Wykład 8- 1.12.2009

TABLETKI - Compressi tablets

• Tabletki to płaskie lub obustronnie wypukłe najczęściej krążki o różnej średnicy, grubości i masie.

• jednolitej powierzchni.

• na powierzchni mogą być oznakowania, napisy oraz dawki ułatwiające dzielenie.

• Stałe postacie leku zawierające pojedyncza Sawkę jednej lub kilku substancji leczniczych

• Sporządzone przez:

• Prasowanie (tabletkowanie) jednolitej objętości cząstek

• Inne technologie:

• Ekstruzje

• Wylewanie (wytłaczanie)

• Suszenie sublimacyjne (liofilizacja)

Tabletki do podawania doustnego:

• uwalnianie substancji leczniczej w jamie ustnej

• podjęzykowo (T. sublinguales)

• do ssania (Dulcitabulettae)

• dopoliczkowe, podpoliczkowe (T. buccales)

• do rozgryzania i żucia (T. masticatoriae)

• do połykania

• uwalniające substancje lecznicze w żołądku (o niemodyfikowanej szybkości uwalniania)

• uwalnianie substancji leczniczej w jelicie (dojelitowe - T. enetrosolubilae)

• modyfikowanej szybkości uwalniania substancji leczniczej (np. tabletki o przedłużonym uwalnianiu T. prolongarae, o przedłużonym, o opóźnionym, o pulsacyjnym uwalnianiu)

• do celów diagnostycznych

Tabletki do wprowadzania do jamy ciała

• dopochwowo (T. vaginales)

• do zębodołu (T. denticori)

Tabletki do stosowania pozajelitowego

• do sporządzania roztworów lub wstrzyknięć ( T. ad iniectiones)

• do inplantacji ( T. implantabilae)

Tabletki do sporządzania płynów:

• tabletki musujące

• do sporządzania roztworów, zawiesin

Tabletkowanie:

• bezpośrednie tabletkowanie substancji leczniczej z substancjami pomocniczymi lub po granulacji

• W wyniku siły, która powoduje zbliżanie się do siebie ziaren masy tabletkowej- proszku lub granulatu i wytworzenie pomiędzy nimi wiązań.

• Na proces tabletkowania mają wpływ:

• skład i sposób przygotowania masy tabletkowej

• właściwości fizyczne masy

• nacisk zastosowany podczas prasowania

• Warunki wytwarzania, wilgotność, temperatura

Tabletkowanie- ogół zjawisk zachodzących podczas oddziaływania siłą na proszki czy granulaty

Kompresja- proces zmniejszania objętości proszków, granulatów w wyniku spadku objętości fazy gazowej pomiędzy ziarnami

Kompakcja- proces, podczas którego zmniejsza się objętość (kompresja) i zwiększa się wytrzymałość mechaniczna ( z wytworzeniem oddziaływań międzycząsteczkowych)

Tabletkarki 1874 r - Rosenthal

• 
  Zasadnicze elementy budowy:

• matryca

• stempel górny

• 
  stempel dolny

• lej dozujący

• Matryce mogą być jedno lub wielootworowe.

• Otwory mogą mieć kształt:

koła, elipsy, kwadratu, prostokąta, trójkąta.

• 
  Stemple mają kształt jak matryce.

• Mogą być płaskie, sferyczne lub głęboko sferyczne.

• Na ich powierzchni często wytworzone są nazwy tabletek,

dawki, kreski dzielące lub krzyżyki.

Etapy tabletkowania:

• napełnianie matrycy masa tabletkową (jednorodną objętością cząstek lub agregatów cząstek otrzymanych metodą granulacji - FPVII)

• sprasowanie

• wypchnięcie tabletki z otworu matrycy

Tabletkarki

uderzeniowe (ekscentryczne)

obrotowe (rotacyjne)

Otrzymywanie tabletek wielowarstwowych wielowarstwowych i minitabletek:

• tabletkarka z dwoma lejami nasypowymi

• tabletkarki z trzema lejami nasypowymi (podczas jednego obrotu rotora: 2 lub 3 cykle składające się z : napełniania matrycy, fazy kompresji, wyrzutu tabletki)

• tabletkarka do otrzymywania minitabletek (średnica stempli ok. 2mm; masa tabletkowa podawana jest pod ciśnieniem przez odpowiednio skonstruowany lej nasypowy)

Mechanizm kompresji i kompakcji

• proces tworzenia różnego rodzaju wiązań pomiędzy ziarnami proszki lub granulatu w wyniku działania siły i towarzyszący temu spadek objętości masy

• oddziaływania międzycząsteczkowe i elektrostatyczne

• mostki stałe

• formy zamkniętych wiązań mechanicznych

• siły ciśnienia kapilarnego i napięcia powierzchniowego

• siły adhezji substancji wiążących

Substancje poślizgowe:

• typowe substancje poślizgowe - zmniejszają tarcie między cząsteczkami proszku lub ziarnami granulatu

• talk (1-3%talk silikonowy (1-3%)

• wysuszona skrobia (do 5%)

• krzemionka koloidalna (0,1-0,5%)

• substancje smarujące - zmniejszają tarcie między powierzchnią boczną tabletki a ścianą matrycy

• substancje antyadhezyjne - zmniejszają przyczepność masy tabletkowej do stempli i matrycy

• stearynian wapnia, stearynian magnezu

• parafina stała

• talk silikonowy

substancje smarujące

• rozpuszczalne w wodzie (dodawane do tabletek musujących i tabletek do sporządzania roztworów)

• kwas fumarowy (do 5%)

• laurylosiarczan sodu (ok. 1%)

• makrogol 4000 i 6000 (2-5%)

• nierozpuszczalne w wodzie

• stearynian wapnia (0,25 - 1%)

• stearynian magnezu (0,25-1%)

• inne substancje smarujące

• parafina stała

• alkohol cetylowy

• alkohol stearynowy

Substancje stałe nanosi się na granulat w postaci roztworów w łatwo lotnych rozpuszczalnikach.

Substancje płynne (parafina ciekła, olej silikonowy) w mikrokapsułkach mikrokapsułkach gumy arabskiej lub żelatyny.

• Nacisk stempli - pęknięcie mikrokapsułki (środek smarujący wypływa i pokrywa równomiernie powierzchnię granulatu)

Przygotowanie masy tabletkowej z etapem granulacji

• przygotowanie granulatu

• dodanie odpowiedniej ilości środka poślizgowego

• wymieszanie i skontrolowanie jakości

• tabletkowanie lub przechowywanie masy tabletkowej w szczelnych opakowaniach

Tabletkowanie bezpośrednie:

• substancje krystalizujące tylko w układzie regularnym

Tabletkowanie bezpośrednie - bez substancji pomocniczych

• substancje:

• kw. acetylosalicylowy

• siarczan glinu

• bromek amonowy

• chlorek amonowy

• tlenek wapnia

• wodzian chloralu

• siarczan żelaza

• bromek litu

• jako lepiszcze woda kapilarna lub krystalizacyjna np.

• Fe SO4 x 7 H2O,

• MgSO4 x 7 H2O,

• ZnSO4 x 7 H2O

• Nadtapianie się cząstek podczas kompresji

• Wzajemne sklejanie (np. salol)

• Plastyczna deformacja

Substancje pomocnicze dodawane w procesie bezpośredniego tabletkowania

• Celuloza mikrokrystaliczna

• Pochodne celulozy

• Laktoza

• Mannitol

• Sorbitol

• skrobia modyfikowana

• Sole nieorganiczne

Tabletki musujące

Masa tabletkowa:

• substancje lecznicze

• kwasy organiczne (winowy lub cytrynowy, mieszanina)

• węglany (najczęściej NaHCO3)

DWUTLENEK WĘGLA:

• Przyśpiesza rozpad tabletki

• Maskuje nieprzyjemny smak substancji leczniczej

• Przyśpiesza wchłanianie substancji leczniczej

Otrzymywanie masy tabletkowej:

• Granulacja na mokro - granuluje się razem lub oddzielnie kwas i wodorowęglan sodu (substancje zwilżające: etanol, alkohol izopropylowy, alkoholowy roztwór poliwidonu)

• Granulacja na sucho:

1. Otrzymywanie granulatu spiekanego - mieszaninę kwasu cytrynowego NaHCO3 ogrzewa się w temp 110st; (lepiszcze - woda krystalizacyjna kwasu cytrynowego lub powstała w wyniku częściowego rozkładu wodorowęglanu do węglanu)

2. Prasowanie mieszaniny proszków, rozdrobnienie i tabletkowanie lub bezpośrednie tabletkowanie

• Masa tabletkowa musi charakteryzować się małą zawartością wilgoci <1%;

• Tabletki musujące przechowywać w temperaturze < 25 st,

• jako opakowanie stosuje się folię aluminiową laminowaną polietylenem.

Niewłaściwe przechowywanie:

• Powolny rozkład wodorowęglanu do węglanu, wydziela się H2O i CO2

• Woda zapoczątkowuje reakcje zobojętniania- tabletki kruszą się lub przyjmują postać granulowanej masy

• Wskutek wydzielania się CO2 pojedyncze opakowania tabletki pęcznieją (“bombaż”)

Właściwości fizyczne masy tabletkowej:

• Zawartość wilgoci

• Wielkość ziaren

• Powierzchnia właściwa

• Porowatość

• Temperatura topnienia

• Struktura krystalograficzna substancji

Powierzchnia właściwa:

• powierzchnia 1 g masy tabletkowej wyrażonej w m²

• Nacisk, przy którym uzyskuje się największą powierzchnię właściwą jest najodpowiedniejszy do tabletkowania

• przeciętnie wynosi 0,1 - 1 m²/g

Temperatura topnienia masy tabletkowej:

• Powinna być niższa niż 75 st (przy wyższej podczas tabletkowania masa nadtapia się i wzrasta tarcie, przykleja się do stempli i matrycy)

• Substancje podwyższające temperaturę topnienia

• Krzemionka koloidalna

• Cukier mlekowy

• skrobia

• wzrost temperatury topnienia:

• zwiększa się spójność (wskutek działania sił międzycząsteczkowych)

• większa wytrzymałość mechaniczna tabletek

Powlekanie tabletek: (1891 r. drażetki- dragee)

Substancje powlekające:

• sacharoza (tabletki drażowane, otoczka stanowi 30 - 80% masy tabletki)

• substancje wielkocząsteczkowe (tabletki powlekane - otoczka stanowi 2 -8% masy tabletki. Tabletka zachowuje pierwotny kształt i są widoczne wyryte na nich znaki lub napisy)

Cele powlekania:

• ochrona tabletki przed wpływem warunków atmosferycznych (tlenem, dwutlenkiem węgla, światłem, wilgocią)

• uzyskanie estetycznego wyglądu

• ochrona przed utratą lotnych substancji lotnych

• zamaskowanie przykrego smaku lub zapachu substancji leczniczej

• oddzielenie substancji niezgodnych,

• otrzymanie tabletek dojelitowych

Cele wytwarzania tabletek dojelitowych:

• zapobieganie inaktywacji substancji leczniczej w kwaśnym soku żołądkowym

• ochrona błony śluzowej żołądka przed drażniącym działaniem substancji

• zapobieganie zakłóceniom procesu trawiennego przez substancje zasadowe

• zlokalizowanie działania substancji leczniczej w jelitach

• uzyskanie postaci leku o przedłużonym działaniu

Metody powlekania:

• w bębnie drażerskim

• w warstwie fluidalnej

• elektrostatyczne

• 
  przy użyciu tabletkarki

Powlekanie w bębnie drażerekim

• bębny drażerskie typu:

• Typu laboratoryjnego (poj 1-2 kg),

• przemysłowe (50-750kg),

wykonane z miedzi, stali nierdzewnej lub tworzyw sztucznych

Podstawowe elementy bębna:

• listwy (żeberka) kierujące, którymi wyłożone jest wnętrze bębna (w celu równomiernego przetaczania rdzeni i wzrost intensywności mieszania )

• czujnik wilgoci

• termomety oporowe

• układy sterujące uruchamianie wentyli magnetycznych dozujących substancje powlekające

• układ sterujący nadmuchem ciepłego powietrza

Etapy powlekania w bębnie drażerskim

1. natryskiwanie substancji powlekającej na rdzenie

2. suszenie

3. odprowadzane par rozpuszczalnika

Sposoby powlekania w bębnie drażerskim:

1. klasyczny

2. za pomocą rury „zanurzeniowej”

3. za pomocą kotwicy „zanurzeniowej”

4. w bębnie perforowanym

• suszenie i odprowadzanie par rozpuszczalnika ma istotny wpływ na jakość powlekania tabletek.

• Przy powlekaniu wodnymi roztworami lub zawiesinami czas suszenia jest stosunkowo długi. Zwiększa to możliwość niekorzystnego wpływu wilgoci na substancje zawarte w rdzeniach.

• Roztwory wodne są stosowane z powodów ekonomicznych i ze względu na bezpieczeństwo pracy (rozpuszczalniki organiczne są łatwopalne i toksyczne)

Powlekanie w warstwie fluidalnej - metoda Würstera :

• Jest to metoda szybka i ekonomiczniejsza niż w bębnie drażerskim

• Podstawowe elementy urządzenia do powlekania w warstwie fluidalnej:

• Pionowa komora rozdzielona ścianą separacyjna na dwie części - wewnętrzną i zewnętrzną

• W części wewnętrznej znajduje się dysza rozpylająca

• Urządzenie regulujące tepm. powietrza

• Urządzenie regulujące wilgotność powietrza (wilgotność powietrza wylotowego 89-90%

Rola powietrza: unosi rdzenie, rozdziela i suszy

• 
  Schemat powlekania w warstwie fluidalnej :

• W komorze wewnętrznej (3) rdzenie są spryskiwane przez dyszę rozpryskującą (2) roztworem lub zawiesiną substancji powlekającej (1) (ilość regulowana aby szybko wysychała na rdzenie)

• Spryskane rdzenie powietrze unosi w górę i przenosi do komory zewnętrznej gdzie zmniejszony ruch powietrza pozwala na ich odpadanie- w tym czasie otoczka ulega całkowitemu wysuszeniu

Powlekanie elektrostatyczne proszkami:

• Rozpylenie proszków w polu elektromagnetycznym, w którym znajdują się rdzenie

• do powlekania używa się tylko substancji stałych(pochodne akrylowe, celulozowe, polietylenowe, winylowe)

• całkowite wyeliminowanie rozpuszczalnika co chroni substancję leczniczą w rdzeniach oraz zwiększa bezpieczeństwo powlekania

Powlekanie przy użyciu tabletkarki (dry coat)

• otrzymuje się tabletki płaszczowe

• oddzielenie substancji leczniczej- jedna znajduje się w rdzeniu, druga w otoczce (tabletkowanie substancji niezgodnych lub otrzymywanie tabletek o przedłużonym działaniu)

• urządzenie: dwie tabletami rotacyjne, z których jedna prasuje rdzenie, a druga- dopasowuje do nich otoczkę

• rdzenie powinny mieć powierzchnie niezbyt gładka,porowatą (aby łatwiej łączyć się z otoczką) -stosuje się granulat o większej ziarnistości i twardości, ogranicza się dodatek środków poślizgowych

• granulat otoczki- elastyczny, o wystarczającej sile wiązanie wewnętrznego i wiązanie do powierzchni rdzeni (laktoza, sacharoza, tragakanta, talk, barwniki)

OTRZYMYWANIE DRAŻETEK

DRAŻOWANIE NA MOKRO:

• ETAPY:

1. gruntowanie

2. właściwe powlekanie i barwienie

3. wygładzanie i dalsze barwienie

4. polerowanie

GRUNTOWANIE:

• Może zostać pominięte (gdy rdzenie są odpowiednio wytrzymałe i hydrofobowe)

• Cel :

• Zwiększenie wytrzymałości mechanicznej rdzeni

• zabezpieczenie rdzeni przed wnikaniem do nich wilgoci w procesie powlekania (wilgoć może spowodować pęcznienie środków rozsadzających, i rozpad rdzeni, przenikanie substancji barwnych np. z wyciągów roślinnych do otoczki)

• warstwa gruntująca musi dobrze przylegać do rdzenia i mieć odpowiednie właściwości hydrofobowe.

• gruntowanie polega na nałożeniu filtru odpowiedniej grubości z poliwidonu, etylocelulozy, ocatnoftalonu celulozy lub talku związanego z mieszaniną syropu z kleikiem żelatynowym.

WŁAŚCIWE POWLEKANIE I BARWIENIE:

• 2 sposoby powlekania:

1. zwilżanie rdzeni syropem i przesypywanie ich odpowiednią substancja ( zasypką)

2. zwilżanie rdzeni syropem, w którym uprzednio zdyspergowano stałe substancje powlekające; w syropie rozpuszczone są również substancje zwiększające lepkość, środki wiążące, i barwniki ( krótszy sposób).

• Substancje powlekające:

• subtelnie rozdrobniony talk

• węglan Ca

• skrobia

• krzemionka koloidalna (krzemu ditlenek koloidalny, Aerosil)

• Substancje zwiększające lepkość :

• MC - metyloceluloza

• karboksymetyloceluloza

• Substancje wiążące:

• guma arabska

WYGŁADZANIE I DALSZE BARWIENIE:

• Cel:

• Wyrównanie nierówności powstającej w wyniku nanoszeniu substancji na powierzchnię rdzenia.

• zwilżanie rdzenia barwionym syropem cukrowym, zawierającym część cukru inwertowanego.

• Cukier inwertowany :

• zwiększa higroskopijności powierzchni

• zapobiega nadmiernemu wysychaniu kolejno nakładanych warstw

• mikrokryształy wysychającego cukru wyrównują powierzchnię.

POLEROWANIE:

• Cel:

• Pokrycie drażetek cienką warstwą wosku;

• wosk chroni otoczkę przed wilgocią i przez nadanie połysku przyczynia się do estetycznego wyglądu

• Polerowanie odbywa się w bębnie pokrytym uprzednio mieszaniną pszczelego wosku i wosku Carnauba.

• Podobną rolę co wosk pełni dodany do płynu powlekającego Makrogol 4000 lub 6000.

---