) działa słabiej (stomatologia - ropień spadek skuteczności działania leku znieczulającego)

• 
  Lek zdysocjowany nie wchodzi przez błonę tylko wnika przez kanał

• W zapaleniu przy spadku pH wzrasta ilość leku zdysocjowanego (pozbycie się częsci lipofilnej)

• Wiązanie się białkami - np. kwaśna proteina - jej ilość wzrasta w zapaleniu to osłabia działanie leku

Efektywność LA zależy od

a) latencji = okresu utajenia pK_A

b) czasu działania

• rozpuszczalność w tłuszczach

• dawka

• dodatek leków obkurczających naczynia i ich pochodnych - A, NA, Phe, ADH (można wydłużyć czas działania o 50%)

Przeciwwskazania LA

• Hipertyreoza

• Choroby sercowo - naczyniowe (bo powodują BP)

• Znieczulenie O' Bersta (znieczulenie palców - bo przy użyciu NA można doprowadzić do martwicy)

• Znieczulenie prącia

A teraz coś, co nie wiem gdzie przyporządkować...

Wazokonstryktory:

• AVP - argininowe (nie podaje się leków obkurczających w ciąży)

• Ornipresyna

• Felypresyna

Im większa aktywność kanałów sodowych tym bardziej są hamowane! „Use dependent property”

☼ Leki LA, antydysrytmiczne mają preferencję do kanałów otwartych i inaktywowanych

Znieczulenie lokalne, około nerwowe inaktywowane są jako pierwsze włókna małe, później duże, w kolejności:

CBAδAγAβAα

Podawanie znieczulenia:

• Zewnątrzoponowo - blok korzeni nerwowych. Najpierw blok układu autonomicznego i gwałtowny spadek RR.

• Podpajęczynówkowo - do płynu mózgowo - rdzeniowego

Zablokowanie odruchów uzyskujemy przez zwiększenie dawki leku. Znieczulenie działa najpierw na części proksymalne. Natomiast ustępowanie znieczulenia odbywa się na odwrót - od części dystalnych.

Typ znieczulenia	Miejsce działania
Powierzchniowe (EMLA - mieszanina lignokainy i prilokainy, 45-60min)	Zakończenia nerwowe skóry i błon śluzowych
Nasiękowe = infiltracyjne	do tkanek, pod skórę
Conductive = przewodowe = regionalne (?)	Mieszane, okolice pnia nerwu lub splotu nerwowego
Podpajęczynówkowe = rdzeniowe	Korzenie rdzeniowe. Podoponowo lub do p.podpajęczynówkowej
Zewnątrzoponowe, nadtwardówkowe	Epidural surface

Blokery kanałów Na⁺

• LA (lignokaina)

• AF (Phenytoina)

• Leki dysrytmiczne

• Neurotoksyny - TTX, saxotoksyna. Uszkodzenie mięśni oddechowych prowadzi do zgonu. Działają z zewnątrz, są ciężko rozpuszczalne. Nie stosowane.

Tetradoxyna (TTX) - syntetyzowana z ryby Puffer Fish, nie przenika przez błony

Saxotoxyna (STX) - występuje w ośmiornicach i planktonie (fenomen czerwonych przypływów), powoduje osłabienie mięśni.

Aktywacja kanałów Na⁺

• Betrachotoxyna

• Veradytyna

• DDT

Mogą doprowadzić do migotania komór i zgonu

Leki wpływające na kanał K⁺

• TEA

• Aminopirydyna

Przyszłość farmakologii - gdyż mogą przedłużac potencjał czynnościowy. Mogą znaleźć zastosowanie w SM lub miasteni gravis (wzrost uwalniania przekaźnika)

Objawy uboczne LA:

A) CSN

1st: (są to objawy niekorzystne!)

• pobudzenie

• drżenie rąk

• skonfundowanie

• zaburzenia świadomości

2nd:

• depresja CSN (ziewanie)

• konwulsje (trudne do opanowania gdy dawka LA była duża)

• depresja całkowita CSN

• zahamowanie ośrodka oddechowego zgon

- prilokaina i prokaina mają większe działanie na CSN niż lignokaina.

- Premedykacja z benzodiazepin zapobiega powyższym efektom (diazepam, thiopental, sukcynylocholina)

B) układ sercowo - naczyniowy

Bupivakaina

• Najpierw depresja serca (bo zahamowanie kanału Na⁺, Ca²⁺ nie napływa do komórki, brak skurczu)

• Wazodylatacja - RR (może zatrzymać akcję serca)

• Zahamowanie układu sympatycznego - katecholamin

(Kokaina ma działanie przeciwne - powoduje tachykardię i wzrost RR)

C) reakcje uczuleniowe (też anafilaktyczna)

• Kokaina (wziewnie)

• Dibukaina

• Prilokaina i jej metabolity np.toluidyna

D) zahamowanie złącza nerwowo - mięśniowego

Należy uważać gdy pacjent bierze glikozydy o podobnym działaniu

E) zespół HOGINE

Prokaina i jej metabolity:

• Mikrozakrzepy w płucach i CSN

• Podobne objawy do reakcji anafilaktycznej, RR

• Zakrzepy szybko się rozpuszczają

Znieczulenie ogólne GA

Np. leki w postaci wziewnej:

• chloroform

• halotan

• cyklopropan

• podtlenek azotu

• xenon

Cel:

Zapobieganie bólowi

Zanik pamięci z czasu zabiegu (amnezja)

Uśpienie

Unieruchomienie (dodanie kuraryny)

Teorie działania GA

1. teoria lipidowa

wniknięcie do błony (według hipotez powoduje: a)wzrost grubości i rozsunięcie warstw lipidów, b) wzrost płynności, c) zmniejszenie właściwości elastycznych (?) stop przewodnictwa.

Mechanizmy:

• „cut off phenomenon” = wzrost długości łańcuchów węglowych w białkach powoduje spadek przewodnictwa

• wzrost ciśnienia wywołany lekiem powoduje rozsunięcie błon i spadek przewodnictwa

2. teoria proteinowa

Anestetyk przyłącza się do struktur białkowych (kanałów) i prowadzi do zmian w samych kanałach albo ligandach.

Teoria ta znalazła potwierdzenie poprzez udowodnienie łączenia się tych leków do hemoglobiny.

Działanie leków GA w CSN

• Poziom synaps

• Poziom kanałów

To są punkty działania, bo w nich ma miejsce przekazywanie sygnału.

Anestezja nie jest całkowita. Wynika z częściowego łączenia się do określonych struktur CSN. Działanie leków GA polega nie nierównomiernej depresji:

• 
  zahamowanie transdukcji sygnału

• 
  zahamowanie presynaptyczne

• spadek pobudliwości

• spadek uwalniania neurotransmittera

Wyłączenie układu siateczkowo - śródbłonkowego utrata przytomności

Wyłączenie hipokampa krótkotrwała amnezja.

Działanie leków na układ sercowo - naczyniowy

• Spadek kurczliwości serca

• Spadek pobudzenia współczulnego - SV, CTK

ALE: ketamina i podtlenek azotu powodują wzrost pobudzenia współczulnego i CTK (stosowane w stanie wstrząsowym)

• Arytmie komorowe, migotanie komór (halotan uczula receptory adrenergiczne na katecholaminy)

• Zahamowanie ośrodka oddechowego

Elementy znieczulenia

1. ANALGEZJA

• Obniżenie bólu

• Przytomność

• Senność

2. POBUDZENIE

• Zahamowanie ośrodków hamujących pobudzenie

• Pobudzenie ruchowe

• Wzmożone odruchy

3. ZNIECZULENIE WŁAŚCIWE

• Brak bólu

• Brak odruchów

• Przepona traci aktywność jako ostatnia!

4. ZNIECZULENIE RDZENIOWE

• wyłączenie ośrodków naczynioruchowych zgon

Postępowanie w sytuacji nagłej:

• Benzodiazepiny (Tiopental) uśpienie

• Intubacja

• zwiotczenie: a) leki depolaryzujące (zwykle one są stosowane). Pochodne sukcynylocholiny, szybkie działanie już po 40sek, brak hipoksji!

b) leki niedepolaryzujące - mniej efektów ubocznych, brak skurczów, ALE długie działanie do 30min i wtedy należy pacjenta wentylować

c) lub ewentualnie stosuje się predepolaryzację z leków niedepolaryzujących w małych dawkach.

• Utrzymanie znieczulenia (gazy, Servofluran, Fentanyl) + leki zwiotczające niedepolaryzujące

• Wybudzenie

• wyłączenie gazów

• podanie 100% tlenu

• odwrócenie działania podanych leków (inhibitory AChE - stygminy, Naloxon, Flumarenil gdy podano za dużo benzodiazepin)

Idealny lek GA

• Działa szybko, ma łagodny zapach

• Krótkie działanie

• Adekwatny rozkurcz mięśniówki

• Szerokie okienko terapeutyczne

• Brak objawów ubocznych

MAC - minimum alveolar concentration, minimalne stężenie pęcherzykowe. Jest to takie stężenie środka znieczulającego w powietrzu pęcherzyków, przy ciśnieniu powietrza równym 1atm., przy którym 50%znieczulonych osób nie poruszy się podczas stosowania standardowego bodźca bólowego. MAC jest używany jako miara siły działania wszystkich środków wziewnych znieczulenie ogólnego

• zniesienie odpowiedzi na bodziec chirurgiczny (sprawdza się to robiąc 1cm nacięcie skóry)

Wdychanie leku --- bariera płuca --- krew

Przejście przez barierę płucną zależy od lipofilności leku.

Współczynnik gaz/krew - obrazuje stopień rozpuszczalności środka anestetycznego we krwi.

Im jest większy tym gorsza rozpuszczalność we krwi. Dopiero NIEROZPUSZCZONA frakcja dostaje się do mózgu!!. Czyli im gorzej lek rozpuszcza się we krwi tym lepszy jest to lek. Ciśnienie nierozpuszczonego we krwi leku decyduje o szybkości wprowadzenia do anestezji.

Niski MAC dla halotanu warunkuje bardzo szybkie jego działanie. Ale dużo się go musi rozpuścić żeby zadziałał.

Duży MAC - niskie działanie p/bólowe

Przykładowe wartości MAC

Halotan 0,75

Isofluran 1,2

Enfluran 1,6

Servofluran 2,0

Podtlenek azotu 105,0

Metabolizm GA

N₂0:

0% metabolizmu

ale może dojść do oksydacji wit.B12 (to efekt negatywny dla personelu medycznego!!)

Izofluran

< 1%

b.niska toksyczność

Halotan

30% w wątrobie - metabolizowany do bromków, kw.trójfluoro-jakichś tam ;)

metabolity te powodują uszkodzenie nerek, uczulenie na katecholaminy, zmiany w wątrobie, są kardio- i hepatotoksyczne.

Enfluran

5%

mało toksyczny

Servofluran

3%

mało toksyczny

Metoksyfluran

50%metabolizmu

szczawiany doprowadzić mogą do niewydolności nerek

Wziewne GA

• N₂O

• Halotan

• Enfluran

• Izofluran

• Servofluran

• Desfluran - b.dobry anastetyk, ale potrzebuje specjalnego parownika

Leki podtrzymujące znieczulenie podawane dożylnie

• barbiturany

• benzodiazepiny krótko działające (Diazepam, Midazolam)

• opioidy - podtrzymują analgezję

• Propofol

• Ketamina

• NLA - neuroleptoalgezja

Krótka charakterystyka niektórych leków stosowanych w GA

• Słaby lek

• Szybka indukcja

• Szybkie wyjście

• Brak oszołomienia po operacji

• Zmniejsza zapotrzebowanie na inne GA

• Używane stężenia: 50-80% (30% O₂ i 70% N₂O)

• Używany razem z np. halotanem

• Brak zwiotczenia mięśni (trzeba dodać innych leków)

• Powoduje wzrost uwalniania NA CO i BP (blood pressure)

• Ma możliwość działania na inne receptory (agonista rec.GABA, inhibitor rec.NMDA)

• 
  
  
  
  
  
  
  
  Hipoksja dysocjacyjna

• Objawy uboczne:

• nudności, wymioty

• utlenianie wit.B12 co może prowadzić do anemii u personelu, neuropatii, spontanicznych aborcji u pielęgniarek anestezjologicznych.

• Słaba depresja CSN

• Akumulacja w przestrzeniach powietrznych organizmu

• Silny lek

• Wolna indukcja

• Wolne wybudzanie

• Oszołomienie

• Silna depresja krążenia, AS, BP, ale gdy występują zaburzenia rytmu to może powodować tachykardię.

• Jest hepatotoksyczny i może spowodować nawet martwicę

• Rozkurcz mięśni szkieletowych, więc zmniejsza zapotrzebowanie na środki depolaryzujące

• Powoduje rozkurcz macicy, więc po porodzie utrzymuje się krwawienie

• Hipertermia złośliwa (bardzo rzadko) wg.mechanizmu: wyrzut Ca²⁺ z ERskurcz muskulaturyhipoksja, kwasicagorączka. (wystąpienie tego objawu blokuje Dantromen)

• Średnia prędkość wprowadzania i wyprowadzania ze znieczulenia

• Rozkurcz oskrzeli

• Może wywołać padaczkę po wybudzeniu

• Silna relaksacja nieodwracalna przez stygminy!!! więc przy wybudzaniu tylko wentylujemy

• Rozkurcz macicy

• Nudności wymioty

• Szybki lek

• Słabe oszołomienie po operacji

• Działanie neuroprotekcyjne (ciśnienia wewnątrzmózgowego)

• Skurcz chorych naczyń wieńcowych, co prowadzi do tzw.zespołu podkradania

• Intubacja na samym Izofluranie powoduje pobudzenie odruchów z drzewa oskrzelowego

• Rozkurczenie drzewa oskrzelowego (stosowany w stanach astmatycznych)

• Rozkurcz macicy

• Szybki lek

• Rozkurcz mięśni szkieletowych

• Może podrażniać drzewo oskrzelowe

• Szybki lek

• Silny lek

• Brak drażnienia drzewa oskrzelowego

• Niska toksyczność

• Częściej powoduje nudności i wymioty

• Bardzo szybkie działanie

• Bardziej toksyczne niż benzodiazepiny

• Przy podawaniu powodują bardzo silny ból w żyle

• Mogą prowokować porfirię

• Usypia

• Silny lek p/bólowy

• Rozkurcz mięśni

• P/wymiotny

• Ale powoduje duży spadek BP

• Depresja oddychania

• Nie wolno podawać pacjentom uczulonym na białko kurze i soję

• Stosowana przy krótkich zabiegach

• Agonista receptorów sigma-opioidowych

• Inhibitor receptorów NMDA

• Powoduje silne urojenia (np.seksualne - gwałt). Unika się tego przez podanie benzodiazepin.

• Brak urojeń u dzieci!!

• Brak zahamowania układu siateczkowatego

1

Niespecyficzny wpływ na spójność błon

action potential

wiązanie estrowe (przez tlen)

Wiązanie amidowe

Łańcuch boczny

+

amina IV rzędowa z łańcuchem zwykle dodatnim

latencja

pK_A

5min

15min

Lignokaina

Buvikaina

7,8

8,6

Można podać z dwuwęglanem, który przesunie pK bliżej fizjologicznego przyspieszając rozpoczęcie działania leku

pH ------- aktywność

????

Otwarty kanał ☼

Inaktywowany ☼

spoczynkowy

przewodzenia pot.czynnościowego

N₂O

O₂

Czas po zamknięciu dopływu N₂O

• N₂O ma dużą przenikalność, należy go wypłukać przez zwiększenie dopływu tlenu

N₂O

Halotan

Enfluran

Izofluran

Desfluran

Servofluran

Barbiturany

Propofol

Ketamina

---