Antybiotykooporność - narastający problem kliniczny
Antibiotic resistance - increasing clinical problem
Summary
During the last decade a rapid increase of antibiotic resistance among clinical pathogens have been observed. This phenomenon is very disturbing since it significantly has limited our therapeutic options Resistance is no longer ascribed to hospital pathogens, it also affects community isolates widely.
In the community Streptococcus pneumoniae, a leading respiratory tract pathogen has developed resistance not only to penicillin but also to IIIrd generation cephalosporins and almost all registerd antimicrobial drugs.
Methicillin resistant staphylococci (MRSA) which are by definition resistant to all beta-lactam antibiotics, until quite recently were isolated only in hospital setting. Now, they are responsible for life-threatening infections in the community.
Also, new beta-lactamases with broaden spectra of activities (ESBLs, AmpC) produced by several species of Enterobacteriaceae family are of concern. However, the most alarming situation has been recently observed among Pseudomonas aeruginosa isolates which due to the production of carbapenemases, are resistant to all available drugs, sometimes except very toxic colistin. The development and very rapid spread of resistant clones and horizontal spread of resistance determinants (plasmids, transposons, integrons etc) has threaten the future of effective antibacterial chemotherapy. Poland joind has to European network of antibiotic resistance monitoring.Concerted actions is needed involving academia, drug regulatory bodies, pharmaceutical industry in order to save already present drugs and to develop new compound and strategies.
Słowa kluczowe: antybiotykooporność, nowe mechanizmy oporności, monitorowanie
Keywords: antibiotic resistance, new mechanisms of resistance, surveillance
Prof. dr hab. med. Waleria Hryniewicz
Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego w Warszawie
W ostatniej dekadzie XX w. oporność patogenów bakteryjnych na antybiotyki i chemioterapeutyki zaczęła dramatycznie wzrastać. Zjawisko to można porównać ze stanem epidemicznym, bowiem nie tylko obserwujemy gwałtowne rozprzestrzenianie się opornych szczepów, ale również pojawianie i szerzenie się nowych mechanizmów oporności. Coraz częściej lekarze mają problemy z wyborem właściwego leczenia, bowiem oporność w wielu przypadkach wyeliminowała z terapii najbardziej skuteczne i bezpieczne leki. Oporność zwiększa szansę niepowodzenia w przypadku terapii empirycznej, zmienia naturalne środowisko mikrobów (ekologia), co ułatwia inwazję wieloopornych drobnoustrojów chorobotwórczych do narządów i tkanek (1). Ponadto, oporność na leki przestała być wyłącznie zjawiskiem szpitalnym i zaczęła dotyczyć w coraz większym stopniu również drobnoustrojów pozaszpitalnych (2). Oporność stała się nie tylko problemem w obrębie pojedynczych ośrodków lub państw, ale osiągnęła skalę międzynarodową. Dlatego Światowa Organizacja Zdrowia, Parlament Europejski, Centers for Diseases Control and Prevention (CDC), Food and Drugs Administration (FDA), a także wiele organizacji naukowych na całym świecie uznało walkę z lekoopornością drobnoustrojów za działanie priorytetowe. Mimo, że ostrzeżenie głosił już twórca antybiotykoterapii Aleksander Fleming, słowa jego zostały zbagatelizowane. Ostrzegał on przed niewłaściwym stosowaniem antybiotyków, które może prowadzić do selekcji i rozprzestrzeniania się bakteryjnych mutantów opornych na ten lek. Nikt jednak nie wziął tych słów poważnie. Dopiero w obecnej sytuacji epidemiologicznej można je uznać za prorocze. Fleming także wyraził obawy, że wprowadzanie leków doustnych do praktyki ambulatoryjnej doprowadzi do nieprawidłowego ich stosowania, nie tylko ze względu na przyjmowanie za małych dawek, ale także z powodu przerywania leczenia w momencie ustąpienia objawów, co jest równoznaczne ze zbyt krótką terapią. Oba te błędy sprzyjają powstawaniu opornych mutantów i niepełnej eradykacji bakterii z miejsca toczącego się zakażenia, co uniemożliwia przerwanie dróg transmisji. Ponadto, pozostałe w domu antybiotyki będą stosowane bez wskazań lekarskich, np. w zakażeniach wirusowych, i w niewłaściwych dawkach. Problem samoleczenia został dopiero zauważony w ponad 60 lat od wprowadzeniu pierwszego antybiotyku na rynek.
W pierwszej dekadzie antybiotykoterapii sądzono, że oporność może być jedynie skutkiem mutacji w chromosomalnym DNA bakterii, jednak szybko okazało się, że nabywanie oporności ma charakter wysoce złożony i może wynikać z pozyskania obcego DNA zawierającego geny oporności uzyskane poprzez plazmidy (koniugacja), bakteriofagi (transdukcja) bądź drogą transformacji (pobieranie obcego DNA). Może dochodzić do przekazywania kilku genów oporności jednocześnie, zwłaszcza gdy znajdują się w tzw. kasetach lub integronach. Każde stosowanie antybiotyków może powodować powstawanie i selekcję opornych mutantów. Natomiast w przypadku szczepów wieloopornych może dochodzić pod wpływem jednego leku do rozprzestrzeniania się oporności na szereg leków, gdy geny oporności są zgromadzone np. w integronie (3).
W analizie przyczyn wzrostu oporności i jej gwałtownego rozprzestrzeniania się na pierwsze miejsce wysuwa się nadużywanie i niewłaściwe stosowanie antybiotyków/chemioterapeutyków w medycynie. Podawane są one szczególnie w sposób nieuzasadniony w praktyce ambulatoryjnej do leczenia wirusowych zakażeń układu oddechowego i pokarmowego, mimo że nie wykazują działania przeciwwirusowego. Poważnym czynnikiem ułatwiającym selekcję i narastanie oporności jest także niekontrolowane stosowanie leków przeciwbakteryjnych w produkcji zwierzęcej i roślinnej. To zaowocowało coraz większym udziałem szczepów opornych wśród gatunków wywołujących zakażenia w środowisku. Kraje, które myślą i działają perspektywicznie w aspekcie zdrowia publicznego zabroniły stosowania antybiotyków i chemioterapeutyków w produkcji żywności.
Oporność na antybiotyki - problem kliniczny?
Czy oporność na antybiotyki stanowi problem kliniczny? Jeśli spojrzymy na wzory oporności in vitro istotnych klinicznie patogenów, okaże się, że niemal u wszystkich gatunków bakterii zaobserwujemy ogromne różnice w porównaniu z populacją drobnoustrojów z początku ery antybiotykowej (tzw. szczepy dzikie). Wynika to z pozyskiwania coraz bardziej skomplikowanych mechanizmów oporności i demonstruje się znacznym podniesieniem wartości najmniejszych stężeń hamujących (MIC), co powoduje, że coraz więcej szczepów klasyfikowanych jest jako oporne, bowiem wartości MIC przewyższają stężenia antybiotyków możliwych do osiągnięcia przy podaniu dopuszczalnych dawek terapeutycznych. W klinice przejawia się to niepowodzeniami terapeutycznymi i coraz powszechniejszą koniecznością sięgania po leki drugiego lub trzeciego rzutu, często o suboptymalnych parametrach farmakologicznych (4).
Jak już wspomniano powyżej większość antybiotyków zapisywana jest w praktyce ambulatoryjnej, głównie w zakażeniach dróg oddechowych. Jak więc wygląda obecnie wrażliwość na antybiotyki wśród wiodących bakteryjnych patogenów oddechowych?
Po pierwsze jest ona ogromnie zróżnicowana, nie tylko między poszczególnymi krajami, ale także między gatunkami bakterii. Dlatego dla podejmowania najbardziej optymalnych decyzji dotyczących terapii empirycznej, konieczna jest znajomość lokalnej częstości występowania poszczególnych patogenów i ich wzorów lekowrażliwości. I tak np. szczepy Streptococcus pyogenes, który jest najczęstszą przyczyną bakteryjnego zapalenia gardła i migdałków podniebiennych są w dalszym ciągu powszechnie wrażliwe na penicylinę, która pozostaje lekiem pierwszego rzutu w leczeniu zakażeń wywoływanych przez ten drobnoustrój. Poziom wrażliwości tego drobnoustroju na penicylinę nie uległ zmianie od czasu jej wprowadzenia do terapii, a więc w ciągu ponad 60 lat! Obserwuje się jednak szybko narastającą oporność S. pyogenes na makrolidy, przy ciągle utrzymującej się wysokiej oporności na tetracykliny (5). Oporność ma charakter krzyżowy i obejmuje zawsze erytromycynę, roksytromycynę, klarytromycynę i azytromycynę, często ale nie zawsze, także spiramycynę. W Polsce oporność na makrolidy S. pyogenes obejmuje około 12% szczepów, aczkolwiek istnieje zróżnicowanie we wrażliwości między izolatami uzyskanymi od dzieci (bardziej oporne) i od dorosłych. Obserwuje się także w tym zakresie różnice między izolatami z pharyngitis/tonsillitis a uzyskiwanymi z łożyska krwi (6). Dobrą wiadomością jest to, że te ostatnie są bardziej wrażliwe. Natomiast w niektórych krajach, takich jak Francja i Włochy, oporność na makrolidy dotyczy ponad 50% izolatów i bywa skojarzona z brakiem wrażliwości na linkozamidy.
Czym więc należy leczyć inwazyjne zakażenia wywołane przez paciorkowce beta-hemolizujące, a także co podać pacjentom uczulonym lub nie tolerującym penicyliny i cefalosporyn? Zaczyna to być poważny problem terapeutyczny. U takich pacjentów zastosować można jedynie linezolid, antybiotyk niedawno wprowadzony na rynek, lub telitromycynę (pierwszy ketolid). Być może trzeba będzie wziąć pod uwagę podawanie takich antybiotyków, jak glikopeptydy (teikoplaninę i wankomycynę), które dotąd stosowane były jedynie w warunkach szpitalnych. Pierwsza jest dostępna do podawania zarówno domięśniowego, jak i dożylnego, druga jedynie do podawania dożylnego w powolnym wlewie, co utrudnia zastosowanie tego antybiotyku poza szpitalem.
Streptococcus pneumoniae - najważniejszy patogen oddechowy
Szczególny niepokój budzi gwałtownie narastająca oporność na leki u szczepów Streptococcus pneumoniae (5). Jest on najczęstszym bakteryjnym czynnikiem etiologicznym ostrych zakażeń ucha środkowego (zwłaszcza u dzieci), zapalenia zatok przynosowych i zapalenia płuc. Stanowi ważną przyczynę zaostrzeń w przewlekłym zapaleniu oskrzeli. W USA co roku odpowiedzialny jest za 500 000 przypadków zapaleń płuc i ponad 7 mln zapaleń ucha środkowego. Wywołuje także inwazyjne choroby, takie jak posocznica, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie stawów i kości. Około 30% pneumokokowych zapaleń płuc przebiega z bakteriemią. Stanowią one także ważną przyczynę zakażeń w szpitalu, które mogą mieć postać inwazyjną lub przebiegać jako zapalenie płuc. Powodują częste zakażenia u osób zakażonych wirusem HIV (patogen wskaźnikowy). Zakażeniom pneumokokowym towarzyszy wysoka śmiertelność, zwłaszcza u niemowląt i dzieci młodszych, u pacjentów z obniżona odpornością, u osób po splenektomii, a także u osób w podeszłym wieku ze współistniejącymi schorzeniami.
Z tych powodów narastająca oporność na penicylinę- lek o dobrze udokumentowanej skuteczności- budzi zrozumiały niepokój. Jest on tym większy, że towarzyszy jej coraz częściej brak wrażliwości na leki z innych grup terapeutycznych, takich jak tetracykliny, kotrimoksazol, makrolidy, chloramfenikol, a nawet cefalosporyny III generacji. Leczenie tych wieloopornych szczepów staje się coraz trudniejsze, a niepowodzenia terapeutyczne są coraz częstsze (7,8). Oporność na penicylinę jest wynikiem zmian w białkach wiążących penicylinę, które w komórce bakteryjnej są celem wszystkich antybiotyków beta-laktamowych. Zmiany te mogą być wynikiem mutacji w kodujących je genach bądź pozyskiwania od innych pneumokoków lub Streptococcus spp. i wbudowaniu do własnego genomu drogą transformacji, a następnie rekombinacji genetycznej fragmentów DNA kodujących oporność na penicylinę. W ten sposób powstają tzw. geny mozaikowe, bardzo charakterystyczne dla S. pneumoniae opornych na penicylinę. Spośród 90 dotychczas opisanych serotypów pneumokoków jedynie kilka rozprzestrzeniło się globalne. Najszerzej doszło do rozprzestrzenienia się wieloopornych klonów serotypów 6B, 9V, 14, 19 i 23F. Są one także częstą przyczyną kolonizacji nosogardła u niemowląt i małych dzieci, co dodatkowo zwiększa szansę ich rozprzestrzeniania się. W Polsce zidentyfikowano zarówno wielooporne klony międzynarodowe, jak i te, które na razie dotyczą jedynie Polski (5,6). Nabycie oporności na penicylinę niesie za sobą ogromne konsekwencje terapeutyczne, o których była już mowa. Uważa się, że jedną z przyczyn powstawania i selekcji opornych S. pneumoniae jest suboptymalne dawkowanie antybiotyków w zakażeniach dróg oddechowych i zbyt krótki czas ich podawania. Zaproponowano nowe schematy dawkowania (np. dwukrotnie wyższe dawki amoksycyliny niż dotychczas) i skrócenie czasu leczenia. Czas pokaże, czy tego typu podejście zmniejszy i spowolni powstawanie i szerzenie się opornych szczepów. Jednak w obecnej sytuacji te wielooporne szczepy pneumokoków stanowią jedno z najpoważniejszych zagrożeń dla przyszłości leczenia zakażeń dróg oddechowych.
Mimo że ostatnio wprowadzono nowe leki, takie jak linezolid, telitromycyna i fluorochinolony (lewofloksacyna i moksifloksacyna), to istnieje poważna obawa, że ich nadużywanie może szybko doprowadzić do zmniejszenia skuteczności w leczeniu zakażeń pneumokokowych układu oddechowego. Już obecnie wielu lekarzy na świecie sięga w leczeniu zakażeń dróg oddechowych po nowe flurorochinolony. Jednak wieloletnie stosowanie ciprofloksacyny, często bez uzasadnienia w zakażeniach o dużym prawdopodobieństwie etiologii pneumokokowej, spowodowało że procent drobnoustrojów opornych na ten fluorochionolon jest wysoki. To oznacza bardzo łatwe i szybkie nabywanie oporności na lewofloksacynę i moksifloksacynę przez S. pneumoniae oporne na ciprofloksacynę. Dane uzyskane w wieloośrodkowych, międzynarodowych badaniach o charakterze monitorowania potwierdzają tę tezę (9).
Inne patogeny oddechowe
Narasta także oporność u innych patogenów układu oddechowego. Moraxella catarrhalis powszechnie wytwarza beta-laktamazy, ale są one hamowane przez inhibitory, takie jak kwas klawulanowy, sulbaktam i tazobaktam, a więc preparaty je zawierające są ciągle skuteczne w leczeniu zakażeń wywoływanych przez ten drobnoustrój, podobnie jak makrolidy, cefalosporyny II i III generacji, a także fluorochinolony. M. catarrhalis jest naturalnie oporna na trimetoprim, który nie powinien być stosowany podobnie jak kotrimoksazol (6).
Kolejnym przykładem ważnego patogenu, zwłaszcza u dzieci, są pałeczki Haemophilus influenzae. Na całym świecie obserwuje się wzrost oporności na ampicylinę w wyniku wytwarzania beta-laktamaz. Wytwarzane beta-laktamazy są hamowane przez penicyliny z inhibitorami. W Polsce wśród izolatów z zakażeń układu oddechowego sytuacja od kilku lat jest stabilna i oporność na ampicylinę dotyczy 4-7% szczepów. Natomiast szczepy izolowane z zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, gdzie przeważa otoczkowy serotyp b, są w wyższym procencie oporne na ampicylinę. Nie opisano dotychczas H. influenzae opornego na iniekcyjne cefalosporyny III generacji, które pozostają najważniejszymi lekami w leczeniu zakażeń inwazyjnych.
Gronkowce - ważne w zakażeniach u ludzi
Kolejną grupę drobnoustrojów o bardzo istotnym udziale w zakażeniach u ludzi stanowią gronkowce, zwłaszcza złociste, choć rola gronkowców koagulazo-ujemnych ciągle wzrasta. S. aureus odpowiedzialny jest za szerokie spektrum zakażeń zarówno szpitalnych, jak pozaszpitalnych. Szczególnie niebezpieczne są zakażenia inwazyjne, ale wysoka śmiertelność towarzyszy także zapaleniom płuc. Toksyny gronkowcowe są odpowiedzialne również za niektóre postaci chorób gronkowcowych (np. toksyna wstrząsu toksycznego, toksyna epidermolityczna). Na ciężkość przebiegu wielu zakażeń gronkowcowych nakłada się ciągle rosnąca oporność na antybiotyki. Problemy oporności i jej ewolucji szczególnie dobrze widoczne są właśnie na przykładzie Staphylococcus aureus. Penicylina, która wykazuje znakomitą aktywność wobec gronkowców została praktycznie wyeliminowana z leczenia zakażeń wywołanych przez te drobnoustroje na skutek powszechnego wytwarzania penicylinaz (beta-laktamaz).
Ratunek w leczeniu zakażeń gronkowcowych przyniosło wprowadzenie do receptariusza najpierw meticyliny, a następnie penicylin izoksazolilowych (oksa-, kloksa- diklokasacylina) i nafcyliny, które wykazują stabilność wobec tych enzymów. Jednak już wkrótce pojawiły się szczepy oporne na tę grupę leków, a oporność nazywana jest opornością na meticylinę, niekiedy także opornością na oksacylinę (10). Oporność na meticylinę, kodowana jest przez gen mecA, znajdujący się w obrębie chromosomalnego DNA. Jest ona wynikiem wytwarzania nowego białka wiążącego penicylinę (PBP2a), o niskim powinowactwie do wszystkich antybiotyków beta-laktamowych, stąd szczepy gronkowców oporne na meticylinę (MRS) są klinicznie niewrażliwe na penicyliny, penicyliny z inhibitorami, cefalosporyny i karbapenemy. Początkowo, szczepy S. aureus oporne na meticylinę (MRSA) izolowano sporadycznie, ale od końca lat 80. XX w zaczęto obserwować ich szybko zwiększający się udział w populacji gronkowców, zwłaszcza szpitalnych. MRSA rozprzestrzeniają się klonalnie nie tylko w obrębie jednego szpitala czy kraju. Opisano szereg klonów międzynarodowych, które także obserwujemy w Polsce. MRSA szpitalne poza opornością na beta-laktamy wykazują także często brak wrażliwości na inne grupy antybiotyków, pozostając wrażliwe na glikopeptydy. Są zazwyczaj szczepami wieloopornymi. Na niektórych oddziałach szpitalnych mogą stanowić nawet ponad 80% wszystkich izolatów Staphylococcus aureus. W Polsce średni udział MRSA w zakażeniach szpitalnych wynosi około 15%, ale istnieje ogromne zróżnicowanie między regionami i oddziałami tego samego szpitala. Najwięcej MRSA odnotowuje się na OIOM-ach. Do niedawna uważano, że problem MRSA dotyczy wyłącznie chorych szpitalnych. Okazało się jednak, że MRSA mogą także powstawać w środowisku pozaszpitalnym, nie stanowiąc tzw. szczepów zawleczonych ze szpitala. Opisano kilka pozaszpitalnych epidemii wywołanych przez MRSA, o szczególnej zjadliwości z powodu wytwarzania przez nie leukocydyny. Tak więc sprawa leczenia zakażeń wywołanych przez MRSA, zwłaszcza pozaszpitalne, jest niezwykle trudna. Do niedawna stosowaliśmy głównie wankomycynę, której parametry farmakokinetyczne/farmakodynamiczne są nienajlepsze, zwłaszcza w porównaniu z innymi grupami leków. Obecny na rynku drugi glikopeptyd -teikoplanina jest znacznie rzadziej stosowany, najprawdopodobniej z powodu wysokiej ceny, pomimo że pewnymi parametrami przewyższa wankomycynę. Od kilku lat dysponujemy także linezolidem. Leczenie zakażeń gronkowcowych uległo dalszej komplikacji w związku z opisaniem, także w Polsce, szczepów o obniżonej wrażliwosci na glikopeptydy (szczepy VISA) (11).
W zeszłym roku wyizolowano w USA pierwsze gronkowce złociste o wysokiej oporności na glikopeptydy (VRSA) w wyniku przekazania przez enterokoki transpozonu kodującego wysoką oporność na tę grupę leków (vanA). Były to szczepy MRSA. W tej sytuacji wybór skutecznych leków uległ dalszemu zawężeniu. Pozostał wspomniany linezolid. Niekiedy obserwujemy wrażliwość na kotrimoksazol i już prawie zarzucony chloramfenikol. Sukcesem jest zarejestrowanie kilka miesięcy temu w USA daptomycyny - nowego leku przeciwgronkowcowego, pierwszego przedstawiciela nowej grupy terapeutycznej lipopetydów. Jest on jednak na razie zarejestrowany jedynie do leczenia zakażeń skóry i tkanki podskórnej.
Enterokoki - bardzo ograniczony wybór leczenia
Również trudna sytuacja zaczyna się w leczeniu zakażeń wywoływanych przez enterokoki. Drobnoustroje te dzięki właściwościom biologicznym mają zdolność długotrwałego utrzymywania się w środowisku, a oporność naturalna na wiele leków powoduje, że wybór leczenia jest bardzo ograniczony. Stosowane powszechnie antybiotyki, a zwłaszcza cefalosporyny na które drobnoustroje te są naturalnie oporne, doprowadziły do selekcji Enterococcus spp w środowisku szpitalnym. Stały się one jednym z wiodących czynników zakażeń łożyska krwi, zwłaszcza u chorych z niedoborami odporności (12).
Największym problemem ostatnich lat jest pojawienie się oporności na wankomycynę (VRE, vancomycin resistant enterococci), któremu często, ale nie zawsze towarzyszy brak wrażliwosci na teikoplaninę. Wielooporne szczepy, zwłaszcza Enterococcus faecium, stanowią poważny problem terapeutyczny, a wywoływane przez nie epidemie, głównie na oddziałach hematologicznych, opisywane na całym świecie, stanowią poważne zagrożenie życia ze względu na brak wysoce skutecznych leków. W Polsce wykryto w ciągu ostatnich lat kilka ognisk epidemicznych, z których nie wszystkie udało się wygasić (13).
Szybko narastająca oporność ziarenkowców na antybiotyki/chemioterapeutyki przyspieszyła wysiłki przemysłu farmaceutycznego, co zaowocowało wprowadzeniem na rynek kilku nowych leków. Są to już wspomniane linezolid, chinupristina/dalfopristina, telitromycyna, lewofloksacyna, moksifloksacyna i daptomycyna. Chinuprityna/dalfopristyna została wycofana w wielu krajach z powodu toksyczności. Niestety już pojawiły się pierwsze szczepy oporne na te nowe leki, z wyjątkiem daptomycyny, a profil farmakologiczny niektórych z nich nie jest najlepszy (wyłącznie efekt bakteriostatyczny, działania niepożądane).
Zakażenia powodowane przez pałeczki Gram-ujemne
Do niedawna wydawało się, że zakażenia powodowane przez pałeczki Gram-ujemne udaje się doskonale kontrolować za pomocą istniejących leków i w ostatnich latach nie pojawił się ani jeden nowy lek skuteczny wobec tej grupy drobnoustrojów. Tymczasem z ogromnym sukcesem roprzestrzeniaja się wielooporne pałeczki Enterobacteriacae wytwarzające beta-laktamazy o rozległych spektrach substratowych (15,16). Najszerzej rozprzestrzeniają się beta-laktamazy typu ESBL (extended spectrum betalactamases), warunkując oporność na penicyliny, cefalosporyny I-III generacji i monobaktamy (aztreonam). Niekiedy uzyskuje się skuteczność terapeutyczną po zastosowaniu piperacyliny z tazobaktamem. Wartość lecznicza cefamycyn i IV generacji cefalosporyny - cefepimu - jest ciągle kontrowersyjna. W pierwszym przypadku wątpliwość wynika z braku wiarygodnych badań klinicznych, w drugim obserwuje się tzw. efekt inoculum i dlatego nie może być lekiem pierwszego wyboru. Jeśli zachodzi konieczność zastosowania cefepimu, to powinien on być podawany w bardzo wysokich dawkach (≥2g co 12 godz.). Szczepy ESBL+ są wrażliwe na karbapenemy, będąc często oporne na inne grupy terapeutyczne, takie jak aminoglikozydy czy fluorochinolony. Początkowo beta-laktamazy typu ESBL identyfikowano u Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae, ale plazmidowa lokalizacja genów je kodujących, selekcjonująca presja antybiotyków, zwłaszcza cefalosporyn III generacji oraz nieskuteczne programy kontroli zakażeń szpitalnych doprowadziły do ich rozprzestrzenienia się w wielu gatunkach rodziny Enterobacteraiaceae (16,20).
Procentowy udział szczepów wytwarzających enzymy typu ESBL jest różny w różnych krajach i tak np. w Holandii dotyczy to 1% szczepów E. coli i K. pneumoniae, podczas gdy we Francji już 40% K. pneumoniae wytwarza te beta-laktamazy. W Polsce sytuacja jest niepokojąca, bowiem szczepy szpitalne izolowane z niektórych oddziałów szpitalnych np. z OIOM, wytwarzają ESBL nawet w około 30%.
Szczególnymi czynnikami ryzyka nabycia zakażenia szczepem wytwarzającym ESBL są m.in. długotrwały pobyt w szpitalu związany z ciężkością choroby (zwłaszcza hospitalizacja na OIOM), inwazyjne procedury, cewniki i wkłucia centralne, żywienie parenteralne, mechaniczna wentylacja, antybiotyki szerokospektralne. W zakażeniach niektórymi gatunkami rodziny Enterobacteriacae, takimi jak Enterobacter cloacae, Morganella morgani, Citrobacter freundii i Serratia marcescens, które wytwarzają betalaktamazy typu ampC i mogą także pozyskać plazmid z ESBL, jedyną skuteczną grupą antybiotyków beta-laktamowych sa karbapenemy. Z punktu widzenia terapii zakażeń, pałeczki wytwarzające ESBL i ampC są szczególnie trudne do eradykacji, bowiem są zawsze wielooporne, czyli wykazują oporność na co najmniej trzy grupy terapeutyczne. Rozprzestrzenianie się zakażeń tymi drobnoustrojami doprowadziło do zwiększenia stosowania karbapenemów, co z kolei zaowocowało pojawieniem się szczepów Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp opornych na tę grupę antybiotyków, często nazywanych lekami ostatniej szansy (17,18).
W Polsce obserwujemy już kilka miejsc epidemicznego występowania Pseudomonas aeruginosa wytwarzającego tzw. metaloenzymy (MBL) (19). Są to szczepy wielooporne, często wrażliwe jedynie na kolistynę, a więc antybiotyk prawie wyeliminowany z receptariusza ze względu na swoją wysoką toksyczność. Jest to najlepszy przykład jak dramatycznie przekłada się oporność na antybiotyki na ograniczenie wyboru optymalnej terapii, której wysoka toksyczność może przeważać nad korzyściami.
Podsumowanie
W podsumowaniu należy podkreślić, że oporność na antybiotyki przybrała niezwykle dynamiczny charakter, często określany jako "epidemiczny". Przestała być tylko cechą izolatów szpitalnych i coraz częściej dotyczy najważniejszych patogenów pozaszpitalnych. Jak już wspomniano, spowodowało to wyeliminowanie z receptariusza najlepszych, najbezpieczniejszych leków.
Cóż więc w tej trudnej rzeczywistości możemy zrobić ?
Sygnały o rozprzestrzeniających się wieloopornych szczepach bakteryjnych, będących przyczyną niepowodzeń leczenia zakażeń, płynące ze wszystkich części świata, także z Polski spowodowały włączenie się do działania wielkich autorytetów światowych, takich jak Światowa Organizacja Zdrowia, Komisja Europejska, Center for Diseases Control and Prevention, międzynarodowe i krajowe towarzystwa naukowe. Zalecono i opracowano programy stałego monitorowania poziomu oporności najważniejszych patogenów bakteryjnych człowieka, pozwalające na podejmowanie w groźnych sytuacjach właściwych interwencji, monitorowanie konsumpcji antybiotyków, wzmocnienie diagnostyki bakteriologicznej umożliwiającej podejmowanie terapii celowanej, opracowanie i wdrożenie praktycznych zaleceń dotyczących stosowania antybiotyków w terapii empirycznej i profilaktyce zakażeń, uwzględniające lokalną sytuację epidemiologiczną, dotyczącą najczęstszych patogenów i ich wzorów oporności. Wprowadza się także programy monitorowania oporności i stosowania leków przeciwdrobnoustrojowych poza medycynę ludzką. Pewne nadzieje budzą prace nad nowymi lekami i szczepionkami. W Polsce zgodnie z zaleceniami Rady Europejskiej powstaje międzyresortowy program Ministerstwa Zdrowia, którego celem jest zahamowanie szerzenia się oporności drobnoustrojów. Polegać on ma na rozszerzeniu dotychczasowych działań w zakresie monitorowania oporności wśród patogenów szpitalnych oraz drobnoustrojów wywołujących zakażenia oun, a także konsumpcji leków przeciwbakteryjnych (OPTY-NEURO-ESAC). Program ten stanowi część europejskiego programu monitorowania oporności na antybiotyki i konsumpcji tej grupy leków. Dane z Polski są zatrważające. Zarówno konsumpcja, jak i oporność patogenów, zwłaszcza szpitalnych, należy do najwyższych w Europie i wykazuje wyraźną tendencję wzrostową. Wynika to przede wszystkim z bagatelizowania problemu i w dalszym ciągu leczenia zakażeń wirusowych lekami przeciwbakteryjnymi, rzadkie sięganie po diagnostykę mikrobiologiczną, a także braku przestrzegania zaleceń diagnostycznych i terapeutycznych opartych na dowodach (evidence based medicine, EBM). Jedynie rozpoznanie problemu oporności drobnoustrojów na antybiotyki/chemioteraoeutyki, jego zrozumienie i współdziałanie wszystkich uczestników zaangażowanych w procesie diagnozowania, leczenia i zapobiegania zakażeniom może powstrzymać lawinowo narastającą oporność na antybiotyki.
Piśmiennictwo:
Levy S.B.: Antibiotic resistance:Consequences of inaction. Clin. Infect. Dis.2001, 33,suppl.3: 124-129.
Global Aspects of antimicrobial resistance among key bacterial pathogens. Jones R.N. (red.). Clin. Infect. Dis. 2001, 32, suppl.2
Howard D.H. i wsp.: The global impact of drug resistance. Clin. Infect. Dis. 2003, 36, suppl.1: 4-10.
Tenover F.C.: Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents:an overview. Clin. Infect. Dis. 2001, 33,suppl.3: 108-115.
Metlay J.P., Singer D.E.: Outcomes in lower respiratory tract infections and the impact of antimicrobial drug resistance. Clin. Microbiol. Infect.2002, 8,suppl.2: 1-11.
Felmingham D. i wsp.: Surveillance of resistance in bacteria causing community-acquired respiratory tract infections. Clin. Microbiol. Infect. 2002, 8, suppl. 2: 12-42.
Hryniewicz W.: Projekt Alexander - 5 lat w Polsce. Pol. Merk. Lek. 2003, XIV: 5-8.
Bartlett J.G., Mundy L.M.:Community-acquired pneumonia. N. Engl. J. Med.1995, 333: 1618-24.
Guthrie R.: Community-acquired lower respiratory tract infections:etiology and treatment. Chest 2001,120: 2021-2034.
Reeves D., Spencer R.C.: Antimicrobial development:quinolones past, present and future. J. Antimicrob. Chemother. 2003, 51,suppl.1.
Hryniewicz W.: Epidemiology of MRSA. Infection1999, suppl.2: 13-15.
Krzysztoń-Russjan J. i wsp.: The first Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin In Poland. J. Antimcrob. Chemother. 2002, 50:1065-1069.
Patel R.: Clinical impact of vancomycin-resistant enterococci. J. Antimicrob. Chemother. 2003, 51,suppl.3: 3-21.
Kawalec M. i wsp.: Selection of a teicoplanin-resistant Enterococcus faecium mutant during an outbreak caused by vancomycin-resistant enterococci with the Van phenotype. J. Clin Microbiol. 2001,39: 4274-4282.
Rupp M.E., Fey P.D.: Extended spectrum beta-lactamase (ESBL) -producing Enterobacteriaceae. Drugs 2003, 63: 353-365.
Gniadkowski M.: Evolution and epidemiology of extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs) and ESBL-producing microorganisms. Clin. Microbiol. Infect. 2001,7: 597-608.
Zhiyong Z. i wsp.: Metallo-beta-lactamases of non-fermenting Gram-negative bacteria. Re. Med. Microbiol. 2003,14: 80-93.
Nordmann P., Poirel L.: Emerging carbapenemases in Gram-negative aerobed. Clin. Microbiol. Infect.2002, 8: 321-331.
Walsh T.R. i wsp.: Evolution o fan integron carrying bla VIM-2 in Eastern Europe: report from SENTRY antimicrobial resistance program.
Boyce J.M.: Consequences of inaction: importance of infection control practices. Clin.I nfect. Dis. 2001, 33, suppl.3: 133-137.