Wykład 10

KAPSUŁKI

• podstawowa (obok tabletek) forma leku doustnego

• stała, dozowana postać leku przeznaczona do podawania

• doustnego

• doodbytniczego

• dopochwowego

• mogą być formą opakowania np. dla substancji leczniczej przeznaczonej do inhalacji

• kształt owalny, kulisty lub cylindryczny

• utworzone ze zbiornika (powłoki), w którym znajduje się dawka jednej kilku substancji leczniczych i pomocniczych

• puste kapsułki powinny być gładkie, bez zapachu i smaku, a po rozpuszczaniu w wodzie obojętne wobec lakmusu

PODZIAŁ KAPSUŁEK W ZALEŻNOŚCI OD TYPU ZBIORNIKA:

• Skrobiowe (opłatki recepturowe)

• Twarde np. Doxycylinum, Amotaks

• Elastyczne (miękkie) np. Vit.A+E

PODZIAŁ KAPSUŁEK W ZALEŻNOŚCI OD DROGI PODANIA:

• do podawania doustnego np. Amotaks, Tabcin

• dopochwowe np. Lactovaginal

• doodbytnicze np. Olfen, Lactulosum

• do inhalacji np. Foradil, Zafiron

PODZIAŁ KAPSUŁEK W ZALEŻNOŚCI OD RODZAJU WYPEŁNIENIA:

Wypełnione:

• proszkiem

• granulatem

• peletkami

• minitabletkami lub minidrażetkami

• pastą

• płynem (zawiesiną, emulsją lub roztworem olejowym - roztwory olejowe witamin, tran, olej rycynowy, olejki eteryczne_

Wypełnienie płynne - w elastycznych kapsułkach żelatynowych (często), w kaspułkach twardych (zabezpieczonych kitem) - rzadziej.

PODZIAŁ KAPSUŁEK W ZALEŻNOŚCI OD MATERIAŁU, Z KTÓREGO WYKONANA JEST OTOCZKA:

• skrobiowe

• żelatynowe twarde i miękkie (elastyczne)

• z HPMC (hydroksypropylometylocelulozą)

• z pullulanu

• z mieszaniny żelatyny i PEG

• z mieszaniny skrobii i PVA

KAPSUŁKI SKROBIOWE - (Capsulae amylaceae, opłatki - Oblatae)

• 2 - częściowe, płaskie foremki o poj. 0,5 - 2,0 ml, tworzą zamknięty pojemnik

• otrzymywane przez wysuszenie mieszaniny skrobi z wodą w podgrzanej formie

• białe, bez zapachu i smaku, odpowiednia wytrzymałość

• zamoczone w wodzie powinny rozmięknąć - po 10 min papkowata masa

• stosowane w recepturze do niehigrospokijnych proszków

• wady: podatność na skażenia mikrobiologiczne, łamliwość, mięknięcie pod wpływem wilgoci

• sposób przyjmowania: kapsułki zwilżyć przez zanurzenie na kilka sekund w wodzie, umieścić na języku i popić wodą

KAPSUŁKI TWARDE (Capsulae durae)

• utworzone z 2 cylindrycznych części, jeden koniec jest otwarty, drugi zamknięty np. kapsułki zatrzaskowe (nie można ich otworzyć bez zniszczenia - zapobieganie fałszowaniu zawartości - trucizny, podróbki leku)

• o różnym wypełnieniu

• nie nadają się do napełniania płynami

• zawierają w swoim składzie do 16% wody

• z żelatyny i innych surowców (hydroksypropyloceluloza, HPMC, pullulan)

Zalety kapsułek żelatynowych:

• obojętność fizjologiczna substancji tworzących otoczkę

• stosunkowo duża trwałość i wytrzymałość mechaniczna

• zabezpieczenie substancji leczniczych przed działaniem powietrza, światła i wilgoci

• możliwość dozowania stałych leków z niewielką ilością substancji pomocniczych

• maskowanie smaku i zapachu

• dogodna forma leku o przedłużonym działaniu (granulatów, mikrodrażetek, mikrokapsułek)

KAPSUŁKI ŻELATYNOWE - (Capsulae gelatinosae)

• wynalezione ok. 150 lat temu, spopularyzowane w latach 60 XX wieku

• okrągłe, owalne lub podłużne

• pojemność 0,06 - 3,6 ml

• kapsułki żelatynowe: twarde i miękkie

Żelatyna

• naturalna substancja białkowa pozyskiwana z kości i tkanek łącznych zwierząt (wieprzowa, wołowa)

• rozpuszczona w podwyższonej temperaturze tworzy układ koloidalny (zol liofilowy)

• zol po obniżeniu temperatury przechodzi w żel

• ograniczenia religijne: Muzułmanie, Hindusi, Żydzi

• priony

Plastyfikatory

• zapewniają mechaniczna stabilność otoczki ( w fazie formowania i w gotowym produkcie)

• zapewniają równomierne rozłożenie napięć kurczącej się podczas suszenia kapsułki

• glicerol 98% lub 86%

• sorbitol ciekły niekrystalizujący

• sorbitol ciekły częściowo odwodniony

• lekkie łańcuchowe polioksyetylenoglikole (PEG 200)

• glikol propylenowy

Inne substancje dodatkowe

• barwniki

• rozpuszczalne w wodzie (błękit patentowy, czerwień koszenilowa, żółcień chinolinowa)

• zawiesiny zmniejszające przejrzystość otoczki (dwutlenek tytanu, tlenki żelaza - czerwony, brązowy, żółty; gotowe mieszaniny - Candurin)

• substancje konserwujące (p-hydroksybenzoesany etylu, metylu i propylu; kwas sorbowy lub jego sól sodowa_ - gdy kapsułki w opakowaniu wielokrotnie otwieranym np. słoiczku; gdy pakowane w blistry lub pojedyncze szczelne saszetki - zbędne

• substancje poprawiające smak i zapach (etylowanilina, wanilina)

• substancje modyfikujące uwalnianie substancji leczniczej

HPMC

• „koszerne” - materiał nie-zwierzęcy

• bezwonne, bez smaku, stabilne

• dobry profil rozkładu

• dostępne w różnych wielkościach

• materiał nie wchodzi w reakcje z większością składników

• odpowiedni dla higroskopijnych składników

• dopuszczony przez USP, EP, JP

Pullulan

• rozpuszczalny w wodzie polisacharyd wytwarzany ze skrobii przez grzyby Aureobasidium pullulans

• właściwości zbliżone do żelatyny

• mniej wytrzymały mechanicznie niż żelatyna

• trudnodostępny, drogi - rzadko stosowany

SKROBIA/PVA

• najtańsza alternatywa kapsułek żelatynowych

• kapsułki wielokompartmentowe

• elastyczne opcje projektowania kapsułek, z określonym czasem rozpadu

• „koszerne” - materiał nie-zwierzęcy

• dostępne przezroczyste, barwione oraz z nadrukiem

• łatwe zamknięcie

• dostosowane do gorących i wilgotnych warunków klimatycznych

LOGIC CAP

• naśladujące kapsułki żelatynowe

• Materiał budujący:

• 100% PVA

• 75% PVA/25% TPS (Im więcej skrobii tym szybciej się rozpuszczają)

• 50% PVA/50% TPS

• 25% PVA/75% TPS

Profil uwalniania:

• Faza 1: zniszczenie panelu

• Faza 2: uwolnienie leku

• Faza 3: zniszczenie kapsułki

SMART CAP

• kontrolowane uwalnianie leku

Profil uwalniania Smart Cap:

• Faza 1: zniszczenie panelu

• Faza 2: uwolnienie leku

• Faza 3: usunięcie kapsułki

MULTI CAP

W jednej kapsułce można zastosować kilka leków lub kilka układów tak, aby uzyskać: uwalnianie leku w różnym czasie i w różnych odcinkach przewodu pokarmowego.

Profil uwalniania Multi Cap:

• Faza 1: zniszczenie panelu - części 1

• Faza 2: uwalnianie leku - części 1

• Faza 3: zniszczenie panelu - części 2

• Faza 4: uwalnianie leku - części 2

• Faza 5: zniszczenie kapsułki

NAPEŁNIENIE KAPSUŁEK TWARDYCH:

• ręcznie (odważanie i rozsypywanie)

• w urządzeniach do napełniania kapsułek (jednorazowo napełniają od kilku do kilku tysięcy kapsułek)

• wsypanie kapsułek („body” i „cap” połączone)

• rozdzielenie 2 płytek kapsułkarki (otwarcie kapsułek)

• wsypanie masy proszkowej, rozgarnięcie kartą i wypełnienie kapsułek („body”)

• nałożenie płytki z górną częścią kapsułek („cap”)

• dociśnięcie płytek - zamknięcie kapsułek

OZNAKOWANIE KAPSUŁEK:

Od największych do najmniejszych 000 - 00 - 0 - 1 - 2 - 3 - 4 - 9

KAPSUŁKI MIĘKKIE, in. ELASTYCZNE (Capsulae elasticae)

• jednoczęściowe, ich powłoka jest miękka i elastyczna

• poza żelatyną zawierają plastyfikator - najczęściej glicerol (nawet 60%)

• wypełnienie: płyny w postaci roztworów, zawiesin, emulsji lub masy o konsystencji pasty

• nie nadają się do napełniania roztworami wodnymi (rozpuszczenie otoczki)

• w formie kapsułek miękkich - leki podawane doustne, doodbytniczo i dopochwowo

• postać z wyboru dla leków stosowanych w niskich dawkach, bardzo silnie działających, o niskiej temp. topnienia

• jednozbiornikowa postać leku

Kapsułki miękkie - wypełnienie

• substancje lecznicze kapsułkowane bezpośrednio (olej rybi, lecytyna)

• mieszaniny olejowe (witaminy rozpuszczalne w tłuszczach - oleju arachidowym, sojowym)

• wypełnienie w formie zawiesiny (lek, olej - faza rozpraszająca, substancje zapobiegające sedymentacji - woski naturalne, tłuszcze utwardzone, krzemionka koloidalna, surfaktanty stabilizujące dyspersję zawieszonych cząstek leku, np. lecytynę, antyoksydanty - tokoferol, butylohydroksyanizol)

• mieszaniny hydrofilowe na bazie PEG (płynne - PEG 400 - 600; półstałe - PEG 4000 - 6000) - dla zwiększenia biodostępności substancji leczniczych trudno rozpuszczalnych w wodzie; dla leków bardzo silnie działających w niskich dawkach - digoksyna, nifedypina)

• samoemulgujące układy lipofilowe (SEDDS), emulsje, prekoncentraty mikroemulsji

METODY OTRZYMYWANIA KAPSUŁEK ŻELATYNOWYCH:

1. Metoda zanurzeniowa (kapsułki 2-częściowe)

• formy kształtu kapsułki zanurza się w roztworze wodnym żelatyny

• po skrzepnięciu masy, kapsułki zdejmuje się i suszy

• kapsułki te mogą być wykorzystane zarówno w recepturze (ręczne napełnianie i zamykanie) i w przemyśle

2. Metoda wytłaczania (kapsułki miękkie)

• stosuje się folie żelatynowe; 2 sposoby wytłaczania:

1. Za pomocą wielootworowych płyt (dolnej i górnej)
   na ogrzane płyty nakłada się arkusz folii żelatynowej, która mięknąc wyściela powierzchnie otworów; po napełnieniu zagłębień lekiem folie na płytach dociska się zespalając kapsułki.

2. Jednoczesne wytłaczanie, napełnianie i zamykanie

3. Metoda kroplowa

• polega na jednoczesnym wkraplaniu przez podwójną dyszę, roztworu olejowego (hydrofobowego) substancji leczniczej i żelatyny do cieczy o odpowiedniej gęstości, mniejszej od gęstości kapsułki.

PODZIAŁ KAPSUŁEK W ZALEŻNOŚCI OD CECH UWALNIANIA SUBSTANCJI LECZNICZEJ:

• szybko uwalniające (ang. fast release capsules)

• bardzo szybko uwalniające (ang. rapid release capsules)

• dojelitowe (ang. gastro-resistant capsules)

• o przedłużonym uwalnianiu (ang. slow, sustained, extended, prolonged release capsules)

• o modyfikowanym uwalnianiu (ang. modified release capsules)

• o kontrolowanym uwalnianiu (ang. controlled release capsules)

• inne np. kapsułki uwalniające w okrężniczy

KAPSUŁKI O MODYFIKOWANYM UWALNIANIU

stężenie we krwi

<-- stężenie terapeutyczne

czas

kapsułka konwencjonalna

k. o przedłużonym uwalniania

• zredukowanie częstości przyjmowania leku

• uzyskanie stałego poziomu substancji leczniczej we krwi

• eliminacja działań niepożądanych

Specjalne oznaczenia na opakowaniach:

• depot lub depo, retard (przedłużone uwalnianie), prolongatum, long, chrono

• SR (slow release - spowolnione uwalnianie lub sustained release - podtrzymywane uwalnianie)

• CR (controlled release - kontrolowane uwalnianie)

• MR (modificated release)

• ER (extented release)

• EN (enteron - jelito)

• EC (Enteric coated)

O MODYFIKOWANYM UWALNIANIU MOŻE DECYDOWAĆ:

1. Modyfikowanie otoczki

2. Powłoczka kapsułek
   otoczki z EC, octanu celulozy, Eudragitu, szelaku

3. Otoczka wypełnienia kapsułek (w peletkach, granulatach)
   polimery np. kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu

4. Odpowiedni dobór substancji wypełniających
   kapsułki zawierają peletki, powlekany granulat, proszek tworzący hydrożel

FORMY DOJELITOWE

Nie zawsze jest wskazane, aby substancja lecznicza uwalniała się już w żołądku np.

• ulega rozkładowi w kwaśnym pH (omeprazol, dydanozyna)

• działa drażniąco (NLPZ)

• lepiej wchłania się z odcinka jelitowego niż żołądka (Fe, Mg)

• działa miejscowo i stosowana jest w leczeniu zaburzeń trawienia lub schorzeń jelit (pankreatyna, mesalazyna, bisakodyl, budezonid)

Kapsułki dojelitowe - przykłady

• Lipancrea 16000, 8000

• Panzytrat - kapsułki dojelitowe z mikrotabletkami
  (kapsułka zawiera pankreatynę o określonej aktywności enzymów: lipazy, amylazy, proteazy)

• Omar (omeprazolum)

• Losec MUPS (multiple unit pellet system - system wielokrotnych jednostkowych peletek)

• DicloDuo, NaclofenDuo - kapsułki z peletkami dojelitowymi

KAPSUŁKI DOJELITOWE:

1. utwardzanie (hartowanie) żelatyny.

1. kapsułki zanurza się w etanolowym roztworze formaldehydu lub umieszcza w porach formaldehydu - poprzeczne sieciowanie żelatyny (zainicjowany proces utwardzania trudno zatrzymać - przedłużenie czasu rozpadu) rzadko stosowana

2. sól sodowa octanoftalanu celulozy w ilości 5-10%, w kwaśnym środowisku żołądka sól sodowa przechodzi w octanoftalan celulozy, który nie rozpuszcza się w żołądku a rozpuszcza w soku jelitowym

3. powlekanie kapsułek wielkocząsteczkowymi substancjami odpornymi na działanie kwasu żołądkowego (ftalany, Eudragit L i S - kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego, szelak, acetonowy roztwór octanoftalonu celulozy, EC)

Obecnie kapsułki dojelitowe tworzy się przez umieszczenie w nich proszku lub granulatu dojelitowego (peletek), a powłoczka w tego typu kapsułkach nie jest modyfikowana.

→ Profil dla kapsułki

stężenie we krwi

czas

→ Peletki niepowlekane

→ Peletki powlekane nierozpuszczalnym polimerem

Grubsza warstwa

Cieńsza warstwa

KAPSUŁKI FLOTACYJNE (pływające w żołądku)

• aby utrzymać substancje leczniczą w kwaśnej treści żołądka

• kapsułka wypełniona mieszaniną substancji leczniczej i substancji pomocniczych tworzących żel (np. hydrożel utrudniający dyfuzję wody do wnętrza pęczniejącej masy i zamykając w ten sposób część powietrza zawartą w proszku)

• utworzona masa hydrożelowa po zanurzeniu w soku żołądkowym silnie pęcznieje i pływa (pacjent musi stać lub siedzieć, nie może leżeć, spać)

• przykłady:

• Madopar HBS (zrównoważony hydrodynamicznie system, 100mg lewodopy + 25 mg chlorowodorku benserazydu)

• Werapamil (badania)

Zjawisko flotacji:

• dzięki przestrzeniom z powietrzem lub CO₂

• gęstość mniejsza niż 1
  

• poprzez wprowadzenie do masy tabletkowej/granulacyjnej wodorowęglanu sodu (w środowisku żołądka dochodzi do wytworzenia CO₂, którego pęcherzyki adsorbują się na powierzchni i we wnętrzu peletki lub masy tabletkowej przyczyniając się do unoszenia postaci leku)

METODY KONTROLI KAPSUŁEK

1. Badanie jednolitości masy pojedynczych kapsułek
   dotyczy kapsułek o zawartości substancji leczniczej powyżej 2mg, masa wypełnienia pojedynczych 20 kapsułek powinna mieścić się :
   dla kapsułek do 300mg w granicach ± 10%
   dla większych ± 7,5% średniej masy danej serii
   

2. Badanie jednolitości zawartości substancji leczniczej
   dotyczy kapsułek o zawartości 2mg i poniżej i o zawartości susbtancji leczniczej poniżej 2% zawartości kapsułki
   - spośród 10 badanych kapsułek zawartość w co najmniej 9 kaps. nie może przekraczać ±15% zawartości deklarowanej, a w 1 kapsułce ±25%
   

3. Badanie zawartości substancji leczniczej - do oznaczenia odważa się próbkę z wymieszanej zawartości co najmniej 10 kapsułek, dopuszczalne odchylenia:
   - dla kapsułek o deklarowanej zawartości substancji leczniczej do 100mg ± 10%, powyżej 100mg ± 5%
   

4. Badanie uwalniania substancji leczniczej z kapsułek - w sposób podany dla tabletek
   

5. Badanie czystości mikrobiologicznej
   

6. Określanie czasu rozpadu kapsułek
   
   Kapsułki skrobiowe - 5 pustych kapsułek zanurzonych w 10ml wody o temp. 20 ± 1ºC powinno utworzyć bezwonną masę w czasie nie dłuższym niż 10 min.
   Kapsułki twarde i elastyczne - bada się w aparacie do badania tabletek; czas rozpadu 6 kapsułek w wodzie o temp. 37 ± 2ºC nie może być dłuższy niż 30 min.

Nowoczesne technologie:

• mikrokapsułki

• nanokapsułki

• liposomy

• mikrosfery

• nanosfery

9

---