postępy farmakoterapii chorób metabolicznych

Cukrzyca - informacje wstępne

Autorzy

Prof. dr hab. med. Marek Stępniewski

Treść

Szanowni Państwo!

W kilku ostatnich dziesięcioleciach jesteśmy świadkami ogromnego postępu medycyny. Lawinowo przybywa wiedzy na temat patomechanizmów wielu schorzeń. W szeregu przypadkach dotarto nawet do molekularnego podłoża schorzeń, o czym poprzednie pokolenia nawet nie mogły marzyć.

Niestety, za postępem medycyny nie nadąża tak zwana ogólna świadomość społeczeństwa w zakresie ochrony zdrowia. Wciąż jeszcze przeciętny człowiek zbyt mało wie o zagrożeniach swego stanu zdrowia nie tylko ze strony różnych czynników środowiskowych, ale także ze strony słabych punktów swojego genomu. Gdy na tę kwestię zwrócił uwagę czynników politycznych Unii Europejskiej Pan docent R. Niżankowski, spotkał się z ogromnie ostrym atakiem nie tylko ze strony polityków, ale, co dziwne także niektórych lekarzy.

Pojawiła się nowa sytuacja w służbie zdrowia. Ogrom wiedzy, obfitość testów diagnostycznych i tych służących do ustalenia rozpoznania i tych stosowanych do monitorowania przebiegu leczenia. Z drugiej strony słaba wiedza ogółu społeczeństwa na temat schorzeń ich diagnozowania, przebiegu i możliwych powikłań oraz borykający się z wiadomymi trudnościami świat lekarski. W tej sytuacji trudno się spodziewać, że wiedza jaką winien wykazywać się pacjent ma być zdobywana wyłącznie w gabinecie lekarskim. Kiełkująca dopiero w świadomości społeczeństw medycyna prewencyjna zakłada, że oprócz lekarza, źródłem informacji dla pacjenta jest pracownia analityczna i apteka. Diagnostyk jest obowiązany do wytłumaczenia choremu znaczenia uzyskanych wyników. Farmaceuta z kolei widzi chorego znacznie częściej niż lekarz, nie wspominając nawet o analityku. Wizyta chorego w aptece związana z koniecznością wykupu kolejnej porcji leków jest wspaniałą okazją do rozmowy z chorym i zachęcenia go do określonych działań. Jakie proponuję rozmowy farmaceuty z chorym, postaram się krótko podać w tym opracowaniu.

Jedną z chorób, które od lat trzydziestych XX stulecia przestały być po krótkim przebiegu śmiertelne jest cukrzyca. Ta znana od głębokiej starożytności choroba, mimo ogromnego postępu medycyny, stanowi dla rozwiniętych społeczeństw naszego kręgu kulturowego nadał ogromny problem społeczny i ekonomiczny. Dla społeczeństw Afryki i części Azji problem o tyle ma mniejsze znaczenie, że panujące na tych bezbrzeżnych obszarach skrajne ubóstwo, brak wody i dostępu do medycyny w naszym rozumieniu tego słowa sprawia, że ogromna ilość ludzi umiera z powodu głodu i chorób zakaźnych, zanim zagrozi im cukrzyca, zwłaszcza typu drugiego, to znaczy ta, której przyczyną nie jest brak zdolności trzustki do wytwarzania insuliny.

Brakuje polskich danych epidemiologicznych z okresu przed II Wojną Światową, a tym bardziej z lat okupacji. Musimy się opierać na danych zagranicznych, w tym także amerykańskich. Gromadzone od lat wyniki badań epidemiologicznych jednoznacznie wskazują jednak na szybki przyrost zachorowań na cukrzycę. Wzrost zachorowań dotyczy obu typów tej choroby.

 

W roku 2000 na cukrzycę cierpiało 171 milionów osób. Przewiduje się, że w roku 2030 zarejestrujemy 366 milionów przypadków tej choroby

 

 

Przyczyny tego zjawiska są, jak się zdaje, częściowo znane. Dwie z nich są, jak się wydaje, są stosunkowo proste. Po pierwsze, od czasu wprowadzenia insulinoterapii cukrzyca przestała być chorobą śmiertelną uśmiercającą swoje ofiary zanim osiągną wiek prokreacji. Tak więc defekty dotyczące przynajmniej 20 miejsc na różnych chromosomach, a warunkujące zaburzenia gospodarki węglowodanowej, zwane w uproszczeniu cukrzycą mogą przenosić się z pokolenia na pokolenie. Po drugie, postęp cywilizacyjny wyrażający się również skuteczniejszą terapią wielu schorzeń spowodował znaczące wydłużenie życia. Wiadomo powszechnie, że społeczeństwa naszego, tak zwanego „zachodniego” obszaru cywilizacyjnego starzeją się w znacznym tempie. Oznacza to, że wielu ludzi, którzy z różnych powodów w gorszych warunkach cywilizacyjnych niechybnie by zmarło, obecnie żyje i nic nie wskazuje na ich szybkie zniknięcie z listy beneficjentów Zakładu Ubezpieczeń Społecznych. Mają więc oni coraz większe szanse stania się ofiarami choroby nowotworowej, choroby niedokrwiennej serca, wylewu bądź zatoru naczyń mózgu, a także, a może przede wszystkim cukrzycy tak zwanego drugiego rodzaju. Zresztą, zaburzenia naczyniowe, których wyrazem jest choroba niedokrwienna serca spleciona jest licznymi związkami przyczynowo-skutkowymi z cukrzycą, tak, że na Państwa oczach pojawia się nowa dyscyplina lekarska: kardiodiabetologia. Nie sposób bowiem tych dwóch schorzeń leczyć odrębnie.

Proszę Państwa o zwrócenie uwagi na ścisłość poprzedniego akapitu: my nie wiemy na pewno, jaka jest przyczyna zwiększania się w naszej cywilizacji występowania cukrzycy. My jedynie sądzimy, że wymienione dwie przyczyny mogą przyczyniać się do zwiększania się występowania cukrzycy w naszym kręgu cywilizacyjnym.

Bez względu na to czy nasza wiedza w zakresie przyczyn występowania cukrzycy jest pełna, czy niepełna, jest faktem, że na cukrzycę choruje coraz więcej osób, a statystyczna analiza trendu pozwala z dużą dokładnością przewidzieć ile osób będzie dotkniętych cukrzycą za kilka lat. Przewidywania dla Polski nie odbiegają od prognoz ogólnoświatowych.

 

 

Przewidywany wzrost liczby chorych na cukrzycę w Polsce

 

 

 

Można zatem z prawdopodobieństwem graniczącym z pewnością twierdzić, że z problemami związanymi z diagnostyką i monitorowaniem leczenia cukrzycy i jej powikłań spotka się każdy z Państwa, czy to uprawia analitykę, czy też jest farmaceutą.

Diagnostyka cukrzycy i powikłań tego schorzenia jest więc problemem o pierwszorzędnym znaczeniu. Chodzi nie tylko o opanowanie interpretacji podstawowych badań diagnostycznych, lecz także o umiejętność śledzenia postępu medycyny w tym zakresie i zrozumienia sensu nowych testów, a ich ilość dość szybko rośnie.

Poprawa w skali społeczeństwa opieki zdrowotnej zmierzająca do ograniczenia negatywnych skutków cukrzycy wymaga opanowania zasad medycyny prewencyjnej. W tej dziedzinie pierwsze skrzypce odgrywa oczywiście świadomość pacjenta. Trzeba umieć zorganizować badania przesiewowe. Trzeba posiąść wiedzę jak przekształcić przygodnego chorego w stałego pacjenta objętego nadzorem prewencyjnym.

Cukrzyca to choroba stara jak świat. Już Hipokrates zauważył, że do moczu niektórych chorych zlatują się roje much. Szybko zorientowano się, że mocz tych chorych jest słodki. Czy wiecie Państwo, że przed erą insulinoterapii rozpoznanie cukrzycy u dziecka było wyrokiem śmierci czasami tylko z trzytygodniowym odroczeniem? Nie było pasków diagnostycznych, ani glukometrów. Nieszczęsne matki organoleptycznie sprawdzały jakie modyfikacje diety zmniejszają u ich dzieci cukromocz. Dieta była jedyną rozpaczliwą i oczywiście nieskuteczną próbą opanowania cukrzycy insulinozależnej. To w końcu prośby zrozpaczonej matki umierającego na cukrzycę kilkunastoletniego chłopca spowodowały, że pierwsze, surowe, zupełnie nieoczyszczone jeszcze preparaty insuliny zaczęto stosować bez jakichkolwiek wcześniejszych badań, bez przeprowadzenia badań przedklinicznych i klinicznych, bez których żaden preparat leczniczy nie może być obecnie wprowadzony na rynek farmaceutyczny.

Nazwa „diabetes mellitus” jak widać jest dwuczłonowa. Pierwszy jej trzon został wprowdzony jeszcze w starożytnej Grecji. Diabetes, to po grecku syfon. Chodziło o to, że chory oddaje ogromne ilości moczu i stale musi zaspakajać pragnienie. Organizm chorego przypomina syfon lewarujący ze studni wodę. Teraz wiemy; to glukoza po przekroczeniu wartości transportu maksymalnego opuszcza organizm z moczem pociągając za sobą osmotycznie wodę. Drugi człon nazwy „mellitus” został wprowadzony dopiero w XVII wieku, aby odróżnić wielomocz cukrzycowy od tego, związanego z niedoborem hormonu produkowanego przez tylny płat przysadki -adiuretyny (diabetes insipidus).

Wielomocz (poliuria), któremu towarzyszy osłabienie chorego i objawy kwasicy (zapach jabłek /ciał ketonowych/ w powietrzu oddechowym i taki właśnie zapach moczu) stanowią tak charakterystyczny obraz kliniczny, że lekarz może postawić rozpoznanie cukrzycy nawet bez przeprowadzenia jakichkolwiek badań laboratoryjnych. To rzadki przypadek w medycynie! Oczywiście współcześnie nie ma chyba takiego lekarza, który nie zleciłby wykonania całego szeregu badań.

Ciekawe które objawy cukrzycy pojawiają się najwcześniej? Okulistyczne. Mikroretinopatia zwykle wyprzedza o około rok pojawienie się pierwszych objawów laboratoryjnych (podwyższona glikemia) i klinicznych (polidypsia i poliuria). Tak więc, trzeba zalecać naszym pacjentom doroczne wizyty u okulisty. Rutynowe badanie okulistyczne powinno obejmować zbadanie ciśnienia śródgałkowego, ostrości wzroku, a szczególnie oglądanie dna oka w poszukiwaniu naczyniowych cech nadciśnienia tętniczego i angiopatii cukrzycowej.

Zmiany metabolizmu i uszkodzenia tkankowe związane z cukrzycą mają charakter postępujący, a zatem dla chorego bardzo istotne jest jak najwcześniejsze postawienie właściwej diagnozy i szybkie, skuteczne, kompleksowe leczenie. Osiągnięcie tego celu jest wspólnym zadaniem chorego, lekarzy, analityków i farmaceutów. Wiele zależy od samego chorego. Jakże często obserwujemy całkowity indyferentyzm współobywateli lekceważących nawet całkiem poważne objawy choroby. Lokalne społeczności bywają przerażająco zacofane. Wspomnę tutaj jedną z moich chorych, której mimo dobrego (jak byłem pewien) leczenia nie udawało mi się obniżyć glikemii do poziomu akceptowalnego. Jak się okazało, pacjentka nie brała pod uwagę moich zaleceń dietetycznych. Raczej wierzyła swoim najbliższym, którzy skłaniali ją do jedzenia dużo i kalorycznie, ponieważ twierdzili, że do walki z chorobą trzeba mieć siłę. Można przypuszczać, że taka postawa należy obecnie do rzadkości, ale podałem przykład z całkiem nieodległej przeszłości.

Liczyć powinniśmy na światłego chorego, zainteresowanego zarówno diagnostyką jak i leczeniem. Na trzy sposoby nie jest to prawdziwe. Po pierwsze, świadomość społeczna choroby, jej istoty i powikłań wcale nie jest w naszym społeczeństwie ani powszechna, ani głęboka. Po drugie, istnieje problem nieprzestrzegania zaleceń lekarskich ( i każdych innych). To nie jest nasza specjalność narodowa. Opisuje się jej dewastujący wpływ na proces leczenia pod każdą szerokością geograficzną. Po trzecie, koszt leków jest dla znaczącej części leczonych zbyt wysoki. Mam nadzieję, że jest to okres przejściowy i w miarę zwiększania się zasobności społeczeństwa ten problem jeszcze za mojego życia zniknie.

Wizyta chorego w aptece jest więc dobrym momentem do zwrócenia uwagi choremu na kilka spraw, które może chory zaniedbał.

Co ma zrobić magister farmacji?

Zapytać:

• Kiedy ostatnio kontrolował pan/pani glikemię czczą. ( Graniczny poziom stężenia glukozy we krwi włośniczkowej to 6.2 mMol/l krwi).

• Kiedy był pan/pani ostatni raz u okulisty ?

• Czy ma pan/pani ciśnienie tętnicze pod kontrolą?

• Czy ma pan/pani środki obniżające stężenie cholesterolu? ( według ostatnich zaleceń statyny podajemy chorym bez względu na stężenie cholesterolu). Graniczne stężenie cholesterolu całkowitego w surowicy krwi 5.2 mMol/l surowicy.

• Kiedy ostatnio oznaczono u pana/ pani stężenie glikowanej hemoglobiny? (Proszę pamiętać, że obniżenie stężenia GHb o 1 % zmniejsza szanse zawału o 14 %, a zwiększenie stężenia tego wskaźnika o 1 % zwiększa śmiertelność o 25 % !) GHb oznaczamy raz do roku, ale nie częściej niż raz na ½ roku.

• Kiedy badano u pana/ pani wydalanie mikroalbumin? U osób młodych wydalanie mikroalbumin wynosi około 45 mg/dobę.

• Kiedy oznaczył pan/pani stężenie białka C reaktywnego (CRP)-dobrego wskaźnika nasilenia procesów zapalnych do których należy miażdżyca. Góra normy 5 jednostek.

Co do udziału lekarzy w diabetologicznym obszarze działania pozwolę sobie na następujące uwagi. Po pierwsze, moje liczące 43 lata doświadczenie jako lekarza skłania mnie do poglądu, że postęp aparatu pojęciowego, wiedzy i zainteresowania ogółu lekarzy dość szybko wzrasta. Przed pół wiekiem cukrzycy insulinoniezależnej nie przypisywano prawie żadnego znaczenia. Częściowo wynikało to zapewne z niedożywania wielu chorych do tego etapu na którym zaburzenia gospodarki węglowodanowej dotyczą prawie, lub ponad połowy populacji po okresie meno- względnie andropauzy. Po drugie, samo życie wymusiło zmianę modelu leczenia. Dawniej po rozpoznaniu cukrzycy chory był kierowany do najbliższej przychodni diabetologicznej i poniekąd znikał z pola widzenia lekarza pierwszego kontaktu i lekarza rodzinnego. Obecnie taka sytuacja jest nie do pomyślenia. Każdy lekarz musi umieć leczyć cukrzycę. Dotyczy to oczywiście cukrzycy drugiego rodzaju, przynajmniej do tego etapu choroby na którym trzeba włączyć insulinę. Ten fragment leczenia ustawia się czasie hospitalizacji danego chorego.

Moje doświadczenia, z przed dwudziestu lat, jako analityka są pesymistyczne. Tak się składa, że w roku 1984 moje laboratorium wprowadzało pierwsze w południowej Polsce oznaczenie hemoglobiny glikozylowanej. Każdy naiwny spodziewałby się uznania, za to, że oto do rąk lekarza oddaje się wartościowe narzędzie do oceny długofalowej skuteczności leczenia cukrzycy. Nic podobnego! Spotkałem się z prawie całkowitą obojętnością i pełnym niezrozumieniem intencji. Wcale mnie to nie zdziwiło, bo przełamywanie stereotypów w medycynie zawsze było trudne a nawet bardzo bolesne dla pionierów. Tragiczne losy pionierów medycyny pokrywa kurz zapomnienia. Znajdują się oni jedynie na kartach podręczników historii medycyny. Jako pilny czytelnik tych dzieł mógłbym nawet pokusić się o sformułowanie pewnego prawa: „stopień wrogości lub przynajmniej ignorowania pionierskich pomysłów w dziedzinie medycyny jest wprost proporcjonalny do znaczenia odkrycia, lub nowej praktyki oraz odległości od geograficznej aktualnej intelektualnej stolicy świata (Bolonii, Paryża, Berlina, Londynu, a ostatnio Nowego Jorku)”. Wprowadzenie oznaczeń glikowanej hemoglobiny w skali województwa było na moje szczęście tylko znikomym postępem na skali postępu nauk medycznych, bo szczęśliwie nie doprowadzono mnie do obłędu (jak Sommelweisa na Węgrzech), zapomnienia (jak Paulesku, Rumuna - prawdziwego odkrywcy insuliny), ani nie usiłowano pozbawić mnie prawa leczenia jak (Herveya-odkrywcę zasad krążenia krwi w ustroju). Piszę o tym, aby zachęcić Państwa do wprowadzania nowych metod diagnostycznych. Będą to „małe kroki we właściwym kierunku”, więc nic złego Państwu, podobnie jak mnie się nie przydarzy.

W zasadzie, to lekarz powinien kierować całym postępowaniem diagnostyczno - leczniczym. Widzę taki scenariusz: pacjent podaje typowe objawy cukrzycy (patrz wyżej). Lekarz zleca podstawowe badania laboratoryjne: glikemię czczą, ogólne badanie moczu, a może-siłą przyzwyczajenia- OB. i morfologię. Chory wraca za kilka dni do lekarza z wynikiem mniej lub bardziej przekroczonym górnym poziomem glikemii czczej (aktualnie górne stężenie prawidłowe to 6.2 mMol/l) i ewentualnie obecności glikozurii lub nawet obecności ciał ketonowych w moczu. Co robi wobec takich wyników lekarz? Istnieje kilka modeli:

1. nic nie robi. Uspakaja chorego, że na przykład glikemia 6.8 mMola może być przypadkowa, a ponadto, przekroczenie górnej wartości normy nie jest zbyt wielkie i poczekajmy, poobserwujemy. Następna wizyta za miesiąc (niech pan/pani na wszelki wypadek przestanie słodzić herbatę)

2. wypisuje skierowanie do poradni diabetologicznej- niech inni się męczą!

3. rozpoznaje „łagodną” cukrzycę drugiego rodzaju zapisuje lek hipoglikemizujący, jaki akurat pamięta i odsyła chorego na miesiąc, mając nadzieję, że w tym czasie sytuacja się wyklaruje.

4. w ogóle nie ma takiego scenariusza! W tym ośrodku medycyny godnej XXI wieku chory najpierw idzie do pracowni i pyta jakie badania trzeba zrobić, aby pierwsza wizyta u lekarza nie sprowadzała się do odesłania chorego właśnie do laboratorium. Każdy analityk musi wiedzieć, co ma zrobić. Przecież słyszy:

” Pani magister, czuję się słaba, coraz więcej piję i coraz więcej oddaję moczu”.

 

Niekiedy, okazuje się, zazwyczaj po kilku miesiącach nieskutecznego leczenia domniemanej cukrzycy drugiego typu lekami hipoglikemizującymi, że trzeba (wreszcie !!) oznaczyć w surowicy krwi chorego, lub w jego moczu stężenie peptydu C. Jak wiadomo, insulina, jak praktycznie każde biało jest „produkowane” w aparacie rybosomalnym komórki jako pre-pro-białko, a więc w tym przypadku, jako pre-pro-insulina. W kolejnych etapach, zostaje odhydrolizowany tak zwany fragment sygnałowy („pre”), a następnie, tuż przed wyrzuceniem insuliny z komórek beta wysp Langerhansa trzustki do krążenia zostaje odszczepiony fragment „pro”. Ze względu na swój kształt, peptyd ten nosi nazwę peptydu C. Jego obecność we krwi lub moczu jest dowodem, że organizm wytwarza insulinę, a więc istnieją przesłanki do podawania leków hipoglikemizujących. W przeciwnym razie jedyną drogą leczenia chorego jest insulinoterapia.

 

Pre-pro-insulina składa się z 110 aminokwasów

Pro-insulina z 86 aminokwasów

Insulina z 52 aminokwasów

(21 aminokwasów łańcuch A

31 aminokwasów łańcuch B)

Co ma zrobić magister analityki ?

• Umówić się z chorym na kilka oznaczeń glikemii czczej specyficzną metodą enzymatyczną (nie glukometrem!). Zadbać, aby oznaczenia nie były wykonywane nazajutrz po jakiejś imprezie.

• Zapowiedzieć, że niekorzystny wynik glikemii wymusi wykonanie z tej próbki krwi inne badania i kto za nie zapłaci? / realizacja kaskady badań/.Trzeba oznaczyć stężenie:

1. HbA_1c

2. fruktozaminy

3. wskaźników gospodarki lipidowej: cholesterolu całkowitego, frakcji HDL i LDL cholesterolu oraz triglicerydów

4. C-peptydu w surowicy krwi lub/i w moczu.

 

• Kilka próbek porannego moczu ze środkowego strumienia będzie szczególnie starannie zbadanych w kierunku obecności:

1. glikozurii

2. ketonurii

3. wałeczków

4. białka, a gdy wynik jest ujemny wykonać oznaczenie mikroalbuminurii

 

• Wysłać chorą/chorego do okulisty z prośbą, aby napisał co stwierdził na dnie oka

• Wysłać chorą/chorego do ultrasonografisty celem oznaczenia wielkości nerek. Jednym z pierwszych cech dysfunkcji tego narządu jest powiększenie nerek.

• Cukrzycy towarzyszy niedomoga krążenia trzeba zatem przepytać chorego czy:

1. jego/jej ciśnienie tętnicze jest pod kontrolą

2. czy rzucił/ rzuciła palenie

3. jaki jest jego poziom (numerycznie) CRP

• Czy jest „logistycznie” przygotowany/przygotowana na wystąpienie ewentualnego zawału: czy ma przy sobie aspirynę, telefon komórkowy, wie gdzie ma w razie silnych bólów stenokardialnych telefonować, czy jest leczony/leczona preduktalem, czy ma wysoki poziom witamin E i C koniecznych do wygaszania skutków „wybuchu tlenowego”, do którego dochodzi po ewentualnej rewaskularyzacji na oddziale hemodynamiki. Panie przepytujecie czy nie mają przypadkiem silent cardiac ishemia”, czyli niemego niedokrwienia serca (wykrywanego EKG wysiłkowym). Pytacie o stężenie cholesterolu, przyjmowanie statyn i aspiryny kardiologicznej.

 

Po skompletowaniu wymienionych powyżej badań chory/chora powinien iść z pierwszą wizytą do lekarza rodzinnego. Taki tryb postępowania oszczędza czas chorego, czas lekarza i przyspiesza podjęcie właściwego leczenia.

Według przedstawionego powyżej modelu postępowania w pracowni analitycznej, magister farmacji powinien „przepytać” swojego pacjenta w jakim stopniu przedstawione powyżej kroki zostały wypełnione. Jeśli nie, któż jeśli nie farmaceuta ma zachęcić chorego do podjęcia wysiłku nie tylko postawienia właściwej diagnozy, ale także na podstawie badań laboratoryjnych ocenić stan kontroli glikemii (GHb i fruktozamina), a także dokonanych już przez cukrzycę uszkodzeń narządowych (dno oka, mikroalbuminuria, wielkość nerek oceniona w trakcie badania USG).

Zechcą Państwo zauważyć, że powiedzieć komuś: „masz człowieku cukrzycę”, to nic przyjemnego. Dla chorego dotychczasowy świat staje dęba. Burzy się w sekundzie lista priorytetów. Na jej czoło wysuwa się chęć najszybszego, najlepszego najbezpieczniejszego powrotu do status quo antem. Ponadto taka diagnoza, jak każda, ( może z wyjątkiem łupieżu) budzi strach. Od tej chwili nasz chory jest w ustawicznym stanie tension, rzadko odróżnianym od trochę innego stanu jakim jest stres. Jednym słowem nasz chory wymaga opieki i serdeczności.

Chory z całą pewnością wie mniej niż my i spodziewa się nie tylko naszych słów pociechy, ale także uporządkowania tych wszystkich zagadnień, które sypią mu się dosłownie na głowę: tu okulista, tu ultrasonografia (po co ??) tu jakaś glikowana hemoglobina (ma być duża czy mała ??). Proszę wczuć się w stan psychiczny chorego.

Już widzę Państwa zarzuty: co my tu czytamy!! Przecież to zakres działania lekarza, nie diagnostyka laboratoryjnego, a tym bardziej farmaceuty od pierwszego stołu !

Wyjaśniam: Nie macie Państwo racji. Nie ma żadnej ustawy zabraniającej diagnostykom pełnienia obowiązków diagnostyka prewencyjnego. Nie ma żadnych przepisów zabraniających farmaceutom rozmowy z chorym zmierzającej do wyjaśnienia istoty choroby i zaleconych przez lekarza leków. W medycynie obowiązuje zasada: primum non nocere, nie wolno szkodzić pacjentowi. Niewiedza chorego, bo akurat nie miał kto pacjenta oświecić co do wyżej wymienionych spraw wyraźnie choremu szkodzi, bo kłóci się z powyższą zasadą. Druga zasada to salus aegroti suprema lex esto. Dobro chorego jest najwyższym prawem. Zawsze powtarzam moim chorym zażenowanym, że poświęcam im aż tyle czasu starą prawdę, że dla lekarza najważniejszą osobą jest pacjent. A myślicie, że pacjent jest „tylko lekarza” a Wasz już nie? A czyj? To kim on jest dla was? Klientem, nie pacjentem??.

Przypomnijcie sobie Państwo aferę z przed kilku lat i rzekomy konflikt interesów: chory zjawiał się u rentgenologa, a ten wykonując koronografię uwidaczniał zwężenie tętnicy wieńcowej. Zdaniem kardiochirurgów w tym momencie kończą się kompetencje radiologia. Stent lub pomostowanie powinien wykonać kardiochirurg! Życie zakpiło z tej głupoty. Przecież ciężko chory, bo z toczącym się zawałem właśnie leży pod rentgenem i rentgenolog widzi miejsce okluzji. Ma na tym poprzestać i szukać kardiochirurga, czy wstawić natychmiast stent? Byłoby to z wyraźną szkodą dla chorego, gdyby odszedł od stołu i zaczął poszukiwania kardiochirurga. Tak narodziła się nowa dyscyplina: rentgenologia interwencyjna.

Natura hortat vacui (natura boi się próżni), pisali Starożytni. Brak informacji, brak właściwej opieki nad chorym to swoista próżnia. Zapełni ją lepszy, lepiej wyedukowany lekarz, albo diagnostyk laboratoryjny, a może magister farmacji. Jak nie on to kto? Zresztą niedługo zobaczycie jakie zasadnicze zmiany postawy lekarzy, analityków i farmaceutów wymusi nieuchronna, a odwlekana przez politykierów prywatyzacja sektora ubezpieczeń zdrowotnych.

Nie miejcie Państwo wątpliwości. Diagnostyka diabetologiczna to codzienny obowiązek analityka, a doradztwo dotyczące leków i strategii ich stosowania to sprawa farmaceuty. A czyj? lekarza? A skąd lekarz ma wiedzieć jakimi możliwościami diagnostycznymi laboratorium dysponuje? A sądzą Państwo, że przeciętny lekarz zna cały asortyment dostępnych leków, które są właściwe w leczeniu cukrzycy? Także tym wspomagającym? Myślicie, że to lekarz ma wyczuć, że chory niebezpiecznie zbliża się do powikłań naczyniowych u podstawy których leży uszkodzenie procesem glikacji białek odpowiedzialnych za hemostazę?

Nasze białka utrzymujące w stanie gotowości procesy krzepnięcia produkowane są głównie przez wątrobę w ledwie wystarczających ilościach. W ciężkiej, długo trwającej cukrzycy ulegają, jak wszystkie inne białka nieodwracalnej glikacji. Tak jak hemoglobinie glikacja zupełnie nie przeszkadza w wypełnianiu jej funkcji przenośnika tlenu, tak, odwrotnie, glikacja enzymów krzepnięcia (wszak wszystkie te białka są enzymami) prowadzi do niebezpiecznego uszkodzenia ich aktywności biologicznej. Takim ważnym białkiem indykatorowym wskazującym czy glikacja naruszyła biologiczną wydajność układu krzepnięcia jest antytrombina III (AT III). Pracownia umie oznaczać zarówno stężenie tego białka w osoczu krwi jak również, innym testem, jej aktywność. W cukrzycy powinniśmy oznaczać i stężenie AT III i jej aktywność. Spadek aktywności o więcej niż 20% w stosunku do poprzedniego oznaczenia, przy zachowanym stężeniu tego białka, jest prognostykiem ciężkich powikłań koagulologicznych w przebiegu cukrzycy. Mamy ich aż nadto; RETINOPATIA, NEUROPATIA, STOPA CUKRZYCOWA czy na końcu tej przerażającej listy ZESPÓŁ WYKRZEPIANIA ŚRÓDNACZYNIOWEGO (DIC). Tak właśnie, niepotrzebnie i przedwcześnie zmierają NASI pacjenci. Jaka część odpowiedzialności za to spoczywa na analitykach, jaka na farmaceutach?

Aby dać dostatecznie wcześnie sygnał lekarzowi o uwikłaniu w przebieg choroby poważnych zaburzeń naczyniowych trzeba dostatecznie wcześnie i często oznaczać choremu:

1. podstawowe wskaźniki koagulologiczne w tym aktywność i stężenie AT III

2. oznaczać ze znaczną powtarzalnością (praktycznie bez błędów przypadkowych) stężenie w krwi obwodowej płytek krwi oraz fibrynogenu.

3. byłoby pożądane oznaczanie lepkości krwi, rulonizacji krwinek czerwonych innych wskaźników reologicznych krwi.

 

Słusznie zwraca się uwagę na to, że cukrzyca drugiego rodzaju stanowi zbiór rozmaitych schorzeń mających ze sobą tylko jedną stałą cechę, a mianowicie hiperglikemię. Stopniowo ubywa z tego zbioru szereg schorzeń, na przykład zespół metaboliczny X, czy ostatnio LADA / Late Autoimmune Diabetes of Adults/. Jest to schorzenie o charakterze autoimmunologicznym, które wyróżnia wysoki poziom przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GAD). Ocenia się, że na ten zespół cierpi 10 - 20% wszystkich chorych na cukrzycę drugiego rodzaju. Istotne to, że chorzy z tej grupy wymagają odrębnego leczenia. Podawanie im tradycyjnych leków hipoglikemizujących (pochodnych sulfonylomocznika) tylko pogarsza chorobę i przyspiesza narastanie poziomu przeciwciał p/komórkom beta wysp Langerhansa.

Leczenie tych chorych powinno obejmować insulinę i leki z grupy tiazolidinedionów.

Z drugiej jednak strony trzeba pamiętać, że jak ostatnio wykazano ta grupa leków u niektórych chorych (zwłaszcza ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym) wywołuje obrzęk plamki żółtej. Zwyrodnienie plamki żółtej - jedna
z ważnych przyczyn ślepoty ludzi starszych, na początku uniemożliwiająca czytanie, potem oglądanie TV, przebiega w dwóch postaciach klinicznych; „suchej” lub „mokrej”. Różnią się one rokowaniem i próbami leczenia. Schorzenie to ma najprawdopodobniej tło dziedziczne. Dotychczas wskazano na udział dwóch genów na rozwój tej choroby. Czynnikami predysponującymi do zwyrodnienia plamki żółtej jest narażenie na stres oksydacyjny (cukrzyca, miażdżyca) oraz atak wolnych rodników (nałóg palenia papierosów). Wdzięczne pole do pytań ze strony farmaceuty:

• Pytał pan/ pani okulisty o stan plamki żóltej?

• Przestał pan/ pani wreszcie palić?

• Oznaczył Pan/Pani CRP

Cukrzyca tak zwanego drugiego rodzaju przypomina - zdaniem znakomitego polskiego diabetologa Pana profesora Tatonia - worek do którego pakujemy szereg różnych schorzeń, a w miarę poznawania ich właściwych przyczyn z tego worka „wyciągamy do właściwego leczenia poszczególne jednostki chorobowe. Pisałem o tym wyżej. Z tą sprawą wiąże się kolejna prośba do farmaceutów: Często chorzy przychodzą do apteki wykazując coraz większy stopień zniecierpliwienia.

„Już trzeci miesiąc lekarz zmienia mi leczenie, a ja jak miałam cukrzycę, tak ją dalej mam. Może trzeba zmienić lekarza?”

Proszę zalecić chorym cierpliwość. Z przyczyn, które podałem powyżej „ustawienie” chorego z cukrzycą typu drugiego może trwać nawet pół roku, a niekiedy, mimo wielu hospitalizacji, jeszcze znacznie dłużej.

Szanowni Państwo,

Internet pełny jest najróżnorodniejszych prac dotyczących cukrzycy. Jest tam i zbiór wytycznych postępowania na każdym etapie choroby jak i odpowiedź na tysiące szczegółowych pytań jakie stawia życie przed każdym; chorym, lekarzem, farmaceutą czy analitykiem. Tych kilka stron napisałem szczególnie dla tych z Państwa, którzy potrzebują rodzaju „bryka”, małego startera na potrzeby szkolenia podyplomowego.

Współczesna farmakoterapia cukrzycy

Autorzy

Prof. dr hab. Barbara Filipek

Treść

Wstęp

W większości krajów uprzemysłowionych obserwuje się alarmujący wzrost występowania cukrzycy, zwłaszcza typu 2. Z raportu Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) oraz Międzynarodowej Federacji Cukrzycy (IDF) wynika, że aktualnie na świecie jest ponad 194 mln chorych na cukrzycę, a z powodu cukrzycy umiera na świecie 3,2 mln osób; głównie z powodów powikłań krążeniowych. Szacuje się, że w 2025 r. liczba chorych przekroczy 300 mln. [ 1, 2 ]. W badaniu NATPOL PLUS rozpowszechnienie cukrzycy w Polsce obliczono na 5,6%, przy czym 4,7% badanych było świadomych swej choroby, a u 0,9% badanych cukrzycę dopiero wykryto. Nieprawidłową glikemię na czczo stwierdzono u 1,5%, natomiast upośledzoną tolerancję glukozy u 0,6% badanych.

Wśród głównych czynników wzrostu zapadalności na cukrzycę wymienia się: starzenie się społeczeństwa (wiek > 45 lat), nadwagę (BMI ≥ 25 kg/m²), otyłość brzuszną (BMI ≥ 30 kg/m²), brak aktywności fizycznej, pochodzenie etniczne (np. Afroamerykanie, Latynoamerykanie, rdzenni Amerykanie, Amerykanie pochodzenia azjatyckiego, Polinezyjczycy), obciążający wywiad rodzinny, palenie papierosów, kobiety, które urodziły dziecko o masie > 4 kg, cukrzycę ciężarnych w wywiadzie, nadciśnienie tętnicze (≥ 140/90 mmHg), dyslipidemię (niskie stężenie HDL < 40 mg/dl i/lub wysokie triglicerydów >250 mg/dl), nieprawidłowę glikemię na czczo (100 - 125 mg/dl, 5,6 - 6,9 mmol/l), upośledzoną tolerancję glukozy ( stęż. glukozy 140 - 199 mg/dl w 2 godz. testu; 7,8 - 1 1,0 mmol/l ) oraz leki diabetogenne (np. glikokortykosteroidy, katecholaminy, diuretyki, β-adrenolityki) [3].

Cukrzyca to zespół zaburzeń metabolicznych, charakteryzujący się podwyższonym stężeniem glikemii wynikającym z przewlekła choroba metaboliczna wynikająca z:

• niedoboru lub braku insuliny

• wadliwej budowy insuliny

• niewrażliwości tkanek na insulinę (insulinooporność)

wymagająca stałej opieki medycznej i edukacji chorego w dziedzinie samodzielnego postępowania, w celu zapobiegania powikłaniom ostrym i zmniejszaniu ryzyka powikłań przewlekłych.

Głównymi kryteriami rozpoznawania cukrzycy jest:

• obecność klasycznych objawów cukrzycy oraz stężenie glukozy w przypadkowym (niezależne od pory i czasu ostatniego posiłku) oznaczeniu 200 mg/dl (11,1 mmol/l),

• stężenie glukozy oznaczone na czczo 2-krotnie ( co najmniej 8 godz. od ostatniego posiłku) 126 mg/dl (7.0 mmol),

• stężenie glukozy na czczo w 2 godz. po doustnym obciążeniu glukozą w dawce 75,0 g 200 mg/dl (11,1 mmol/l).

Klasyczne objawy kliniczne cukrzycy to: wzmożone pragnienie, wielomocz, oddawanie moczu w nocy, zmęczenie/osłabienie, zwiększona potliwość, zwiększony apetyt, upośledzenie gojenia się ran, świąd skóry, pojawienie się zmian ropnych na skórze, nawracające zakażenia grzybicze (np. kandydoza narządów płciowych) lub bakteryjne (np. infekcje dróg moczowych), kurcze mięśni, zaburzenia widzenia, mikro- (retinopatia, nefropatia, neuropatia) i makroangiopatie (choroba niedokrwienna, choroby naczyń mózgowych i obwodowych). Czasami może dochodzić do kwasicy mleczanowej (cukrzyca typu 2), która pojawia się zazwyczaj po spożyciu alkoholu przez chorych na cukrzycę leczonych pochodnymi biguanidu (metformina) lub przy ich zastosowaniu pomimo istniejących przeciwwskazań (niewydolność nerek, uszkodzenie wątroby) lub kwasicy ketonowej (następstwo bezwzględnego niedoboru insuliny - cukrzyca typu 1) ; obecność acetonu w moczu z towarzyszącą hiperglikemią oraz wyraźną glukozurią i cechami kwasicy metabolicznej w gazometrii krwi.

Cukrzyca typu 1 (cukrzyca insulinozależna) spowodowana uszkodzeniem komórek beta, zwykle prowadzącym do bezwzględnego niedoboru insuliny na tle immunologicznym jest szybko diagnozowana i w chwili rozpoznania powikłania narządowe nie występują. Jedyną możliwością leczenia jest podawanie insuliny oraz właściwa dieta. Ostatnio wykazano celowość stosowania pochodnych sulfonylomocznika zamiast insuliny u chorych w różnym wieku z utrwaloną cukrzycą noworodków, która rozpoczęła się w pierwszych 6 miesiącach życia wskutek mutacji w genie kodującym podjednostkę Kir 6.2 kanału potasowego ATP - zależnego. Cukrzyca wynikająca z mutacji genu kodujacego Kir 6.2 może w Polsce dotyczyć kilkuset pacjentów, ale wymaga to przeprowadzenia badań genetycznych potwierdzających tę mutację.

Cukrzyca typu 2, spowodowana postępującym zaburzeniem wydzielania insuliny na tle insulinooporności (cukrzyca insulinoniezależna) dotyczy powyżej 85% przypadków na świecie. Oporność tkanek na insulinę jest zlokalizowana przede wszystkim w wątrobie, tkance tłuszczowej oraz mięśniach. Tkanka tłuszczowa jest źródłem wydzielanych wielu , które mają kluczowe znaczenie dla rozwoju insulinoopornosci. Należą do nich między innymi leptyna, rezystyna, TNF-α, interleukina-6. Adiponektyna wydzielana z tkanki tłuszczowej wyjątkowo zmniejsza insulinooporność oraz wykazuje działanie przeciwmiażdżycowe.

Głównym problemem chorych na cukrzycę typu 2 jest fakt, że choroba rozwija się podstępnie i jest późno rozpoznawalna, a w momencie ujawnienia się choroby u około 50% pacjentów obecne są już powikłania naczyniowe, zarówno o typie mikro-, jak i makroangiopatii.

Podstawowe cele leczenia cukrzycy to: ustąpienie objawów klinicznych, poprawa jakości życia, zapobieganie ostrym i przewlekłym powikłaniom, takim jak utrata wzroku, amputacja kończyny, niewydolność nerek, zmniejszenie śmiertelności z powodu powikłań sercowo-naczyniowych (np. zawału, nadciśnienia tętniczego, udaru) i osiągnięcie długości życia najbardziej zbliżonej do przeciętnej [3-6].

Etapy leczenia doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi cukrzycy typu 2

Przy braku wyrównania glikemii pomimo zastosowania diety i wysiłku fizycznego przez okres 4 tygodni wskazane jest rozpoczęcie leczenia farmakologicznego. Zwykle leczenie rozpoczyna się od podania jednego doustnego leku przeciwcukrzycowego (monoterapia). Lekarz ma do wyboru: 1) pochodne biguanidu, 2) pochodne sulfonylomocznika, 3) glinidy, 4) tiazolidynodiony (glitazony) i 5) inhibitory α-glukozydazy. Przy wyborze leku należy uwzględnić nie tylko czynniki kliniczne i biochemiczne, ale także możliwe korzyści i ryzyko dla indywidualnego chorego. Kryteria wyboru leku przedstawiono na kolejnych trzech rycinach.

Zwykle leczenie rozpoczyna się od podania jednego doustnego leku przeciwcukrzycowego (monoterapia), a w razie braku dobrego wyrównania glikemii metforminą należy dodać u chorych z zespołem metabolicznym glitazon, a u chorych bez zespołu metabolicznego lub przy przeciwwskazaniach do stosowania glitazonów - sulfonylomocznik. Natomiast u chorych leczonych dotychczas pochodną sulfonylomocznika lub glinidem można dodać metforminę lub inhibitor α-glukozydazy. W razie nietolerancji metforminy do pochodnej sulfonylomocznika należy dołączyć glitazon (terapia skojarzona dwoma lekami).

W razie braku dobrego wyrównania glikemii przy stosowaniu dwóch leków przeciwcukrzycowych (sulfonylomocznik lub glinid, metformina i inhibitor glukozydazy) można dodać trzeci lek doustny z innej grupy niż dotychczas stosowane (terapia skojarzona trzema doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi).

W razie braku dobrego wyrównania glikemii trzema lekami można do leków doustnych (z wyjątkiem glitazonów) dołączyć insulinę lub zastąpić leki doustne insuliną, gdy stężenie HbA1c > 7% [ 4, 6 ].

Kryteria wyrównania gospodarki węglowodanowej

HbA1c ≤ 6,1%

Glikemia na czczo w osoczu żylnym ≤ 110 mg/dl (≤ 6,1 mmol/l)

Glikemia na czczo - podczas samokontroli 70-90 mg/dl (3,9-5,0 mmol/l)

Glikemia po posiłku - podczas samokontroli 70-135 mg/dl (3,9-7,5 mmol/l)

W przekonaniu większości ludzi największym problemem pacjenta z cukrzycą jest utrzymanie na odpowiednim poziomie codziennej glikemii. Jest to poniekąd prawda, ponieważ stabilność tego parametru opóźnia wystąpienie późnych powikłań tkankowych, będących nieodłączną częścią choroby. Jednak coraz większą uwagę zwraca się na bardziej wiarygodne monitorowanie wyrównania cukrzycy. Złotym standardem w określaniu wyrównania metabolicznego cukrzycy jest określenie stężenia hemoglobiny glikowanej, produktu nieenzymatycznego przyłączenia cząsteczki glukozy do wolnych grup aminowych beta-globiny. Proces łączenia się glukozy z hemoglobiną jest prawie nieodwracalny i trwa przez całe życie krwinki czerwonej (u dorosłych średni czas przeżycia erytrocytu wynosi 120 dni). U osób zdrowych prawidłowa wartość hemoglobiny glikowanej waha się pomiędzy 4% - 6%, natomiast u chorych na cukrzycę wartość ta jest podwyższona. Konsekwencją braku wyrównania HbA_1C jest zwiększone ryzyko wystąpienia mikro- i makro-angiopatii cukrzycowej. Według ostatnio wprowadzonych zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego docelowa wartość odsetka HbA_1C u leczonych chorych na cukrzycę powinna wynosić 6,1%. Oznacza to, że wartości codziennych oznaczeń poziomu cukru we krwi przed posiłkami w okresie 3 miesięcy powinny oscylować w granicach ok. 135 mg/dL (t.j. 7,5 mmol/l). Zarówno Polskie Towarzystwo Diabetologiczne (PTD), jak i American Diabetes Association (ADA) oraz Canadian Diabetes Association (CDA), zalecają u wszystkich chorych na cukrzycę oznaczać stężenie hemoglobiny glikowanej co 3 miesiące. W przypadku chorych o stabilnym przebiegu choroby i dobrym wyrównaniu metabolicznym dopuszcza się określenie stężenia HbA_1C co pół roku. Obniżenie poziomu HbA_1C o 1% prowadzi do zmniejszenia mikroangiopatii o 25%, częstości powikłań naczyniowych o 12%, zawału serca o 16 %, umieralności związanej z cukrzycą o 21% oraz umieralności ogólnej o 14 %. Należy jednak pamiętać, że intensywne obniżenie HbA_1C zwiększa ryzyko hipoglikemii.

Mechanizm działania doustnych leków przeciwcukrzycowych

Biguanidy (metformina, fenformina) zmniejszają wytwarzanie glukozy w wątrobie, zwiększają wrażliwość tkanek obwodowych na działanie insuliny, zwiększają tkankowe zużycie glukozy oraz prawdopodobnie hamują wchłanianie jelitowe. Metformina hamuje także lipogenezę i pobudza lipolizę w komórkach tłuszczowych (zmniejsza stęż. VLDL, LDL, triglicerydów, zwiększa stęż. HDL), wpływa korzystnie na procesy krzepnięcia i fibrynolizy. Jest wydalana przez nerki; nie należy stosować u chorych z podwyższonym stęż. kreatyniny, z ciężką niewydolnością krążenia. W trakcie stosowania mogą wystąpić działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego - metaliczny posmak w ustach, biegunka, nudności i jadłowstręt, kwasica mleczanowa (u chorych z niewydolnością wątroby, nerek, u uzależnionych od alkoholu), nadwrażliwość, w pojedynczych przypadkach zaburzenia hematopoezy (niedokrwistość megaloblastyczna spowodowana hamowaniem wchłaniania witaminy B₁₂ i kwasu foliowego) [3-6].

Pochodne sulfonylomocznika, zwłasza II generacji (glipizyd, gliklazyd, glibenklamid, glimepiryd, glikwidon) wiążą się ze swoistymi receptorami błon komórek β (SUR) co prowadzi do zahamowania zależnych od ATP kanałów potasowych. Związanie leku z podjednostką kanału K_{ATP-zależnego} prowadzi do depolaryzacji błony komórkowej, otwarcia kanałów wapniowych i zwiększenia stężenia wewnątrzkomórkowego jonów wapnia, aktywacji enzymów wewnątrzkomórkowych (np. kinaza białkowa C), wzrostu kurczliwości komórek β trzustki, przesuwania ziarnistości zawierających insulinę w kierunku błony komórkowej i wyrzutu insuliny. Receptor K_ATP (SUR) ma zróżnicowaną budowę w zależności od rodzaju komórki, w której występuje. Receptory znajdujące się w komórkach β trzustki oznaczono symbolem SUR1 (nasilają uwalnianie insuliny), a receptory występujące w kardiomiocytach i miocytach gładkich naczyń krwionośnych jako SUR2A oraz SUR2B. [7, 8]. Receptor SUR2A w mięśniu sercowym spełnia rolę „kardioprotekcyjną” w stanach niedokrwienia, natomiast blokada tego receptora pozbawia serce tej ochrony i powoduje zwiększenie uszkodzenia mięśnia sercowego wskutek niedotlenienia. Badania nad siłą wiązania i powinowactwem pochodnych sulfonylomocznika do receptora SUR1 i/lub SUR2 wykazały, że leki te różnią się między sobą selektywnością do określonego typu receptora. Wykazano na przykład, że gliklazyd selektywnie blokuje receptor SUR1 w komórkach β, a nie działa na SUR2A w kardiomiocytach, ani SUR2B w miocytach gładkich naczyń, w związku z czym nie wykazuje niekorzystnego wpływu na hartowanie mięśnia sercowego i uważany jest za lek bezpieczny dla pacjenta. Glibenklamid łączy się w mięśniu sercowym z receptorem SUR2 i usuwa dobroczynny efekt hartowania serca za pomocą krótkotrwałych epizodów częściowego niedokrwienia, narażając w ten sposób serce na skutki niedotlenienia. Z kolei glimepiryd, pomimo nieselektywnści, prawdopodobnie nie ogranicza zjawiska hartowania serca niedokrwieniem [7, 8].

Pochodne sulfonylomocznika II generacji, oprócz bezpośredniego wpływu pobudzającego wydzielanie insuliny przez komórki β, posiadają również zróżnicowane działanie pozatrzustkowe. Wpływają na wątrobę (hamują glukoneogenezę i zwiększają glikolizę, zwiększają syntezę glikogenu) , mięśnie szkieletowe (zmniejszają insulinooporność, zwiększają transport glukozy do mięśni), adipocyty (hamują lipolizę, zwiększają syntezę adiponektyny - glimepidyd) oraz płytki krwi (działanie przeciwagregacyjne - glimepiryd, gliklazyd). Pochodne sylfonylomocznika wykazują działanie spowalniające proces pogrubiania błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej u chorych na cukrzycę typu 2, niezależnie od kontroli glikemii oraz działanie plejotropowe (zmniejszenie odczynów zapalnych, obniżenie stężenie TNF-α, hamowanie aktywacji kinaz białkowych z grupy C, adhezji leukocytów do komórek śródbłonka - glimepiryd, gliklazyd). Wśród głównych działań niepożądanych pochodnych sulfonylomocznika wymienia się: łagodne zwiększenie masy ciała, reakcje nadwrażliwości i hipoglikemię.

Tiazolidynodiony (Glitazony). Pobudzają jądrowe receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów typu γ (PPAR- γ) w mięśniach, tkance tłuszczowej, wątrobie i zmniejszają oporność na insulinę, zwiększają ekspresję genu kodującego syntezę lipazy lipoproteinowej oraz genu kodującego białko uczestniczące w transporcie glukozy - GLUT-4 przez co zwiększają pobór glukozy w mięśniach i komórkach tłuszczowych, hamują ekspresję genów dla czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), zmniejszają stężenie leptyny, cytokin prozapalnych, białka C-reaktywnego i leptyny [3, 5].

Przedstawicielami stosowanymi w terapii cukrzycy typu 2 są rozyglitazon i pioglitazon. Leki te charakteryzują się dobrą dostępnością biologiczną (t_max = 1-1,5 h), silnym powinowactwem do białek krwi oraz metabolizmem wątrobowym. Rozyglitazon ulega metabolizmowi w wątrobie przy udziale izoenzymu CYP2C8 i CYP2C9 (T_0.5 = 3-4 h) do nieaktywnych związków, a pioglitazon z udziałem CYP2C8, CYP3A4 i CYP1A1 (T _0.5 = 3-7 h) do aktywnych związków ( o t_0.5 = 25 h), wydalanych z kałem i moczem. W związku z czym rozyglitazon jest podawany w dawce 4 mg dwa razy na 24 h, a pioglitazon w dawce 15-45 mg jeden raz na 24 h. Korzystne efekty obserwuje się po 2 tyg. leczenia, efekt maksymalny widoczny jest po około 3 miesiącach. Można je łączyć z pochodnymi sulfonylomocznika, metforminą lub insuliną. Wśród możliwych działań niepożądanych należy wymienić: przyrost masy ciała, nasilenie obrzęków przy łącznym podaniu z insuliną ( zahamowanie wydalania sodu i zwiększona retencja wody), bóle głowy, łagodną niedokrwistość, niewielkie podwyższenie stęż. cholesterolu LDL i HDL, nadwrażliwość. W trakcie terapii zaleca się monitorowanie enzymów wątrobowych; przez pierwsze 2-4 tyg. co 7 dni, następnie co 4-8 tyg. W razie 2.5-krotnego podwyższenia poziomu ALAT należy rozważyć przerwanie stosowania leku. Przeciwwskazaniem do ich stosowania jest zapalenie wątroby, cukrzyca typu 1, zaawansowana niewydolność serca ( retencja płynów z obrzękami).

Glinidy - pochodne kwasu karbamoilometylo-benzoesowego (repaglinid, metyglinid) i pochodne D-fenyloalaniny (nateglinid). Leki te krótkotrwale (1-4 h) stymulują wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki, dlatego są szczególnie przydatne w obniżaniu glikemii poposiłkowej. Z działań niepożądanych wymienić należy możliwość wystąpienia hipoglikemii w przypadku zażycia leku bez spożywania posiłku. Dlatego choremu należy zalecić opuszczenie dawki leku, jeśli nie spożywa posiłku [3 - 5].

Inhibitory α-glukozydaz - (akarboza, miglitol, wogliboza) - hamują działanie -glukozydaz, enzymów zawartych w rąbku szczoteczkowym jelita cienkiego rozkładających węglowodany, dzięki czemu opóźniają rozkład i proces wchłaniania węglowodanów w dwunastnicy i jelicie cienkim, praktycznie nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Ich niewątpliwą zaletą jest możliwość kojarzenia z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Głównymi działaniami niepożądanym są: wzdęcia, wzmożone oddawanie gazów i biegunki [3-6].

Na rynku farmaceutycznym dostępne są już gotowe leki złożone (nie zalecane w leczeniu początkowym), np. rosiglitazon 8 mg plus metformina 2000 mg = Avandamet, metformina (250, 500 mg) plus glibenklamid (1,25, 2,5, 5 mg) = Glucovance czy metformina (250, 500) plus glipizid (2,5, 5 mg) = Metaglip

Insulina - pobudza swoiste receptory w błonie komórkowej odpowiedzialne za transport glukozy do komórki, reguluje syntezę przenośników glukozy (Glut-4) i wpływa na procesy transportu glukozy przez błonę komórkową, warunkuje procesy metaboliczne glukozy, hamuje wytwarzanie glukozy w wątrobie, a zwiększa syntezę glikogenu, hamuje rozpad glikogenu. Obecnie najpowszechniej stosowana i produkowana, głównie z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA, jest insulina ludzka. Wprowadzenie do terapii insuliny humanizowanej pozwoliło na zmniejszenie działań niepożądanych. Jednak należy pamiętać, że podanie niewłaściwej dawki insuliny może prowadzić do wystąpienia hipoglikemii i wstrząsu hipoglikemicznego. Aby tego uniknąć insulinoterapii musi towarzyszyć samokontrola stężenia glukozy we krwi. Objawowej hipoglikemii najlepiej zapobiegać poprzez zastosowanie dwóch wstrzyknięć insuliny - około 70% dawki całkowitej przed śniadaniem, pozostałe 30% przed wieczornym posiłkiem lub podanie długo działającej insuliny Lantus ( dostępne w terapii preparaty insuliny omówiono w oddzielnym artykule), [3].

Odpowiednia samokontrola pacjentów oraz stosowanie się do wskazówek lekarzy specjalistów i całego wykwalifikowanego zespołu medycznego jest w stanie w znaczny sposób zahamować rozwój cukrzycy i jej powikłań sercowo-naczyniowych oraz poprawić jakość życia pacjenta.

Programy opieki farmaceutycznej dla pacjentów z cukrzycą

Autorzy

dr farm. Sebastian Polak

Treść

Definicja opieki

Wydawać by się mogło, że przy obecnym stanie wiedzy i tempie postępów w medycynie - w tym również w diabetologii - wdrażanie w życie projektów nie bazujących na zaawansowanych technologiach medycznych, a mających na celu poprawę przebiegu choroby nie jest celowe. Doświadczenia zarówno samych diabetyków jak i lekarzy prowadzących terapię pokazują jednak, że mimo nowych, coraz doskonalszych metod farmakoterapii oraz kontroli i samokontroli glikemii liczba problemów, które napotykają chorzy nie maleje. Powikłania cukrzycy, będące wynikiem zarówno stanu chorobowego samego w sobie jak i błędów w prowadzeniu osoby chorej, stanowią bardzo poważne obciążenie zarówno dla samego pacjenta jak i dla jego rodziny oraz społeczeństwa. Pomimo ujednoliconych i konsekwentnie, wraz z rozwojem wiedzy unowocześnianych wytycznych terapeutycznych cukrzyca wciąż bywa leczona nieprawidłowo. Zdarza się, że powyższy fakt objawia się w postaci pogorszenia stanu zdrowia w wyniku niepotrzebnych, a kosztownych procedur. Dane amerykańskie wskazują na nieproporcjonalnie wysoki odsetek cukrzyków wymagających hospitalizacji z powodu działań niepożądanych leków. Ocenia się, że zdecydowanej większości podobnych zjawisk można uniknąć. Nie można również zapominać, ż cukrzyca jest jedną z głównych przyczyn ślepoty u osób dorosłych oraz amputacji kończyny dolnej.

Wymierne oraz niewymierne koszty związane z powikłaniami będącymi wynikiem niewyrównanej glikemii w sposób istotny obciążają systemy opieki zdrowotnej. Z drugiej strony badania dowodzą, że obniżenie poziomu glukozy we krwi czyli prawidłowe wyrównanie metaboliczne w znaczący sposób zmniejsza ryzyko komplikacji cukrzycy, a co za tym idzie związanych z ich leczeniem kosztów. Wynika z tego, że podstawowym celem terapii jest zmniejszenie ryzyka mikro- i makroangiopatii, co jest pochodną uzyskania prawidłowego wyrównania metabolicznego. Najważniejszym wskaźnikiem uzyskiwanego efektu terapeutycznego - oprócz poziomu glukozy we krwi - jest stężenie glikowanej hemoglobiny (A1c), której zalecany poziom nie powinien przekraczać 7%. Jak podkreślają autorzy doniesień pozwala to znacząco zredukować kwoty przeznaczane na opiekę nad pacjentami z cukrzycą. Z punktu widzenia farmaceuty najważniejszym wydaje się być fakt, że odpowiednio prowadzona edukacja i doradzanie pacjentowi w zakresie samokontroli, stylu życia i prowadzonej farmakoterapii pozwala poprawić parametry zarówno kliniczne jak i związane z jakością życia, czego dalszym efektem jest również redukcja kosztów całkowitych.

Badania wykazują, że cukrzycy odwiedzają apteki ośmiokrotnie częściej niż pozostali pacjenci, co w połączeniu z największą dostępnością farmaceutów wśród specjalistów z zakresu opieki zdrowotnej powoduje, że apteki i odpowiednio wykształceni farmaceuci posiadają duże możliwości wspomagania pacjenta w jego chorobie. Podkreśla się, że dzięki temu i możliwości zaproponowania pacjentowi monitoringu przebiegu choroby (dokumentowanie farmakoterapii, zapobieganie i rozwiązywanie problemów lekowych i realny wpływ na wyniki terapii).

Podobnie jak we wszystkich zagadnieniach dotyczących kwantyfikacji efektów i oceny wyników badań z dziedziny nauk farmaceutycznych i medycznych, zawsze aktualną pozostaje kwestia przyjętej metodyki i co za tym idzie wiarygodności wyciąganych na ich podstawie wniosków. Celem tej części szkolenia jest przedstawienie dobrze udokumentowanych badań efektywności prowadzonej opieki farmaceutycznej dla pacjentów z cukrzycą. Na ich przykładzie zaprezentowane zostaną:

• sposoby konstruowania programów opieki farmaceutycznej - konieczna infrastruktura oraz przygotowanie farmaceutów, cel prowadzenia opieki, czas trwania projektów, liczba pacjentówmetody oceny skuteczności prowadzonych programów opieki

• najczęściej pojawiające się problemy

• uzyskiwane wyniki

Programy opieki farmaceutycznej w cukrzycy

The Asheville Project

Projekt Asheville został wdrożony w marcu 1997 roku i trwa do chwili obecnej. Jedną z cech odróżniających go innych tego typu programów jest refundacja za usługi farmaceutyczne zagwarantowana przez lokalnych ubezpieczycieli, stąd warunkiem uczestniczenia w projekcie ze strony pacjenta jest korzystanie z oferty jednego z nich. Usługi farmaceutyczne obejmują edukowanie i szkolenia dla pacjentów, monitorowanie i ocenę stanu klinicznego oraz kierowanie na wizytę specjalistyczną w razie istniejącej potrzeby. Celem jego prowadzenia była ocena wpływu opieki farmaceutycznej oferowanej w aptekach ogólnodostępnych na parametry kliniczne, ekonomiczne oraz humanistyczne. Postawiona na etapie planowania badania hipoteza robocza zakładała pozytywny wpływ aktywności farmaceutów na wartości kliniczne kontroli choroby, możliwość poprawy jakości życia oraz satysfakcji pacjentów z otrzymywanych usług farmaceutycznych, a także realną redukcję kosztów całkowitych m.in. poprzez ograniczenie zużycia posiadanych zasobów.

Rekrutacja pacjentów została przeprowadzona w bardzo ciekawy sposób. Dwóch dużych pracodawców z Asheville zaoferowało tym spośród pracowników, którzy chorują na cukrzycę, profesjonalnie prowadzoną opiekę farmaceutyczną jako element bezpłatnego pakietu świadczeń medycznych. Pacjenci wybierali jedną z 12 aptek oferujących taką formę usług medycznych, gdzie mogli otrzymują bezpłatnie wszelką możliwą pomoc:

• szkolenia i prezentacje prawidłowego sposobu używania sprzętu medycznego - glukometrów, penów

• bieżącą ocenę poziomu kontroli parametrów klinicznych choroby

• ocenę innych kluczowych wskaźników - masa ciała, ciśnienie tętnicze krwi, stan stóp, skóry oraz poziomu lipidów we krwi

• skierowanie na wizytę u specjalisty w razie konieczności

Każdy z pacjentów otrzymał bezpłatnie glukometr wyposażony w opcję pamięci, co pozwalało na stały monitoring poziomu glukozy we krwi, przewidziano również możliwość otrzymania zniżek na leki cukrzycowe.

W przypadku farmaceuty jako specjalisty świadczącego opiekę farmaceutyczną warunkiem przystąpienia do programu było otrzymanie certyfikatu CDE (ang. Certified Diabetes Educator), co wymaga ukończenia odpowiednich kursów oraz złożenia bardzo wymagających egzaminów, do których materiały obejmują zarówno szczegółowe zagadnienia medyczne jak i z zakresu pedagogiki oraz psychologii.

Zbierane i analizowane w trakcie programu dane dotyczące stanu klinicznego oraz kontroli choroby obejmowały:

• poziom glukozy (w pomiarze domowym) oraz glikowanej hemoglobiny (HbA_1C)

• jakość życia pacjentów (kwestionariusz SF-12)

• satysfakcja pacjentów z otrzymywanej usługi farmaceutycznej

• masa ciała

• poziom lipidów we krwi

Kolejne informacje obejmowały:

• stopień wykorzystania usług medycznych (wizyty lekarskie, hospitalizacja, koszty badań laboratoryjnych) i ich koszt - badanie przeprowadzono z perspektywy płatnika za usługi medyczne

• przepisywane i wydawane z aptek leki

• uwagi farmaceutów dotyczące bieżącej farmakoterapii

Badanie miało charakter badania typu “przed-po” z występującą jednocześnie grupą kontrolną. Schemat porównania wyników przedstawia Rysunek 1.

 

Rysunek 1: Schemat kontroli badania Asheville

 

 

 

Ocenę wyników przeprowadzono zgodnie z przyjętym podziałem na dwa etapy. Etap pierwszy obejmował okres 9 i 7 miesięcy odpowiednio dla grupy badanej i kontrolnej (rezultaty krótkoterminowe) natomiast rezultaty długoterminowe oceniono po 5 latach prowadzenia opieki. Uzyskane wyniki odnoszono zarówno do grupy kontrolnej jak i wstępnych wyników grupy badanej (schemat “przed-po”).

W przypadku efektów krótkoterminowych uzyskane wyniki pozwoliły wyciągnąć kilka wniosków, wśród których najważniejsze wydają się być te dotyczące parametrów klinicznych. Bez znaczącego wzrostu kosztów udało się uzyskać poprawę wyników prowadzonych pacjentów, podkreślane jest jednak wyraźnie, że efekt ten jest możliwy do uzyskania w przypadku farmaceutów posiadających odpowiednie przygotowanie merytoryczne (certyfikat CDE). O ile w przypadku badanej jakości życia nie znaleziono istotnych statystycznie różnic, o tyle zmierzona satysfakcja pacjentów była wyraźnie wyższa dla grupy, w której prowadzona jest opieka farmaceutyczna.

Efekty odległe pozwoliły obok wniosku o znaczącej poprawie parametrów klinicznych na konkluzję o znaczącym obniżeniu średnich bezpośrednich kosztów medycznych ocenianych z pozycji płatnika (ubezpieczyciela), czego wtórnym efektem jest włączenie na stałe tak definiowanej usługi farmaceutycznej do oferty lokalnych firm ubezpieczeniowych.

 

The Fremantle Diabetes Study

W trakcie trwającego 12 miesięcy badania 198 pacjentów chorujących na cukrzycę 2 typu zostało losowo przydzielonych do grup - badanej (otrzymujących pełną opiekę farmaceutyczną) oraz kontrolnej (standardowe usługi farmaceutyczne). Pacjenci byli rekrutowani na podstawie danych pochodzących z badania epidemiologicznego Fremantle Diabetes Study obejmującego ponad 120 tyś. pacjentów. Składnikami oferowanej opieki farmaceutycznej były: wstępna ocena stanu zdrowia, budowa planu opieki wspólne z pacjentem określenie celu farmakoterapii, budowa i wdrożenie planu monitorowania choroby, w tym potencjalnych problemów lekowych. Ocena uzyskiwanych wyników prowadzona była w oparciu o osobiste oraz telefoniczne kontakty pacjent-farmaceuta. Jednym z najważniejszych założeń projektu był stały kontakt między prowadzącym terapię lekarzem oraz farmaceutą, który regularnie przesyłał do gabinetu lekarskiego pełną zebraną dokumentację pacjenta (wyniki badań biochemicznych - najważniejsze obejmowało pomiar poziomu glikowanej hemoglobiny HbA_1C, klinicznych - ciśnienie tętnicze krwi oraz informacje związane z wdrożoną farmakoterapią).

Po okresie badania stwierdzono, że różnica w wynikach badań klinicznych oraz biochemicznych na korzyść grupy badanej była istotna statystycznie.

Rysunek 2: Wyniki badania Fremantle

 

 

 

 

 

Podsumowaniem badania była estymacja 10-cio letniego ryzyka rozwoju choroby wieńcowej serca oraz udaru w obu grupach pacjentów. O ile ryzyko udaru nie zmieniło się w odpowiednio w grupie badanej i kontrolnej, o tyle ryzyko ostrego incydentu wieńcowego było istotnie statystycznie mniejsze w grupie objętej profesjonalną opieką farmaceuty.

Ostatecznym wnioskiem wyciągniętym przez autorów projektu było naukowe dowiedzenie efektów aktywności farmaceutów w przypadku chorych na cukrzycę.

Kanadyjskie badanie oceniające wpływ opieki farmaceutycznej na wyniki kliniczne i humanistyczne

Podstawowym celem projektu była kwantyfikacja skuteczności farmaceutów oferujących opiekę farmaceutyczną pacjentom z chorobą cukrzycową. Wyniki wyrażano w postaci wartości klinicznych (glikemia, poziom glikowanej hemoglobiny HbA_1C) oraz humanistycznych (ocena jakości opieki ze strony farmaceutów, oczekiwania i satysfakcja z usług farmaceutycznych oraz jakość życia).

Sześćdziesięciu dwóch uczestników badania podzielona losowo na dwie grupy - badaną oraz kontrolną. Pacjenci włączeni do grupy badanej otrzymywali od odpowiednio przygotowanych farmaceutów (tytuł CDE - ang. Certified Diabetes Educator) pełną opiekę farmaceutyczną (dokumentowanie i analiza farmakoterapii, edukacja). Farmaceuci z grupy kontrolnej oferowali standardowe usługi farmaceutyczne.

Rysunek 3: Schemat kontroli badania kanadyjskiego

 

 

 

Uzyskane rezultaty wskazują na znaczący wpływ opieki farmaceutycznej na kontrolę cukrzycy oraz satysfakcję pacjentów. Kontrola glikemii wyrażona m.in. w postaci poziomu HbA1c była istotnie statystycznie lepsza w grupie badanej (zmiana z wartości bazowej 7.9% do 6.9%; p=0.01) w porównaniu do grupy kontrolnej (spadek z poziomu 7.9% do 7.1%). Również standardowe testy oceniające satysfakcję z opieki oraz jakość życia pacjentów w sposób jednoznaczny wykazały przewagę opieki operowanej przez odpowiednio przygotowanych farmaceutów.

Najważniejsze efekty wdrożonych projektów - odniesienie do sytuacji polskiej

Zmierzona w międzynarodowych projektach, noszących znamiona badań naukowych efektywność opieki farmaceutycznej pozwala sądzić, że jej wdrożenie nieść może pozytywne skutki również w warunkach polskich. Kwestią otwartą pozostaje źródło finansowania podobnej działalności, jednak tylko wyniki liczbowe prezentujące w sposób niepodważalny pozytywne skutki kliniczne, a co za tym idzie finansowe mogą być argumentem skutecznym w dyskusji z płatnikami za świadczenia medyczne. Przykład niektórych krajów europejskich, w których opieka farmaceutyczna jest finansowana przez ubezpieczycieli (Portugalia, Holandia) wskazuje, że jest to możliwe.

Samodzielny pomiar stężenia glukozy we krwi - aparatura (typy glukometrów, paski, akcesoria dodatkowe)

Autorzy

mgr farm. Grzegorz Głowiak

Treść

Wstęp

W procesie leczenia zdiagnozowanej cukrzycy, proces samodzielnego mierzenia poziomu glukozy we krwi jest jednym z najistotniejszych elementów z punktu widzenia medycznego. Prawidłowa kontrola glikemii i odpowiednio szybkie reagowanie pacjenta powodują lepsze wyrównanie cukrzycy i obniżenie poziomu cukru do wartości zbliżonych lub całkowicie prawidłowych. Ogranicza to znacznie ryzyko wystąpienia zarówno ostrych, jak i przewlekłych powikłań cukrzycy.

Do samodzielnego pomiaru poziomu glukozy we krwi służą glukometry - precyzyjne, niewielkich rozmiarów urządzenia, które pacjent bez problemu może nabyć w aptece. Bardzo często osoby ze zdiagnozowaną cukrzycą potrzebują dobrać dla siebie glukometr, jednakże samodzielnie ciężko jest im podjąć właściwą decyzję. W zestawieniu poniższym farmaceuta znajdzie informacje na temat dostępnych na rynku glukometrów, pasków testowych oraz akcesoriów dodatkowych, a także wskazówki jak należy dobrać glukometr dla indywidualnego pacjenta, jak go obsługiwać, przechowywać i konserwować.

Glukometry

Mimo istniejącej na rynku dość dużej grupy produktów do pomiaru stężenia glukozy, zasada działania glukometrów jest podobna. Glukometr to urządzenie, które mierzy poziom glukozy we krwi pełnej włośniczkowej i podaje wynik bądź to w mg/dl, bądź w mmol/l. Zasada działania tych urządzeń jest bardzo podobna - po naniesieniu krwi na pasek testowy zachodzi reakcja chemiczna między glukozą, a odczynnikiem umieszczonym w pasku, a następnie wynik tej reakcji jest oznaczany i podawany w formie komunikatu wyświetlanego na ekranie aparatu. Mimo podobieństw glukometry w miarę rozwoju techniki zmieniają się i można zaobserwować pewne różnice między poszczególnymi aparatami.

a) budowa glukometru

W każdym aparacie wyróżnić można następujące elementy

 

 

A - wyświetlacz - umożliwia odczyt aktualnego pomiaru cukru oraz wyników badań zapisanych w pamięci aparatu

B - przycisk sterujący funkcjami aparatu - umożliwia ustawienie daty, godziny oraz zapisywanie w pamięci wyników pomiarów (oraz informacji dodatkowych)

C - komora paska testowego - umożliwia włożenie paska testowego (zwykle automatycznie włącza się aparat).

b) zasada działania aparatu

Glukometry dokonują pomiaru cukru we krwi na zasadzie fotometrycznej lub biosensorycznej. W metodzie fotometrycznej (reflektometrycznej) glukoza reaguje z enzymem na pasku, który uzyskuje odpowiednią barwę (natężenie zależne od stężenia glukozy). Emitowane z aparatu światło ulega na pasku odbiciu, a wiązką światła odbitego jest mierzona przez detektor. Cechą charakterystyczną aparatów - fotometrów jest obecność elementu optycznego, co powoduje bezwzględną konieczność utrzymania aparatu w czystości. Jakiekolwiek zabrudzenie urządzenia może skutkować fałszywymi oznaczeniami.

Aparaty, w których zastosowano metodę biosensoryczną nie są obarczone tą cechą, ponieważ nie posiadają elementu optycznego. Każdy pasek do takiego aparatu posiada wbudowane elektrody. Po nałożeniu krwi na pasek zachodzi reakcja chemiczna, która powoduje powstanie prądu elektrycznego. Aparat mierząc natężenie prądu (proporcjonalne do stężenia glukozy), podaje wartość poziomu cukru we krwi. Dostępne na rynku aparaty i odpowiednie techniki pomiaru prezentuje tabela.

Glukometry
Metoda reflektometryczna	Metoda biosensoryczna
Roche: Accutrend GCT* Glukotrend i Glukotrend Premium* Accu Chek Active	Abbott: Medisense Optium Precision QID
Life Scan Johnson&Johnson : One Touch Basic* One Touch Basic II* One Touch Profile*	Bayer: Ascensia Esprit Ascensia Entrust
	Life Scan Johnson&Johnson : One Touch Smart Scan
	Genexo: Glucosense

* glukometry wycofane ze sprzedaży, aczkolwiek wciąż stosowane przez pacjentów

Paski do glukometrów

Paski to testy diagnostyczne, umożliwiające pomiar poziomu glukozy we krwi. W zależności od typu glukometru wyróżniamy dwa główne rodzaje pasków:

• paski do pomiaru fotometrycznego (np. Accu Chek Active) - pole testowe paska, na które nakłada się kroplę krwi zmienia barwę w trakcie pomiaru. Unikalną cechą omawianych pasków jest możliwość wykonania testu orientacyjnego bez aparatu. Na każdym opakowaniu pasków jest skala barwna oraz skala wartości poziomu glukozy we krwi. Porównując barwę paska ze skalą można szacunkowo określić poziom cukru we krwi.

• paski do pomiaru biosensorycznego - posiadają wbudowane elektrody (2 lub 3). Do kontroli glikemii wymagany jest aparat. Detektor mierzy natężenie prądu, które jest proporcjonalne do stężenia glukozy we krwi.

Obecnie konstrukcja pasków wymaga od pacjenta bardzo niewielkiej ilości krwi (2-10 μl). Istnieją również coraz bardziej zaawansowane rozwiązania, pozwalające pacjentowi określić, czy nałożył na pasek odpowiednią ilość materiału (istnieje możliwość dodania kolejnej porcji krwi - np. aparat Medisense Optium). Wiele z obecnie produkowanych pasków posiada system mikrokapilar, które samoczynnie zasysają odpowiednią ilość krwi bez konieczności nakrapiania.

Informacje dotyczące pasków zawarte są w zbiorczej tabeli dostępnej w dziale Materiały.

Pomiar stężenia glukozy we krwi - ważne informacje

 

Niezależnie od metody pomiaru, glukometry to urządzenia precyzyjne, dające wiarygodne wyniki. W praktyce oznaczenia uzyskane z pomiaru glukometrem mogą się różnić od wyników z laboratorium o ok. 5-7%.

 

Przed przystąpieniem do pomiaru należy pamiętać o kilku bardzo ważnych informacjach.

a) kalibracja glukometru

Każde opakowanie pasków posiada unikalny klucz kalibracyjny dla glukometru. Należy pamiętać o skalibrowaniu urządzenia przed rozpoczęciem użytkowania nowego opakowania pasków. Farmaceuta powinien przypominać pacjentowi o tej czynności ponieważ brak kalibracji aparatu może spowodować błędne oznaczenia.

Na rynku istnieją trzy rozwiązania kalibracji aparatów

- do opakowania z paskami dołączony jest pasek kalibracyjny, który należy wyjąć z opakowania jako pierwszy, włożyć do glukometru i porównać kod z opakowania pasków z kodem wyświetlonym na ekranie (Medisense Optium, Precision QID)

- w opakowaniu z paskami znajduje się klucz kodujący, który należy wsunąć w odpowiednie miejsce glukometru i porównać kod z pudełka pasków z kodem wyświetlonym na ekranie aparatu (Accu Chek Active)

- na opakowaniu pasków znajduje się unikalny kod kalibracyjny; po włożeniu jakiegokolwiek paska, kod ten wyświetla się na monitorze. W przypadku niezgodności, należy ustawić ręcznie kod w aparacie przez naciskanie przycisku funkcyjnego - One Touch Smart Scan

b) przed pomiarem - wykonanie nakłucia

Najczęściej pomiar glukozy wykonuje się pobierając krew włośniczkową z opuszka palca, czasem też z brzegu ucha. Generalnie do każdego glukometru dołączony jest nakłuwacz oraz lancety. Nakłuwacz ten posiada regulację głębokości nakłucia. Jeśli skala głębokości wyrażona jest liczbowo, przyjmuje się następujące zasady nakłuwania:

głębokość 1-2 - skóra cienka, delikatna

głębokość 3 - skóra normalna

głębokość 4-5 - skóra zgrubiała, zrogowaciała

Miejscem nakłucia są boczne części opuszków palców (nie czołowe), ze względu na lepsze ukrwienie (łatwiej uzyskać kroplę krwi) i mniejsze unerwienie (mniejsza bolesność nakłucia).

Odpowiednie przygotowanie nakłuwacza obejmuje najczęściej:

• zdjęcie osłonki z przedniej części urządzenia

• założenie lancetu i zdjęcie osłony igły

• ponowne założenie osłonki, ustawienie głębokości wkłucia

• przyłożenie nakłuwacza do opuszka palców i wciśnięcie przycisku zwalniającego blokadę igły

Przygotowanie nakłuwacza na podstawie urządzenia medisense autolancet. Źródło www.medisense.pl

 

 

 

Przed każdym nakłuciem należy umyć ręce ciepłą wodą z mydłem oraz rozmasować dłonie w kierunku od nadgarstka do czubków palców, co umożliwia poprawę krążenia oraz ułatwia uzyskanie kropli krwi. Nie należy dezynfekować miejsca nakłucia, ponieważ może to zafałszować wynik pomiaru (alkohol może spowodować denaturację enzymu zlokalizowanego na pasku).

c) wykonanie pomiaru

5 kroków prawidłowego pomiaru glukozy we krwi:

a) w większości dostępnych na rynku glukometrów uruchomienie urządzenia następuje po włożeniu do niego paska testowego. Przed dokonaniem pomiaru należy więc wyjąć pasek z opakowania i włożyć do okienka kontrolnego glukometru

b) zgodnie z instrukcją należy nakłuć opuszkę palca w celu uzyskania kropli krwi. Nie należy dezynfekować skóry przed nakłuciem

c) gdy na wyświetlaczu miga kropla krwi lub pojawia się napis „Apply Blood” należy nałożyć kroplę krwi na okienko testowe paska lub (w przypadku pasków samozasysających krew) przyłożyć opuszek palca do pola testowego. Należy unikać wyciskania krwi z palca, ponieważ dochodzi wówczas do zaburzenia równowagi osocze/krew pełna, co może zafałszować wynik pomiaru

d) odczekać 5-30 sekund (w zależności od modelu glukometru) i odczytać wynik na ekranie

e) wyrzucić zużyty pasek i ewentualnie wyłączyć glukometr. Część aparatów wyłącza się samoczynnie na chwilę po wyjęciu paska

Pomiar glukozy we krwi na podstawie glukometru Medisense Optium- źródło www.medisense.pl

 

 

Konserwacja, oczyszczanie i przechowywanie aparatu

Dostępne na rynku urządzenia zwykle mierzą poziom glukozy w zakresie 10-600 mg/dl. Najbezpieczniej korzystać z aparatów w temperaturze 15-30 stopni (zakres temperatur określa indywidualnie każdy producent). Aparat należy przechowywać w miejscu suchym, nie narażając go na wysokie lub niskie temperatury.

Gdy glukometr ulegnie zabrudzeniu, należy przetrzeć go wilgotną, miękką szmatką, ewentualnie z niewielką ilością detergentu. W glukometrach fotometrycznych należy regularnie czyścić element optyczny, wykorzystując do tego celu wyłącznie czystą wodę i miękką, nie pozostawiającą kłaczków szmatkę. Element optyczny można również dezynfekować 70% etanolem.

Większość aparatów dostępnych na rynku zasilanych jest wymiennymi bateriami (wyjątek to glukometr Precision QID, w którym nie ma możliwości wymiany zasilania). Każdy glukometr informuje pacjenta o tym, że baterie się wyczerpują na długo przed końcowym terminem zaniku zasilania, aczkolwiek trzeba zwrócić uwagę pacjentowi aby ściśle kontrolował wskazania glukometru.

Wszyscy obecni na rynku producenci udzielają na swoje aparaty wieczystej gwarancji, która ma zastosowanie wówczas, gdy:

- stwierdzono nieprawidłowe działanie glukometru

- glukometr przestał działać z przyczyn innych niż uszkodzenia mechaniczne

- w przypadku gdy nie ma możliwości samodzielnej wymiany baterii, a uległy one wyczerpaniu (np. glukometr Precision QID)

Warto o tym pamiętać, ponieważ w razie nieprawidłowej pracy sprzętu należy skontaktować się z przedstawicielem medycznym danej firmy, który bez problemu powinien wymienić glukometr na nowy.

Jak dobrać glukometr dla pacjenta

Dobierając glukometr dla pacjenta należy kierować się przede wszystkim

- rodzajem, dostępnością i ceną pasków diagnostycznych (najlepiej dobierać takie paski aby samoczynnie zassały odpowiednią ilość krwi tak, aby pacjent ponosił jak najmniejsze straty testów związane np. ze zbyt małą ilością nałożonej krwi)

- metodą pomiarową (jeśli pacjent nie jest w stanie dbać o czystość aparatu, lepiej dobrać glukometr z biosensoryczną metodą pomiaru)

- dla pacjentów bardziej wyedukowanych i świadomych należy wybierać te glukometry, które mają możliwość zapamiętania większej ilości wyników - pozwoli to na lepszą kontrolę glikemii przez diabetologa

- pacjentom z nie wyrównaną glikemią można polecić glukometr Medisense Optium, mający możliwość mierzenia również poziomu ciał ketonowych

- aspektem ekonomicznym - należy pamiętać, że producenci aparatów nie zarabiają na urządzeniach, ale na testach. Bardzo często, szczególnie w okresach przedświątecznych warto pytać o specjalne, promocyjne ceny aparatów (można go kupić nawet za ok. 50 PLN). Trzeba również wiedzieć, że jeśli pacjent ma w domu stary glukometr (dowolnej firmy), to najczęściej może go zamienić na nowy bez jakiejkolwiek dopłaty. W celu kontaktu z firmami produkującymi glukometry można skorzystać z załączonej tabeli.

Zasady insulinoterapii

Autorzy

Mgr farm. Małgorzata Król

Treść

Zasady insulinoterapii

 

Insulina, produkowana i wydzielana przez komórki β wysp Langerhansa trzustki, jest hormonem niezbędnym do życia, którego głównym zadaniem jest umożliwienie tkankom obwodowym wykorzystanie glukozy jako źródła energii. A zatem pełni rolę „klucza” otwierającego glukozie drogę do wnętrza komórek. Przy upośledzonym transporcie glukozy do komórek w wyniku niedoboru insuliny, w celu zachowania podstawowych funkcji życiowych, dochodzi do wykorzystania innych materiałów energetycznych (np. tłuszcze). W wyniku ich spalania powstają ciała ketonowe, wykrywane w moczu jako aceton.

 

W zdrowym organizmie komórki trzustki wydzielają w sposób ciągły niewielkie ilości insuliny, przez co zapewniają utrzymanie stałego jej poziomu we krwi (tzw. wydzielanie podstawowe). Dopiero w wyniku spożytego posiłku następuje gwałtowny wzrost uwalniania insuliny (tzw. wydzielanie okołoposiłkowe), w ilościach zapewniających utrzymanie prawidłowych stężeń glukozy we krwi. Tak więc poziom glukozy we krwi na czczo u osób zdrowych nie przekracza 100 mg%, natomiast po posiłku może wzrastać do 140mg%. Niedobór insuliny powoduje, że poziom glukozy we krwi wyraźnie rośnie prowadząc do pojawienia się następujących objawów:

• zmniejszenia masy ciała pomimo często wzmożonego łaknienia,

• osłabienia,

• wzmożonego pragnienie,

• oddawania zwiększonych ilości moczu,

• zaburzenia widzenia.

 

Chorzy na cukrzycę typu 1 nie dysponują możliwością regulacji poziomu glukozy we krwi, ponieważ trzustka utraciła zdolność podstawowego i okołoposiłkowego wydzielania insuliny. Stąd ich życie uzależnione jest od dostarczania tego hormonu z zewnątrz. Natomiast w cukrzycy typu 2 tylko w sporadycznych przypadkach dochodzi do całkowitego wyczerpania zdolności wydzielniczej trzustki. Z czasem jednak u wielu chorych dochodzi do zmniejszenia wytwarzania insuliny i konieczne staje się jej podawanie w celu uzyskania właściwej kontroli glikemii.

 

Preparaty insuliny

Obecnie na rynku farmaceutycznym dostępne są postaci insuliny o zróżnicowanej charakterystyce działania: szybkodziałające, krótkodziałające, o pośrednim czasie działania oraz długodziałające. Stosuje się je oddzielnie lub łączy w jednej strzykawce. Istnieją również gotowe mieszaniny zawierające określone proporcje insuliny o pośrednim czasie działania oraz insuliny szybko- lub krótkodziałające.

Insulina krótkodziałająca, zwana neutralną (regular insulin) jest obojętnym, przezroczystym roztworem nie zmodyfikowanej insuliny, która jako jedyny jej preparat może być podawana dożylnie. Przykładami tego rodzaju insuliny są: Actrapid, Gensulin R, Humulin R.

Aby uzyskać preparaty insuliny umożliwiające naśladowanie podstawowego stężenia hormonu w organizmie rozpoczęto modyfikacje polegające na dodaniu do jej roztworu związków zwalniających absorpcję z miejsca podskórnego podania (protamina, cynk). Uzyskano w ten sposób insuliny:

 

- średnio długo działające

• insuliny izofanowe - NPH (neutral protamin Hagedorn): Gensulin N, Humulin N, Insulatard

• insuliny cynkowe typu lente: Humulin L, Monotard HM

- długo działajace: Humulin U, Ultratard HM

 

Insuliny cynkowe oraz insuliny długo działające (tj. Humulin U, Ultratard) do niedawna dostępne na rynku, zostały obecnie wycofane z dystrybucji. Zarówno insuliny o średnio długim czasie działania jak i długo działające występują w postaci zawiesin.

 

Międzynarodowa federacja diabetologiczna wraz WHO ustaliły jednolity, międzynarodowy sposób oznaczania insulin wg. następującego schematu:

 

 

 

Niestety istnieją znaczne różnice w dynamice działania insulin krótko działających podanych podskórnie w stosunku do insuliny endogennej wydzielanej pod wpływem spożywanego posiłku w zdrowym organizmie. Insulina egzogenna rozpoczyna działanie około 30 minut później, wolniej osiąga szczyt działania, a czas jej aktywności jest dwukrotnie dłuższy. Stąd istnieje konieczność wstrzykiwania insuliny pół godziny przed głównym posiłkiem oraz spożywania dodatkowych porcji pokarmu miedzy posiłkami. Niedogodności te spowodowały, że rozpoczęto poszukiwanie insuliny, której profil działania byłby w możliwie największym stopniu zbliżony do działania substancji endogennej. Prowadzone badania zaowocowały wdrożeniem dwóch szybko działających analogów insuliny ludzkiej: lispro (Humalog) oraz aspart (Novo Rapid). Zmiana położenia dwóch aminokwasów lub zastąpienie jednego z nich inną cząsteczką, spowodowały korzystną zmianę w profilu działania polegającą na wzroście szybkości wchłaniania z tkanki podskórnej. Z tego powodu insuliny te charakteryzują się wczesnym początkiem działania (1-5 min.), szybkim osiągnięciem szczytu działania oraz krótszym okresem aktywności, co gwarantuje większą elastyczność i bezpieczeństwo działania.

Profil aktywności insulin o średnio długim i długim czasie działania, wykorzystywanych jako preparaty zapewniające podstawowe stężenie hormonu w organizmie, również odbiegają od dynamiki działania insuliny endogennej. Stąd wprowadzono do leczenia analogi insulin długo działających: glargina (Lantus) oraz detemir (Levemir), które charakteryzują się niskim stopniem absorpcji z tkanki podskórnej oraz stałym 24-godzinnym uwalnianiem niewielkich ilości substancji z depot w tkance podskórnej. Tego rodzaju modyfikacje znacznie obniżają ryzyko niedocukrzeń w kilka/kilkanaście godzin po podaniu insuliny, szczególnie w godzinach nocnych.

Istnieją również gotowe mieszaniny insulin krótko działających z insulinami NPH a także analogów szybko działających z ich protaminowymi zawiesinami. Szczyt działania mieszanin insulinowych zmienia się w zależności od proporcji między insuliną krótko/szybko działającą i preparatami o przedłużonym działaniu, natomiast czas działania jest taki jak insulin protaminowych.

Odmiennymi właściwościami farmakologicznymi charakteryzują się również różne gatunki insulin. Insuliny ludzkie cechuje szybki początek i krótszy czas działania w porównaniu z insuliną wieprzową, która ze względu na swoje właściwości immunogenne wychodzi stopniowo z użycia. Stosowanie insuliny ludzkiej wskazane jest w szczególności u kobiet planujących zajście w ciążę lub ciężarnych, osób uczulonych lub wykazujących oporność immunologiczną w stosunku do insulin zwierzęcych, u osób rozpoczynających leczenie a także u chorych, u których planuje się jedynie okresowe leczenie insuliną.

Insuliny humanizowane są identyczne pod względem składu, działania i właściwości fizycznych z insuliną ludzką. Preparaty tego rodzaju insuliny produkowane są przy zastosowaniu metod inżynierii genetycznej, wykorzystującej zaprogramowane odpowiednimi genami bakterie Escherichia coli lub drożdże piekarskie Saccharomyces cerevisiae. Analogi insuliny to preparaty, które w wyniku modyfikacji budowy cząsteczki uzyskały inną kinetykę działania.

Metody insulinoterapii

Oprócz właściwego wyboru rodzaju insuliny ważna jest również decyzja o sposobie prowadzenie insulinoterapii. W chwili obecnej żaden z proponowanych schematów podawania insuliny nie naśladuje w pełni fizjologicznego rytmu sekrecji hormonu. Użyteczność któregokolwiek schematu musi być oceniona indywidualnie dla każdego pacjenta i wymaga stałego weryfikowania.

Obecnie w leczeniu osób chorych na cukrzycę stosuje się metodę konwencjonalnej i intensywnej insulinoterapii. Coraz rzadziej stosowana metoda konwencjonalna opiera się na jednym lub dwóch wstrzyknięciach insuliny na dobę. Pomimo tego, że podanie tego typu nie odtwarza fizjologicznego, związanego z posiłkiem stężenia insuliny, nadal jest stosowana w pewnych przypadkach (np. u pacjentów powyżej 70. roku życia, w sytuacji odmowy zastosowania terapii polegającej na wielokrotnych wstrzyknięciach, u pacjentów charakteryzujących się stabilnym przebiegiem choroby). Podczas stosowania insulinoterapii konwencjonalnej chory musi przestrzegać sztywnych zasad spożywania posiłków. Prowadzenie bardzo systematycznego trybu życia i spożywanie posiłków z odpowiednią ilością węglowodanów o ściśle ustalonych porach sprawia, że dawki insuliny również pozostają stałe. Dzięki temu istnieje możliwość, po wstępnym opracowaniu dawkowania, rzadszego 2-3 krotnej kontroli glikemii.

Insulinoterapia intensywna to tzw. podawanie pulsowe. Polega na naśladowaniu stężeń insuliny występujących u osób zdrowych czyli nakładaniu na podstawowy poziom wzrostów stężeń pojawiających się po posiłkach. Fizjologiczny rytm stężeń insuliny można naśladować poprzez: intensywną insulinoterapię konwencjonalną - metoda wielokrotnych (3-5) wstrzyknięć w ciągu doby oraz pompę dozującą. W tej metodzie podstawowe stężenie insuliny ma zapewnić jednokrotne podanie insuliny długodziałającej lub jedno-/dwukrotne podanie insuliny NPH. Obecnie coraz częściej jako insulinę podstawową stosuje się analogi długodziałające. Analogi szybkodziałajace lub insuliny krótkodziałające są wstrzykiwane przed posiłkami 3-4-krotnie w ciągu dnia. Podstawową zaletą intensywnej insulinoterapii jest możliwość prowadzenia bardziej swobodnego trybu życia, wynikającego z możliwości modyfikacji dawki insuliny w ciągu dnia. Ponadto u bardzo wielu chorych ten rodzaj insulinoterapii wybitnie poprawia stopień wyrównania metabolicznego i stanowi ważny element w prewencji powikłań przewlekłych cukrzycy. Jednak zarówno w metodzie konwencjonalnej jak i zintensyfikowanej, u części pacjentów występują problemy z utrzymaniem właściwej glikemii w godzinach nocnych i porannych. Podawanie insuliny NPH u niektórych osób prowadzi do hiperinsulinemii we wczesnych godzinach nocnych, prowadząc w konsekwencji do hipoglikemii (patologicznego obniżenia poziomu glukozy we krwi) miedzy godziną drugą a czwartą rano. Brak efektu działania podanej przed snem insuliny NPH obserwuje się również u pacjentów z nasilonym „objawem brzasku”. Polega on na wzroście stężenia glukozy we krwi w godzinach porannych. Przyczyną tego zjawiska jest wytwarzanie przez wątrobę glukozy spowodowane niedoinsulinowaniem hepatocytów. Ryzyko wystąpienia hipoglikemii nocnych znacznie zmniejsza zastosowanie analogów długodziałających, jednak nie zawsze niweluje efekt brzasku. Stąd nieustanne poszukiwanie innych metod insulinoterapii, zapewniających bardziej fizjologiczne działanie hormonu.

Współczesna diabetologia wykorzystuje szereg algorytmów podawania insuliny, przy czym najczęstszymi schematami insulinoterapii są:

• dwie iniekcje mieszaniny insuliny krótkodziałającej i o przedłużonym działaniu podawane rano i wieczorem, w proporcjach dobranych indywidualnie

• trzy iniekcje insuliny: rano mieszanina insuliny krótkodziałajacej i o przedłużonym działaniu, przed kolacją krótkodziałająca insulina natomiast przed snem o przedłużonym działaniu

• trzy iniekcje insuliny: rano mieszanina insuliny krótkodziałajacej i o przedłużonym działaniu, przed obiadem krótkodziałająca, przed kolacją mieszanina insuliny krótkodziałajacej i o przedłużonym działaniu,

• metoda wielokrotnych wstrzyknięć: 3-4-krotne iniekcje insuliny krótkodziałającej lub analogu szybkodziałajacego przed głównymi posiłkami, oraz jedno przed snem bądź dwa (rano i przed snem) insuliny o przedłużonym działaniu lub jedno wstrzyknięcie analogu długodziałającego

• stały podskórny wlew insuliny krótko działającej lub analogu szybkodziałającego przy pomocy osobistej pompy insulinowej czyli podawanie stałej lub zmiennej podstawowej dawki insuliny oraz bolusów przed posiłkami.

Przechowywanie insuliny

Wkłady insulinowe niebędące w użyciu należy przechowywać w lodówce w temperaturze od 4 do 8˚C. Należy unikać zbyt wysokich i zbyt niskich temperatur (<2˚C i >30˚C) oraz nadmiernego wstrząsania, ponieważ może to spowodować utratę aktywności, wytrącanie lub zlepianie się osadu, zamarzanie. Insulina używana w danej chwili, podawana przy pomocy penu lub strzykawki powinna być przechowywana w temperaturze pokojowej, ponieważ ogranicza to podrażnienie w miejscu wkłucia, które może nastąpić podczas podawania zimnej insuliny. Każda fiolka opatrzona jest nadrukiem z datą ważności, niemniej jednak insulina może utracić swoją aktywność jeżeli jej stosowanie i przechowywanie w temperaturze pokojowej przekracza okres 1 miesiąca.

Działania niepożądane preparatów insuliny

Objawem ubocznym podskórnego podawania insuliny występującym u większości chorych jest hipertrofia poinsulinowa. Długotrwałe i częste podawanie insuliny w to samo miejsce, prowadzi do powstania guzowatych zgrubień tkanki podskórnej. Jest to częściowo pozbawiona ukrwienia i unerwienia zwłókniała tkanka tłuszczowa. Umiejscowiony nad nią obszar skóry jest zwykle niewrażliwy na ból, stąd pacjenci chętnie dokonują iniekcji insuliny w to miejsce. Jednak z powodu słabszego ukrwienia tej tkanki, wchłanianie insuliny jest znacznie wolniejsze, co może prowadzić do gorszego wyrównania metabolicznego cukrzycy.

W miejscach częstego podawania insuliny może dochodzić również do lipoatrofii, która charakteryzuje się zanikiem tkanki podskórnej. Tego rodzaju zmiany powstają głównie w wyniku stosowania insulin zwierzęcych zwłaszcza gorzej oczyszczonych.

Jednym z rzadziej występujących działań niepożądanych jest alergia na insulinę. Najczęstszą jej postacią są zmiany skórne. W przypadku pojawienia się słabo nasilonych zmian nie wdraża się specjalnego leczenia - zwykle ustępują samoistnie. Zmiany bardziej nasilone lub odczyn uogólniony, wymagają przeprowadzenia odczulania. Czynnikami wywołującymi odczyny alergiczne, poza insuliną, mogą być również substancje dodawane do jej roztworu w celu przedłużenia działania. W takim przypadku korzystnym rozwiązaniem jest stosowanie insulin krótkodziałających lub analogów szybkodziałajacych w ciągłym podskórnym wlewie insuliny.

U części osób ze świeżo zdiagnozowaną cukrzycą oraz chorych źle wyrównanych metabolicznie, po wdrożeniu insulinoterapii lub zintensyfikowaniu leczenia insuliną, dochodzi do obrzęków tkanki podskórnej i dalekowzroczności spowodowanej nawodnieniem i napęcznieniem soczewki. Zmiany te wynikają z reabsorpcji sodu w cewkach nerkowych, co prowadzi do zatrzymania wody w organizmie. Zwykle po kilku dniach zaburzenia tego rodzaju ustępują samoistnie; rzadko wymagają podania leków moczopędnych.

Technika podania insuliny

Miejsce iniekcji

Obecnie w ambulatoryjnym leczeniu cukrzycy stosuje się podskórne podanie insuliny. Preparaty o przedłużonym czasie działania oraz długodziałające powinny być wstrzykiwane w okolicę pośladków i ud, ponieważ z tych miejsc insulina wchłania się najwolniej. Miejscem najszybszej adsorpcji jest brzuch i ramiona, stąd wykorzystywane są do iniekcji insulin krótkodziałających oraz analogów szybkodziałających. Aby uniknąć lipohipertrofii oraz lipoatrofii należy systematycznie zmieniać miejsca wkłucia. Zmiany powinny dotyczyć jednego obszaru (np. systematyczne zmiany miejsca podania insuliny w obrębie brzucha). Należy unikać wykonywania każdego wkłucia w innym obszarze anatomicznym. Taki schemat postępowania pozwala zredukować znaczne wahania stopnia wchłaniania insuliny. Istnieje również różnica w szybkości wchłaniania między podaniem podskórnym i śródmięśniowym hormonu. Podanie śródmięśniowe charakteryzuje się szybszą absorpcją i - choć nie zaleca się go w codziennym stosowaniu - można je wykonywać w szczególnych przypadkach (np. odwodnienie, kwasica ketonowa).

Na szybkość wchłanianie insuliny z tkanki podskórnej wpływa wiele czynników. Przyspieszenie wchłaniania powodują:

• zwiększony przepływ krwi spowodowany ogrzaniem miejsca wkłucia (gorąca kąpiel, gorączka) lub wysiłkiem fizycznym

• mniejsze stężenie podawanej insuliny

• masowanie miejsca wkłucia

Zwolnienie wchłaniania następuje w wyniku:

• zmniejszenia przepływu krwi (oziębienie miejsca iniekcji, palenie papierosów)

• obecności przeciwciał przeciwinsulinowych

• grubszej podskórnej warstwy tkanki tłuszczowej.

Wykonanie wkłucia

Wkłucia dokonuje się w tkankę podskórną. Należy lekko ująć fałd skóry i dokonać iniekcji pod kątem 90º. Dzieci oraz osoby szczupłe powinny używać krótszych igieł. Czasem konieczne jest wykonanie wkłucia pod kątem 45º w celu uniknięcia podania domięśniowego, zwłaszcza w okolicy uda. Po całkowitym dociśnięciu tłoka igłę należy pozostawić w tkance podskórnej przez co najmniej 5 sekund, aby zapewnić podanie całkowitej dawki insuliny (zwłaszcza przy użyciu wstrzykiwaczy insulinowych).

Znajdujące się we wkładzie insulinowym pęcherzyki powietrza powodują zmniejszenie szybkości wstrzyknięcia. Może to być przyczyną podania mniejszej dawki insuliny od zmierzonej, nawet jeśli igłę pozostawiono pod skórą przez 10 sekund od momentu dociśnięcia tłoka. Powietrze może dostać się do pojemnika z insuliną podczas produkcji lub jeśli po iniekcjach pozostawia się igłę na penie. Aby temu zapobiec należy usuwać igłę po wykonaniu iniekcji i przepłukać ją 2 jednostkami insuliny przed iniekcją.

Jeśli wstrzyknięcie było bolesne lub po usunięciu igły sączy się krew lub płyn surowiczy, miejsce iniekcji należy uciskać przez 5-8 sekund bez pocierania. Wystąpienie tego rodzaju zjawiska powoduje konieczność częstszej kontroli glikemii w danym dniu. Jeżeli istnieje podejrzenie, że znaczna ilość insuliny nie została podana, należy w ciągu najbliższych kilku godzin kontrolować stężenie glukozy we krwi. W sytuacji kiedy w miejscu iniekcji pojawiają się podrażnienia, siniaki, zaczerwienienia lub ból należy skonsultować sposób iniekcji z lekarzem.

Uczucie bólu przy wkłuciach można zminimalizować poprzez:

• wstrzykiwanie insuliny o temperaturze pokojowej

• usunięciu przed iniekcją pęcherzyków powietrza

• rozluźnienie mięśni w miejscu wkłucia podczas iniekcji

• szybkie wkłuwanie igły

• niemanipulowaniu igłą podczas wkłuwania lub usuwania

• zmianie igły przy każdorazowym wstrzyknięciu

Inne aspekty insulinoterapii

Chory powinien samodzielnie wykonywać iniekcje. U dzieci wiek rozpoczęcia samodzielnego przyjmowania insuliny zależy od rozwoju pacjenta oraz warunków socjalnych, przy czym nie należy zwlekać do osiągnięcia wieku dojrzewania. Dla osób z upośledzeniem wzroku dostępne są aparaty umożliwiające dokładne dawkowanie insuliny. Jeśli okaże się, że są niewystarczające, pacjent może korzystać z przygotowanych wcześniej przez bliskich lub personel medyczny strzykawek. Tego rodzaju postępowanie można zastosować także u osób z ograniczoną sprawnością manualną lub problemami z odpowiednim dobraniem dawki. Napełnione strzykawki można użyć w ciągu 30 dni, jeśli przechowuje się je w lodówce. Pionowe ustawienie strzykawki z igłą skierowaną ku górze zapobiega zamknięciu światła igły przez cząsteczki znajdujące się w roztworze. Przed iniekcją przygotowaną strzykawkę należy kilka razy obrócić w dłoniach.

Szybkodziałające analogi insuliny należy podawać 15 minut przed posiłkiem lub tuż po posiłku. Optymalny przedział czasu pomiędzy posiłkiem i iniekcją krótkodziałającej insuliny wynosi pół godziny. Należy unikać przyjmowania pokarmów kilka minut przed lub po podaniu insuliny krótkodziałającej, gdyż znacznie zmniejsza to zdolność insuliny do zapobiegania szybkim wzrostom glikemii i może zwiększać ryzyko późnej hipoglikemii.

Systemy podawania insuliny

Autorzy

mgr farm. Grzegorz Głowiak

Treść

Systemy podawania insuliny

Jednym z największych problemów pacjentów z cukrzycą jest inwazyjny sposób podawania insuliny. Konieczność częstego (nawet kilka razy dziennie) nakłuwania, związany z tym ból, specyficzne zjawisko lęku przed igłą (igłofobia) oraz powikłania insulinoterapii (tj. lipodystrofia czy wybroczyny podskórne) sprawiają, że pacjenci niechętnie akceptują konieczność podawania insuliny. Powoduje to spadek stosowania się pacjenta do wskazań lekarza (compliance) i co jest z tym związane - zaburzenia wyrównania glikemii.

Firmy farmaceutyczne produkujące insulinę duży wysiłek wkładają w rozwój i badania nad systemami podawania insuliny. Istnieją zarówno systemy podawania dla osób starszych, jak i niemowląt, osób niedowidzących oraz pacjentów prowadzących aktywny tryb życia.

Poniższe opracowanie przedstawia systemy podawania insuliny najczęściej dostępne na rynku oraz akcesoria pomocne diabetykom w codziennym podawaniu hormonu.

Strzykawki insulinowe

Stosowane obecnie bardzo rzadko, są jednakże sprzętem niezbędnym każdemu cukrzykowi w przypadku problemów z innymi systemami podawania insuliny ponieważ umożliwia podanie insuliny z fiolek oraz wkładów do pena (penfile). Obecnie strzykawki stosowane są praktycznie wyłącznie w sytuacji, w której pen pacjenta ulegnie uszkodzeniu. Największym problemem diabetyka ale także farmaceuty jako doradcy, jest sposób mianowania strzykawek. Na rynku dostępne są trzy modele, w których skala zaznaczona na strzykawce określa 40, 50 lub 100 j.m. insuliny w 1 mililitrze objętości. Obecnie insuliny w penach i fiolkach mianowane są zwykle na 100 j.m. w 1 mililitrze. Aby możliwie uprościć podanie insuliny strzykawką, należy wydać pacjentowi produkt mianowany na 100 j.m./ml, ponieważ kalibracja strzykawki jest zgodna z zawartością insuliny w penfilu. Podobnie można wydać strzykawkę mianowana na 50 j.m, wówczas 1 podziałka strzykawki odpowiada 2 j.m. w rzeczywistości. Największy problem stanowią strzykawki mianowane na 40 j.m., ponieważ przed podaniem należy dokonać obliczeń jednostek zanim poda się odpowiednią dawkę leku. Doświadczenia poradni diabetologicznych sugerują, aby farmaceuci zaopatrywali apteki najlepiej w strzykawki mianowane na 100 j.m., ponieważ w przypadku stosowania innych produktów obserwuje się częste błędy w dawkowaniu leku.

Wstrzykiwacze insuliny (peny)

Wstrzykiwacze insuliny to precyzyjne dozowniki leku, najczęściej przypominające kształtem wieczne pióro, stąd ich potoczna nazwa - pen (z ang. pen - pióro). Ich konstrukcja umożliwia bardzo łatwe i szybkie podanie leku a umieszczona na urządzeniu skala ułatwia określenie jak dużo insuliny pozostało jeszcze w dozowniku. Na rynku dostępne są zarówno gotowe do użytku insuliny w jednorazowych penach jak i wymienne wkłady insulinowe do penów wielokrotnego użytku.

 

Jednorazowe wstrzykiwacze insuliny

Na polskim rynku są dostępne insuliny dwóch firm produkowane w postaci jednorazowych wstrzykiwaczy (NovoNordisk i Lilly). Jednorazowy wstrzykiwacz firmy NovoNordisk nosi nazwę Novolet (instrukcja obsługi - http://www.novonordisk.pl/documents/article_page/document/nl.asp), co zaznaczone jest w nazwie produktu np. Actrapid Novolet. Firma Eli Lilly swoje insuliny oznacza nazwą Ject (np. HumaJect R lub HumaJect 30/70). Cechą charakterystyczną tego sposobu podawania insuliny jest fakt, że każda fiolka jest umieszczona na trwałe we wstrzykiwaczu, który po zużyciu insuliny nie nadaje się do ponownego użytku (produkt jednorazowy). Zalety tego typu systemu to:

• pacjent nie musi zmieniać fiolek z lekiem

• pen jest zawsze gotowy do użytku.

• nie trzeba wymieniać wkładów insulin, po zużyciu pena korzysta się z następnego

Wady penów jednorazowych to:

• gorsza precyzja wykonania niż peny wielorazowe

• większe trudności z obsługą (trudniej odmierzyć odpowiednią dawkę insuliny, należy również mocniej dociskać przycisk uwalniający lek z urządzenia)

• brak możliwości korekty zbyt dużej ilości nastawionej dawki leku (gdy pacjent nastawi zbyt dużą dawkę insuliny, musi ją w całości usunąć z pena i ponownie ustawić prawidłową dawkę)

• zwykle dawkuje insulinę co 2 jednostki (gorsza precyzja dawkowania)

Wstrzykiwacze jednorazowe specjalnego przeznaczenia

Innolet

Wstrzykiwacz insuliny firmy NovoNordisk przygotowany specjalnie z myślą o osobach starszych i słabo widzących. Cechuje się bardzo prostą obsługą, posiada duże i czytelne cyfry wskazujące ilość dawkowanych jednostek leku oraz bardzo prosty sposób podawania insuliny. W swojej budowie podobny do kuchennego sygnalizatora czasu, dawkuje insulinę w zakresie 1-50 jednostek, co 1 jednostkę. Możliwość podawania w tym typie dozownika mają insuliny Insulatard Innolet (pośredni czas działania) oraz Mixtard 30 Innolet- najczęściej stosowana mieszanka insulinowa. Starsi pacjenci cenią sobie przede wszystkim to, że urządzenie posiada duże elementy mechaniczne (pokrętło ustawiające dawkę, przycisk wstrzykujący) tak, że bez problemu mogą się nim posługiwać. W jednym opakowaniu insulin znajduje się pięć wstrzykiwaczy Innolet, każdy z fabrycznie włożoną fiolką insuliny, które po wykorzystaniu całości leku nie nadają się do ponownego użytku. Do całego opakowania insuliny Innolet dodaje się 5 igieł, najlepiej NovoFine.

 

 

 

Instrukcja obsługi: http://www.novonordisk.pl/documents/article_page/document/il.asp

Wstrzykiwacze wielokrotnego użytku

 

Są urządzeniami o bardzo różnorodnej budowie, przeznaczonymi dla osób w różnym wieku. Insuliny używane w tego typu penach są produkowane jako wymienne wkłady i oznaczone jako penfill (np. Actrapid Penfill) lub nie mają żadnego oznaczenia (np. Humalog - firma Lilly, Gensulin R - firma Bioton, Lantus - firma Aventis). Każda firma produkująca insuliny rozprowadza również peny służące do jej podawania. Urządzenia te zwykle nie są dostępne w aptekach, pacjent dostaje je u lekarza diabetologa. W przypadku problemów pacjenta ze stosowaniem pena, farmaceuta może skontaktować się z przedstawicielem medycznym odpowiedniej firmy, który bez żadnych dodatkowych kosztów powinien wymienić pen na nowy.

Wstrzykiwacze uniwersalne wielokrotnego użytku

 

Najczęściej używanymi penami na rynku polskim są NovoPen 3 (firma NovoNordisk) oraz HumaPen Ergo (firma Lilly). Stosunkowo niedawno wprowadzony został wstrzykiwacz do insulin firmy Aventis (OptiPen Pro), np. do insuliny Lantus. Również firma Bioton posiada wstrzykiwacz przystosowany do podawania produkowanych przez firmę insulin o nazwie Autopen.

NovoPen 3

Precyzyjny i dokładny wstrzykiwacz insulin NovoNordisk. Umożliwia podanie insuliny z dokładnością do 1 jednostki w zakresie 2-70 jednostek. W przypadku ustawienia zbyt dużej dawki insuliny istnieje możliwość cofnięcia tłoka i ponownego dawkowania hormonu co powoduje, że lek nie zostanie zmarnowany. Wstrzykiwacz NovoPen 3 współpracuje ze wszystkimi igłami NovoNordisk (NovoFine 6mm i 8mm).

 

 

 

Instrukcja obsługi NovoPen3 -

http://www.novonordisk.pl/documents/article_page/document/products.asp

 

HumaPen Ergo

Wstrzykiwacz do insulin produkowanych przez firmę Lilly (Humalog oraz Humulin) umożliwia wstrzyknięcie leku w zakresie 1-60 jednostek, z dokładnością do 1 jednostki. Bardzo łatwa, intuicyjna obsługa i możliwość cofnięcia tłoka bez marnowania insuliny.

 

 

 

OptiPen Pro

Wstrzykiwacz wprowadzony przez firmę Aventis, współpracujący z insulinami tej formy (w szczególności z insuliną Lantus). Obecnie dostępny jest w dwóch wersjach OptiPenPro1 (dawkuje insulinę w zakresie 1-60 jednostek z dokładnością co 1 jednostkę) oraz OptiPenPro2 (skalowany co 2 jednostki w zakresie 2-60). Cechą charakterystyczną tego pena jest cyfrowy wyświetlacz, który po podaniu odpowiedniej dawki insuliny nie ulega wyzerowaniu. Fakt ten umożliwia pacjentowi sprawdzenie, ile jednostek insuliny podał sobie w poprzednim wstrzyknięciu. Wstrzykiwacz ten posiada również specjalną blokadę, która uniemożliwia przypadkowe nastawienie dawki. Link do strony Optipen (www.optipen.pl)

 

Wstrzykiwacze specjalne i urządzenia dodatkowe

NovoPen Junior (NovoNordisk)

Uwzględniając specyficzne potrzeby dzieci firma NovoNordisk wprowadziła specjalny pen o nazwie NovoPen Junior. Wstrzykiwacz ten, bardzo precyzyjny, umożliwia podanie insuliny w zakresie 1-35 jednostek a dokładność odmierzania to 0,5 jednostki. Wstrzykiwacz ten posiada wzornictwo specjalnie dla dzieci (jest kolorowy, co ułatwia przystosowanie się małego pacjenta do konieczności podawania leku). Współpracuje ze wszystkimi igłami NovoNordisk.

 

 

Instrukcja obsługi pena -

http://www.novonordisk.pl/documents/article_page/document/npj.asp

Innovo (NovoNordisk)

Nowoczesny wstrzykiwacz dla insulin firmy NovoNordisk, przeznaczony jest dla osób prowadzących aktywny tryb życia. Zasilany bateryjnie i wykonany z trwałych materiałów posiada wyświetlacz i wbudowaną pamięć, umożliwiające sprawdzenie ostatnio wstrzykniętej dawki insuliny oraz godziny ostatniej iniekcji. Bateria zastosowana we wstrzykiwaczu umożliwia wykonanie ok. 12 tysięcy podań leku. Urządzenie współpracuje ze wszystkimi insulinami NovoNordisk w postaci penfilów

 

 

Instrukcja obsługi urządzenia -

http://www.novonordisk.pl/documents/article_page/document/in.asp

Urządzenia pomocne diabetykom

 

Okręcacz do igieł NovoFine Remover (NovoNordisk)

Urządzenie współpracujące z igłami NovoFine służy do odkręcania igieł. Zabezpiecza pacjenta przed przypadkowym nakłuciem. Pacjentom starszym i mniej sprawnym znacznie ułatwia odkręcanie igieł od wstrzykiwaczy. Dostępne wyłącznie w poradniach diabetologicznych

 

 

Lupy

Dla pacjentów słabo widzących dostępne są na rynku specjalne miniaturowe lupy, nakładane na wstrzykiwacz, które ułatwiają odczytanie cyfr w okienku urządzenia i nastawianie odpowiedniej dawki.

 

 

Najczęstsze problemy pacjentów ze wstrzykiwaczami i możliwości ich rozwiązania

Test przepływu insuliny

 

Przed każdym wstrzyknięciem insuliny należy przeprowadzić test przepływu leku. W tym celu należy nastawić 2 jednostki insuliny, następnie ustawić pen w pozycji pionowej igłą do góry, postukać palcem tak, aby ewentualne pęcherzyki powietrza przeszły do górnej części pena i wystrzyknąć insulinę. Test ma na celu usunięcie pęcherzyków powietrza (dokładne dawkowanie leku) oraz sprawdzenie czy igła nie jest zatkana i czy insulina będzie dobrze podana.

Dobór igieł do wstrzykiwaczy

Generalna zasada doboru igieł do penów insulinowych mówi, że należy dopasować igłę do wstrzykiwacza według zaleceń producenta (odpowiednia igła do określonego wstrzykiwacza). Praktyka wygląda jednak inaczej, ponieważ farmaceuta wydaje te igły, które otrzymuje w komplecie z hurtowni.

Pomimo faktu, że większość udostępnianych obecnie igieł powinna być kompatybilna z większością wstrzykiwaczy, należy w miarę możliwości dobierać odpowiednie igły do danego modelu wstrzykiwacza. Niejednokrotnie pojawiają się problemy związane z wyciekaniem insuliny przez szczelinę miedzy igłą, a obudową wstrzykiwacza (nieszczelność). Właściwy dobór igieł zapobiega tym problemom.

Według zaleceń lekarzy oraz producentów leków, igły są produktami jednorazowego użytku. Wielorazowo stosowana igła ulega stępieniu, powoduje ból w miejscu wstrzyknięcia oraz pojawienie się krwawych wybroczyn i siniaków. Zaleca się więc zmianę igieł po każdym wstrzyknięciu. Igły są dostępne w hurtowniach, aczkolwiek nie są refundowane, stąd też dość duża cena produktu (np. igły NovoFine - cena około 7 zł za komplet 7 sztuk - różna cena w zależności od producenta)

Długość igły i jej dobór zależą od samego pacjenta. Na rynku dostępne są igły o długości 6mm, 8mm i 12mm. Generalnie u pacjentów szczupłych powinny być stosowane igły krótsze, natomiast u otyłych - dłuższe. Jednakże często odchodzi się od stosowania igieł dłuższych ponieważ istnieje ryzyko przekłucia tkanki podskórnej i wstrzyknięcia insuliny domięśniowo, co powoduje ból i ryzyko zaburzeń glikemii.

Mimo szerokiej gamy produktów do podawania insuliny farmaceuta rzadko ma kontakt z tego typu aparaturą, która dostępna jest głównie u lekarzy i w poradniach diabetologicznych. Niemniej jednak uzyskiwanie niezbędnych informacji, a także pozyskiwanie sprzętu zależą bardzo często od inwencji samego farmaceuty. Przedstawiciele medyczni firm działających w zakresie diabetologii deklarują szeroką pomoc dla aptekarzy. Załączona lista kontaktów umożliwi Państwu spotkanie się z przedstawicielem, co może zaowocować pozyskaniem materiałów edukacyjnych dla pacjenta oraz rozwianiem wątpliwości dotyczących sposobu używania sprzętu do podawania insuliny.

Patogeneza i farmakoterapia zaburzeń lipidowych

Autorzy

dr farm. Jacek Sapa

Treść

Miażdżyca jest chorobą o złożonej etiopatogenezie, której istotą są zwyrodnieniowe zmiany ściany tętnic, wynikające ze zwiększenia stężenia cholesterolu frakcji VLDL, IDL a szczególnie LDL oraz zmniejszenia stężenia ochronnie działającego cholesterolu frakcji HDL (Ryc.1, Tab.1). Wśród czynników wewnątrzustrojowych w powstaniu miażdżycy odgrywają rolę: obciążenie dziedziczne (np. genetycznie uwarunkowany brak receptorów LDL), wiek, płeć, zaburzenia hormonalne i współistniejące choroby. Do czynników zewnątrzpochodnych sprzyjających powstawaniu miażdżycy zaliczamy: niewłaściwe odżywianie, palenie tytoniu i nieodpowiedni styl życia.

 

 

 

 

 

Ryc. 1. Blaszka miażdżycowa

Mając to na uwadze możemy pod względem etiologicznym podzielić hiperlipidemie na 3 grupy.

Do grupy pierwszej zaliczamy zaburzenia gospodarki lipidowej spowodowane najczęściej niewłaściwym odżywianiem i złym stylem życia. Nadużywanie alkoholu i bogatokaloryczne posiłki mogą prowadzić do wzrostu poziomu triglicerydów (hipertriglicerydemia) zaś bogatotłuszczowa dieta może być przyczyną wzrostu stężenia cholesterolu (hipercholesterolemia). Wysoki poziom triglicerydów może być dodatkowo przyczyną zapalenia trzustki.

Drugą grupę stanowią hiperlipidemie indukowane chorobami bądź stosowanymi lekami. Cukrzyca, otyłość, niewydolność nerek, glikokortykosteroidy, b-adrenolityki czy tiazydowe leki moczopędne mogą inicjować hipertriglicerydemię. Zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy, cholestaza czy ciąża mogą być przyczyną wzrostu cholesterolu.

Trzecia grupa zaburzeń lipidowych jest uwarunkowana genetycznie (wrodzone zaburzenia gospodarki lipidowej). Przyczyną tych zaburzeń są defekty genetyczne najczęściej związane z niewłaściwym funkcjonowaniem (lub brakiem) receptorów wyłapujących cholesterol frakcji LDL z krwi. W efekcie nieprawidłowej funkcji receptorów LDL bądź nie rozpoznawania przez ten receptor zmienionych (zmodyfikowanych oksydatywnie) frakcji LDL, dochodzi do wzrostu ich stężenia we krwi i odkładania się w ścianie naczyń w postaci komórek piankowatych, które przyczyniają się do tworzenia blaszki miażdżycowej. Narastanie jej prowadzi do zmniejszenia światła naczynia i w konsekwencji do redukcji przepływu krwi (Ryc. 2).

 

 

 

 

Ryc. 2. Mechanizm powstawania blaszki miażdżycowej

 

Hipercholesterolemia wielogenowa, stanowiąca najczęstszą postać zaburzeń lipidowych, powstaje wskutek nałożenia się czynników endogennych (wrodzonych) oraz egzogennych (niewłaściwa dieta, nadwaga, nadmierne spożycie alkoholu).

Rodzinna hipercholesterolemia jednogenowa jest dziedziczona dominująco genem autosomalnym. W postaci heterozygotycznej u chorych występuje zmniejszona ilość receptorów LDL, zaś w postaci homozygotycznej obserwuje się całkowity brak tych receptorów. To powoduje wysokie stężenie frakcji LDL w osoczu szczególnie w postaci homozygotycznej dochodzące nawet do 1200 mg/dl, kończące się rozsianą miażdżycą i rozwojem choroby wieńcowej w młodym wieku, a nawet w dzieciństwie.

Jeszcze innym typem zaburzeń genetycznych równie często występujących jest rodzinny defekt apolipoproteiny B 100. Apolipoproteina B 100 jest białkiem wchodzącym w skład cząsteczki LDL, gdzie pełni ona funkcję liganda do receptora LDL. Zmiana struktury tego białka lub jego brak prowadzi do sytuacji w której frakcje LDL nie są w stanie być wyłapywane przez receptory LDL, co powoduje wzrost ich ilości w osoczu.

Rodzinna hipertriglicerydemia występuje z częstotliwością 1:300. U pewnego odsetka pacjentów z tym schorzeniem stwierdza się mutacje genu lipazy lipoproteinowej. Stężenie ochronnie (przeciwmiażdżycowo) działającego cholesterolu HDL jest zmniejszone z równoczesnym podwyższeniem triglicerydów. To sprawia że oprócz wzrostu ryzyka choroby wieńcowej wzrasta również ryzyko rozwoju zapalenia trzustki.

Przy klasyfikacji zaburzeń lipidowych należy zwrócić uwagę na stężenie lipoproteiny A, która może być niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy szczególnie w połączeniu z wysokim stężeniem cholesterolu frakcji LDL. Duże ilości lipoproteiny A (powyżej 30 mg/dl) hamują procesy fibrynolizy oraz zwiększając ekspresję inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1) ułatwiają tworzenie blaszek miażdżycowych [1,10,16,27].

Istniejąca klasyfikacja dyslipidemii wg. Fredricksona staje się obecnie nie aktualna, ponieważ przy podziale zaburzeń lipidowych na 5 klas nie uwzględnia ona stężenia cholesterolu frakcji HDL oraz lipoproteiny A [16].

Rozważając patogenezę hipercholesterolemii nie sposób pominąć roli homocysteiny w miażdżycy, której zwiększone stężenie stwierdza się we krwi u 30-40% chorych. Homocysteina może wywoływać m.in. : zanik błony elastycznej naczyń krwionośnych, wzmożoną syntezę włókien kolagenu śródmiąższowego, zwiększenie krzepliwości krwi i powstanie przyściennych zakrzepów na skutek stymulacji płytkowego TXB₂ i aktywacji czynnika Hagemana. Niedobór witamin B₆, B₂, B₁₂ , które regulują aktywność dehydratazy serynowej - enzymu biorącego udział w jej metabolizmie czy kwasu foliowego prowadzi do podwyższenia homocysteiny (homocysteinemii).

Aby dokładnie określić z jakim typem zaburzeń lipidowych mamy do czynienia należy wykonać ocenę pełnego profilu lipidowego tj.: poziom cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, cholesterolu HDL oraz stężenie triglicerydów. Badanie takie należy wykonać u osób powyżej 20 roku życia przynajmniej raz na pięć lat. Warto również przy pierwszorazowym badaniu oznaczyć poziom lipoproteiny A - jako niezależnego czynnika ryzyka choroby wieńcowej. Częstsza ocena profilu lipidowego wymagana jest u pacjentów z obecnymi czynnikami ryzyka choroby wieńcowej przedstawionymi w tabeli 3, szczególnie kiedy suma tych czynników jest równa lub powyżej 2. Prawidłowe wartości cholesterolu i jego frakcji, triglicerydów oraz czynniki na nie wpływające przedstawiono w tabeli 2 [1].

Leczenie zaburzeń lipidowych obejmuje w pierwszej kolejności postępowanie niefarmakologiczne polegające na zmianie przyzwyczajeń dietetycznych oraz stylu życia pacjenta. W przypadku gdy te kroki są niewystarczające czyli nie został osiągnięty docelowy poziom cholesterolu i jego frakcji należy wkroczyć z leczeniem farmakologicznym.

 

Tab. 1. Charakterystyka lipoprotein

 

 

 

 

 

Tab. 2. Prawidłowe stężenia lipoprotein we krwi oraz czynniki wpływające na ich zmianę

 

 

 

 

Tab. 3. Czynniki ryzyka choroby wieńcowej

 

 

 

Modyfikacja stylu życia

Rzeczą niezmiernie istotną w obniżaniu stężenia cholesterolu jest zmiana przez pacjenta stylu życia. Wprowadzone modyfikacje żywieniowe w połączeniu z odpowiednim wysiłkiem fizycznym mogą doprowadzić do obniżenia cholesterolu bez ingerencji farmakoterapii nawet o 30% (Tab. 4). Pierwszą istotną rzeczą jest ograniczenie spożycia tłuszczy nasyconych i cholesterolu z pokarmem. Wiąże się to ze zmniejszonym spożyciem takich produktów jak : tłuste mięsa, żółtka jaj, masło, tłuszcze do pieczenia, twarda margaryna, pączki, bułki maślane, chipsy. Dołączenie do diety stanoli i steroli roślinnych w ilości 2 g dziennie może prowadzić do zmniejszenia cholesterolu całkowitego o 6-8% i cholesterolu LDL o 10-15%. Sterole i stanole określane również jako fitosterole są składnikami olejów jadalnych, ale ich podstawowym źródłem pozyskiwania są elementy podkorowe sosen wysokopiennych. Ponieważ w przeciętnej diecie zawartość fitosteroli jest niska, jedynie stosowanie preparatów wzbogaconych w stanole i sterole może gwarantować wystarczające spożycie tych produktów. Najczęściej w tym celu stosuje się wzbogacane margaryny (np. Benecol). Mechanizm ich działania tłumaczy się hamowaniem wchłaniania cholesterolu z jelita cienkiego i w konsekwencji zwiększonego jego wydalania z kałem. Fitosterole nie wykazują wpływu na poziom cholesterolu HDL i triglicerydów [1,23,40]. Dodatkowym istotnym suplementem diety jest błonnik którego pożądana dzienna ilość powinna wynosić 10-25 g, co pozwala na obniżenie cholesterolu LDL o 5%.Całkowita dobowa podaż kaloryczna winna być tak skalkulowana aby utrzymać pożądaną masę ciała. Przed nadmiernym gromadzeniem się tkanki tłuszczowej skutecznie może chronić właściwa aktywność fizyczna pozwalająca na zużytkowanie co najmniej 200 kcal dziennie (spacery, bieganie, jazda na rowerze, pływanie i in.) [1]. Dodatkowe składniki diety które mogą korzystnie modyfikować profil lipidowy i wtórnie zmniejszać ryzyko powikłań miażdżycowych przedstawiono w tabeli 5.

Tab. 4. Ogólne zasady diety korzystnie wpływające na profil lipidowy

 

 

 

Tab. 5. Dodatkowe składniki diety korzystnie wpływające na profil lipidowy

 

 

 

Jeżeli zalecona dieta i modyfikacja stylu życia nie dają pożądanego stężenia cholesterolu lub istnieją dodatkowe czynniki ryzyka należy rozpocząć terapię lekami hipolipemizującymi. Współczesna farmakologia w zależności od rodzaju zaburzeń lipidowych dysponuje czterema podstawowymi grupami leków tj.: statyny, fibraty, żywice jonowymienne, kwas nikotynowy i jego pochodne [1,4,10,12,30,39].

STATYNY

Statyny są obecnie najczęściej stosowaną grupą leków w leczeniu hipercholesterolemii ze względu na korzystny wpływ na profil lipidowy oraz wykazane w wielu badaniach klinicznych działanie pozalipidowe (plejotropowe). Mechanizm działania hipolipemizującego statyn polega na hamowaniu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) - enzymu odgrywającego kluczową rolę w regulacji szybkości biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Zahamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA prowadzi do zmniejszenia produkcji cholesterolu w komórce, co w konsekwencji uruchamia mechanizmy wyrównawcze. Spadek stężenia cholesterolu w komórce prowadzi do aktywacji enzymu proteazy, która odszczepia od siateczki endoplazmatycznej białka wiążące elementy regulatorowe wrażliwe na sterol (SREBPs). Białka te w jądrze komórkowym po związaniu ze specyficznym fragmentem DNA nasilają lub hamują ekspresję odpowiednich genów. Dochodzi do zwiększenia syntezy białka receptora LDL oraz białka enzymu reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie ilości receptora LDL daje możliwości zwiększonego wychwytu frakcji LDL z krążenia, co w konsekwencji manifestuje się spadkiem stężenia cholesterolu frakcji LDL w osoczu (Ryc. 3). Zmniejszenie produkcji cholesterolu w komórce prowadzi również do zmniejszenia syntezy VLDL, które są prekursorami LDL (wtórnie prowadzi to do spadku LDL i triglicerydów w osoczu).

W wyniku takiego mechanizmu działania statyny w zależności od dawki zmniejszają cholesterol LDL o 18-55%, triglicerydy o 7-30% oraz podwyższają cholesterol HDL o 5-15%. Zahamowanie reduktazy HMG-CoA prowadzi również do zmniejszenia syntezy związków pośrednich na drodze powstawania cholesterolu. Najistotniejsze z nich to pirofosforan farnezylu i pirofosforan geranylogeranylu. Związki te odgrywają istotną rolę w prenylacji białek. Prenylacja prowadzi do aktywowania białek. Najważniejsze białka które ulegają prenylacji to białka: Rho, Ras, Rac i Rab. Białka te biorą udział w regulacji wzrostu i podziału komórek, wewnątrzkomórkowego transportu, regulacji reakcji obronnych komórki czy ekspresji określonych genów. Mogą one mieć też znaczenie w patogenezie chorób sercowo-naczyniowych oraz onkogenezie. Poprzez hamowanie przez statyny prenylacji białek w różnych typach komórek możemy tłumaczyć pozalipidowe czyli plejotropowe działanie tej grupy leków. Potwierdzeniem tego są wyniki wieloośrodkowych badań klinicznych (4S, CARE, LIPID, MIRACL, WOSCOPS, HPS, ASCOT) w których udowodniono istotne zmniejszenie śmiertelności w chorobie wieńcowej po statynach. Korzystny wpływ statyn na rokowanie pacjentów ujawnia się wcześniej i jest znacznie silniejszy niż podczas stosowania innych leków obniżających poziom cholesterolu, co jest dowodem istotnego znaczenia efektu plejotropowego tej grupy leków [4,14,17,19,29,30].

Plejotropowe działanie statyn

Wpływ statyn na czynność śródbłonka naczyniowego.

Duże ilości modyfikowanej najczęściej na skutek procesów oksydacyjnych lipoproteiny LDL prowadzą do uszkodzenia śródbłonka. W zmienionym miażdżycowo naczyniu dochodzi do zmniejszenia syntezy tlenku azotu (NO) na skutek zahamowania aktywności syntazy NO (NOS III) w komórce śródbłonka. To prowadzi do efektu wazokonstrykcyjnego (naczyniokurczącego). Statyny odwracają to działanie. Nasilając aktywację syntazy NO prowadzą do zwiększenia produkcji tlenku azotu przez śródbłonek. Dodatkowo niektóre z nich tj. simwastatyna i atorwastatyna zmniejszają syntezę endoteliny 1 - substancji produkowanej przez śródbłonek o silnym działaniu naczyniokurczącym [4, 14, 24, 25].

Wpływ statyn na procesy zapalne.

Prawidłowo funkcjonujący śródbłonek kontroluje proces adhezji leukocytów i monocytów do błony wewnętrznej. Zaburzenie tego procesu na skutek uszkodzenia śródbłonka przez nadmiar w osoczu cząsteczek LDL prowadzi do inicjowania rozwoju reakcji zapalnej i powstawania blaszek miażdżycowych. Statyny niezależnie od efektu hipolipemizującego hamują proces adhezji leukocytów. Dzieje się to na skutek hamowania ekspresji (produkcji) tzw. molekuł adhezyjnych tj.: P-selektyny, ICAM ( intercellular adhesion molecule) i VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1). Statyny zmniejszają również produkcję cytokin prozapalnych: interleukiny 6, białka odpowiedzialnego za migrację monocytów do ściany naczyniowej (MCP-1), czynnika martwicy nowotworów (TNF-a) oraz czynnika wzrostu (TGF-1). Potwierdzeniem klinicznym działania przeciwzapalnego statyn jest obniżenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) u pacjentów z wcześniej podwyższonym jego poziomem (badania CARE, CHEST) [4, 14, 24, 34].

Wpływ statyn na proces krzepnięcia.

Podstawowym powikłaniem w obrębie blaszki miażdżycowej jest nadmierna aktywacja płytek i powstawanie skrzepliny zamykającej światło naczynia. Duże stężenie cholesterolu LDL wiąże się ze zwiększoną aktywnością płytek i silniejszym efektem prozakrzepowym. Wyniki wielu badań wykazały, że statyny hamują agregację płytek najprawdopodobniej na skutek zmniejszenia syntezy tromboksanu A2 (silnego czynnika proagregacyjnego) oraz posiadają właściwości fibrynolityczne [4, 24].

Stabilizacja blaszki miażdżycowej przez statyny.

Destabilizacja blaszki miażdżycowej na skutek uruchomienia procesów prozakrzepowych oraz wzrostu aktywności enzymów proteolitycznych (metaloproteinaz), które niszczą pokrywę włóknistą blaszki prowadzi do ograniczenia światła naczynia i w efekcie do zmniejszenia przepływu krwi. Statyny zmniejszając ilość frakcji LDL, działając przeciwzapalnie, przeciwagregacyjnie, fibrynolitycznie, korzystnie na funkcję śródbłonka oraz hamując produkcję metaloproteinaz prowadzą do stabilizacji blaszki miażdżycowej [34,38].

Wpływ statyn na serce i naczynia.

Statyny wykazują działanie kardioprotekcyjne zapobiegając zmianom strukturalnym w mięśniu sercowym hamują rozwój niewydolności serca. Mogą redukować częstość występowania zaburzeń rytmu takich jak częstoskurcz komorowy czy migotanie komór. Mechanizm tego działania nie jest dokładnie znany. Przypuszczalnie może on wynikać z obserwowanego w badaniach eksperymentalnych wpływu hamującego statyn na układ współczulny. Obserwowane zmiany naczyniowe po statynach polegają na zmniejszeniu proliferacji mięśniówki gładkiej naczyń. Proces tworzenia nowych naczyń (angiogeneza) po statynach jest uzależniony od stosowanej dawki. W małych dawkach statyny mogą nasilać angiogenezę, natomiast duże dawki prowadzą do spadku stężenia śródbłonkowego naczyniowego czynnika wzrostu, co inicjuje apoptozę komórek [24, 26, 33, 38].

Statyny a układ immunologiczny.

Zmniejszenie stężenia mewalonianu na skutek zahamowania przez statyny reduktazy HMG-CoA prowadzi do zmniejszenia aktywności cytolitycznej komórek. Zahamowanie aktywności limfocytów B, proliferacji limfocytów T i aktywności komórek NK (natural killer) wyzwala efekt imunosupresyjny. Toteż statyny mogą się okazać istotnymi lekami zapobiegającymi epizodom odrzucania przeszczepionych narządów [4, 34].

Statyny a układ kostny.

Statyny zwiększając ekspresję białka morfogenezy kości (BMP-2) nasilają tworzenie tkanki kostnej. W ten sposób mogą one hamować rozwój osteoporozy [3].

Statyny a choroba Alzheimera.

Wykazano że przewlekłe stosowanie statyn może zapobiegać rozwojowi choroby Alzheimera. Nie jest znany dokładny mechanizm tego działania. Najprawdopodobniej wynika on ze zmniejszenia wytwarzania b-amyloidu, który jest głównym składnikiem płytek starczych mózgu [41].

Statyny są lekami zasadniczo dobrze tolerowanymi. Ich podstawowym i charakterystycznym działaniem niepożądanym jest ryzyko uszkodzenia tkanki mięśniowej (miotoksyczność). Ryzyko miotoksyczności statyn stosowanych w monoterapii jest w granicach 0,5%. Na fakt ten zwrócono szczególną uwagę gdy zaobserwowano zgony po stosowaniu ceriwastatyny w połączeniu z gemfibrozilem. Na skutek rabdomiolizy czyli rozpadu tkanki mięśniowej na całym świecie zmarło wtedy 52 osoby. To sprawiło, że ceriwastatyna jak się wydawało najsilniej działająca statyna została w 2001 roku wycofana z obrotu. Dolegliwości bólowe i osłabienie mięśni w powiązaniu ze stosowaniem statyny mogą świadczyć o rozwijającej się miopatii. Wskaźnikiem diagnostycznym sugerującym istnienie miopatii postatynowej jest zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej (CK) na ogół ponad 10-krotnie powyżej normy. Jeżeli w porę nie rozpozna się miopatii i nie odstawi statyny to w dalszej kolejności może dojść do rabdomiolizy, mioglobinurii i ostrej martwicy nerek jako głównej przyczyny zgonu. Dlatego rzeczą bardzo istotną jest zwrócenie uwagi pacjenta przy wydawaniu leku na pierwsze symptomy miopatii tj. ból, tkliwość i osłabienie mięśni oraz zmianę koloru moczu na brązową. Oczywiście trzeba mieć też na uwadze fakt, że ryzyko miopatii wzrasta u : osób starszych i przyjmujących wiele leków oraz wtedy gdy statynę stosuje się z innymi lekami takimi jak: cyklosporyna, fibraty, antybiotyki makrolidowe, kwas nikotynowy czy ketokonazol [1,11,18,36].

Drugim istotnym problemem przy przewlekłym stosowaniu statyn jest potencjalna hepatotoksyczność, której częstość występowania ocenia się na 0,1 - 2%. Zaleca się okresowe oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferaz) [9]. Zmniejszenie ryzyka działań niepożądanych możemy osiągnąć przez kojarzenie statyn z innymi lekami hipolipemizujacymi o innym mechanizmie działania. To pozwala na obniżenie dawek stosowanych leków przy jednoczesnej potencjalizacji efektu hipolipemizującego. Poza tym podając statyny wieczorem możemy osiągnąć silniejszy efekt obniżenia cholesterolu. Wynika to z faktu iż w godzinach nocnych dochodzi do nasilenia syntezy endogennego cholesterolu. Pełny efekt hipolipemizujący po statynach jest osiągany mniej więcej po 4 tygodniach stosowania. Dlatego rozpoczynając terapię statyną należy po tym okresie wykonać kontrolne badanie profilu lipidowego i w zależności od wyniku modyfikować dawkowanie [4, 19, 21, 42].

Obecnie dostępne leki z tej grupy to: lowastatyna , prawastatyna, simwastatyna, fluwastatyna i atorwastatyna. Lowastatyna, atorwastatyna i siwastatyna są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4 enzymów mikrosomalnych, a więc izoenzym przez który przebiegają szlaki metaboliczne wielu leków. To niesie ryzyko częstszych interakcji tych statyn z innymi lekami (np. z cymetydyną, ketokonazolem czy nawet sokiem grejpfrutowym). Fluwastatyna jest metabolizowana przez izoenzym CYP2C9 zaś prawastatyna praktycznie nie ulega działaniu cytochromu P-450 [4].

W najbliższym czasie grupę tą mogą zasilić jeszcze dwie nowe statyny tj. rosuwastatyna i pitawastatyna [14].

 

 

 

 

 

Ryc.3. Mechanizm działania hipolipemicznego statyn i żywic

 

FIBRATY

Fibraty wpływają korzystnie głównie na poziom triglicerydów dlatego są lekami stosowanymi w pierwszej kolejności w leczeniu hipertriglicerydemii. Ich wpływ na profil lipidowy manifestuje się: spadkiem poziomu triglicerydów o 20-50%, spadkiem cholesterolu LDL o 5-20% oraz wzrostem cholesterolu HDL o 10-35%. Mechanizm ich działania odkryty stosunkowo nie dawno związany jest z receptorami aktywującymi proliferację peroksysomów - PPARa. Receptory PPARa odgrywają znaczącą rolę w regulacji gospodarki lipidowej, aktywując ekspresję genów kodujących enzymy biorące udział w b-oksydacji kwasów tłuszczowych [2, 5, 13, 28]. Fibraty aktywując receptory PPARa obniżają poziom apolipoproteiny C III i w efekcie nasilają katabolizm frakcji VLDL w osoczu na skutek pobudzenia lipazy lipoproteinowej. Poprzez wpływ na inne podtypy receptorów PPAR (b i g), które odgrywają znaczącą rolę w regulacji gospodarki węglowodanowej, czy też mają wpływ na procesy krzepnięcia, próbuję się wytłumaczyć obserwowane efekty plejotropowe (pozalipidowe) fibratów. Wymienia się tu: działanie przeciwzakrzepowe ( na skutek zmniejszenia fibrynogenu i czynnika VII), działanie przeciwzapalne (zmniejszenie białka CRP, TNFa i interleukiny 1 i 6) oraz poprawę tolerancji insuliny (spadek insulinooporności). Wymienione właściwości oraz hamowanie ekspresji naczyniowej cząsteczki adhezyjnej 1 (VCAM 1, szczególnie fenofibrat), która ułatwia adhezję leukocytów na komórkach śródbłonka, mogą tłumaczyć wykazane w wielu badaniach działanie stabilizujące blaszkę miażdżycową. Dodatkowo fibraty mogą również obniżać poziom aterogennej lipoproteiny A oraz kwasu moczowego [1].

Klofibrat, pierwszy stosowany fibrat zaliczany do I generacji obecnie nie jest stosowany ze względu na obserwowane efekty niepożądane (wzrost ryzyka kamicy żółciowej oraz podejrzenie o wzrost częstości występowania zmian nowotworowych). II generacja (fenofibrat, bezafibrat, etofibrat, gemfibrozil) pozbawiona już jest niekorzystnych efektów klofibratu. Trzecią generację o najbardziej korzystnych parametrach farmakodynamicznych i farmakokinetycznych reprezentuje ciprofibrat oraz fenofibrat w formie zmikronizowanej.

Fibraty są lekami na ogół dobrze tolerownymi. Najczęściej zgłaszanymi dolegliwościami są zaburzenia żołądkowo-jelitowe, a w rzadkich przypadkach szczególnie po lekach II i III generacji obserwuje się wzrost litogeniczności żółci. Skojarzone ze statyną oraz u pacjentów z niewydolnością nerek mogą zwiększać ryzyko miopatii. Należy o tym pamiętać u pacjentów z wysokim poziomem LDL i triglicerydów, gdzie ze względu na wpływ na profil lipidowy jak najbardziej uzasadnione wydaje się podawanie skojarzone statyny i fibratu [8, 21, 35, 42].

KWAS NIKOTYNOWY (NIACYNA)

Kwas nikotynowy (niacyna) nie jest w Polsce rejestrowany jako oddzielny preparat w leczeniu hipercholesterolemii, natomiast w małych ilości wchodzi w skład preparatów stosowanych wspomagająco w miażdżycy. Nie do końca wyjaśniony jest jego mechanizm działania. Wydaje się, że hamuje on syntezę lipoprotein VLDL w wątrobie oraz hamując uwalnianie kwasów tłuszczowych z tkanek zmniejsza również sekrecję VLDL z wątroby. Kwas nikotynowy w zależności od stosowanej dawki zmniejsza cholesterol LDL o 5-25%, triglicerydy o 20-50% oraz podwyższa cholesterol HDL o 15-35%. Zastosowany w dużych dawkach może doprowadzić do zmniejszenia lipoproteiny A nawet o 30%. Szczególnie ma to istotne znaczenie u osób z genetycznie uwarunkowanym jej podwyższeniem, jako że lipoproteina A wykazując właściwości prozakrzepowe może stanowić niezależny czynnik ryzyka choroby wieńcowej. Kwas nikotynowy występuje w postaci krystalicznej, ale częściej jest stosowany w postaci o przedłużonym uwalnianiu (preparat Niaspan). Mimo bardzo korzystnego wpływu na profil lipidowy ograniczeniem stosowania kwasu nikotynowego są dość często występujące objawy uboczne. Najbardziej charakterystyczne to zaczerwienienie skóry (częściej po formie krystalicznej). Podanie leku w trakcie posiłku jak i wcześniejsze zastosowanie kwasu acetylosalicylowego może osłabić ten niekorzystny efekt. Kwas nikotynowy może dość często wywoływać objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wzdęcia, biegunkę, wymioty, nasilenie choroby wrzodowej). Stosowany w wyższych dawkach (ok. 2 g) może uszkadzać wątrobę oraz wywoływać hiperurykemię i hiperglikemię, w związku z czym bardzo ostrożnie musi on być stosowany u pacjentów z dną i cukrzycą [1, 15, 30, 37]. Pochodną kwasu nikotynowego jest acypimoks (Olbetam). Charakteryzuje się on podobnymi właściwościami farmakologicznymi i działaniami niepożądanymi jak kwas nikotynowy [27].

ŻYWICE JONOWYMIENNE

Przedstawicielami tej grupy leków są: cholestyraminę, kolestypol i nie rejestrowany na chwilę obecną w Polsce kolesewelam. Mechanizm działania żywic jonowymiennych polega na wiązaniu w jelicie kwasów żółciowych i wydaleniu ich z kałem. Następowy niedobór kwasów żółciowych powoduje uruchomienie poprzez sprzężenie zwrotne ich syntezy z cholesterolu. W następstwie tego dochodzi do zmniejszenia stężenia cholesterolu w komórkach wątroby co prowadzi do wzrostu ekspresji receptora LDL i w konsekwencji spadku stężenia cholesterolu frakcji LDL w osoczu (Ryc. 1). Zmiana profilu lipidowego po żywicach manifestuje się zmniejszeniem w osoczu frakcji LDL w granicach 15-30% i nieznacznym podwyższeniem frakcji HDL o 3-5%. Żywice w pewnych przypadkach mogą podwyższać stężenie triglicerydów na skutek nasilania powstawania VLDL w wątrobie. To sprawia, że są przeciwwskazane u osób z wysokim poziomem triglicerydów ( > 400 mg/dl). Nie wchłaniając się z przewodu pokarmowego żywice powodują jedynie dolegliwości żołądkowo-jelitowe takie jak : zaparcie, wzdęcia, nudności, uczucie pełności i bólu brzucha. Nasilenie tych zaburzeń jest uwarunkowane wysokością stosowanej dawki. Cholestyramina jak i kolestypol mogą zmniejszać biodostępność wielu leków podawanych jednocześnie, dlatego pacjent powinien być poinformowany przy ich wydawaniu przez farmaceutę, aby inny lek przyjmował na godzinę przed żywicą lub 4 godziny później. Wyjątkiem jest kolesewelam, który nie zmniejsza wchłaniania innych leków i może być przyjmowany jednocześnie z innymi lekami [1, 30].

W wyniku stosowania odpowiedniego leczenia niefarmakologicznego i farmakologicznego istotne jest osiągnięcie docelowego stężenia cholesterolu szczególnie frakcji LDL, które jest uzależnione od dodatkowych współistniejących schorzeń. Docelowe wartości cholesterolu LDL w zależności od czynników współistniejących przedstawiono w tabeli 6.

 

 

Tab. 6. Wartości docelowego stężenia cholesterolu LDL w zależności od czynników ryzyka

 

 

 

Nowe leki stosowane w farmakoterapii hipercholesterolemii

Ezetimib jest selektywnym inhibitorem wchłaniania cholesterolu z przewodu pokarmowego. Blokada absorpcji cholesterolu pochodzącego z pokarmu jak i cholesterolu z kwasów żółciowych prowadzi do obniżenia stężenia cholesterolu frakcji LDL w surowicy. Ezetimib nie blokuje wchłaniania jelitowego : triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Charakteryzuje się dobrą tolerancją i znaczącą skutecznością. Po podaniu ezetimibu w dawce 10 mg na dobę obserwuje się spadek cholesterolu LDL o 18%, triglicerydów o 5% oraz wzrost cholesterolu HDL o 3,5%. Jak się wydaje na podstawie przeprowadzonych obecnie badań, ezetimib może być bezpiecznie łączony ze statynami, w celu potencjalizacji efektu hipolipemizującego [6,7,20,22,31,32].

Polikosanol jest lekiem stosowanym w hipercholesterolemii w Ameryce Środkowej i Południowej. Lek otrzymywany jest z oczyszczonej trzciny cukrowej i stanowi mieszaninę alifatycznych alkoholi (oktakosanol, heksakosanol, triakontanol). Nie jest wyjaśniony mechanizm działania polikosanolu. Wydaje się, że może on hamować syntezę cholesterolu w wątrobie. Podany w dawce 10-20 mg obniża on poziom cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL ( o 21-29%), podwyższa poziom frakcji HDL o 8-15% oraz praktycznie nie wpływa na poziom triglicerydów. Polikosanol wykazuje dodatkowo istotny efekt antyagregacyjny na płytki krwi oraz zapobiega peroksydacji lipidów i hamuje powstawanie komórek piankowatych [31, 32].

Rekombinowana apolipoproteina A-I podana dożylnie we wlewie prowadzi do istotnego wzrostu stężenia frakcji HDL cholesterolu. Dodatkowo powoduje ona zmniejszenie pogrubiałej, zmienionej miażdżycowo błony wewnętrznej tętnic i zmniejsza naciekanie jej przez makrofagi inicjujące powstawanie komórek piankowatych [32].

β-cyklodekstryna łącząc się z kwasami żółciowymi przerywa ich krążenie wątrobowo-jelitowe i wzmaga wydalanie ich z kałem. Prowadzi to do spadku stężenia frakcji LDL cholesterolu i triglicerydów. Stężenie frakcji HDL praktycznie nie ulega zmianie. b-cyklodekstryna dzięki dobrej penetracji do przestrzeni międzykomórkowej może wiązać a następnie usuwać cholesterol z blaszki miażdżycowej [32].

Blokery acylotransferazy acylokoenzymu A-cholesterolu (ACAT). ACAT jest enzymem, który katalizuje reakcję estryfikacji wewnątrzkomórkowego cholesterolu oraz bierze udział w absorpcji cholesterolu w jelitach i sekrecji frakcji VLDL przez hepatocyty. W postaci estrów cholesterol jest magazynowany w komórkach jak i również w makrofagach, które gromadząc się w ścianie naczyń w postaci komórek piankowatych inicjują powstawanie blaszki miażdżycowej. Blokery ACAT do których należy avasimib prowadzą do obniżenia stężenia cholesterolu w osoczu jak i w blaszkach miażdżycowych co prowadzi do ich stabilizacji (zmniejszenie ryzyka pęknięcia). Niejednokrotnie doświadczalnie obserwowano zmniejszenie wielkości blaszek miażdżycowych po podaniu blokerów ACAT [32].

Liposomy podane doświadczalnie zwierzętom w formie dożylnego wlewu redukują zmiany miażdżycowe w naczyniach, szczególnie w blaszkach z dużą zawartością komórek piankowatych, a więc obarczonych dużym ryzykiem pęknięcia [32].

Blokery białka przenoszącego estry cholesterolu (CETP). Białko CETP jest odpowiedzialne za przenoszenie nowo powstałych estrów cholesterolu na cząsteczki lipoprotein zawierających apolipoproteinę B tj. VLDL, IDL, LDL i za dalszy transport cholesterolu do komórek. Zablokowanie CETP prowadzi do wzrostu stężenia cholesterolu HDL. Wysokie wartości frakcji HDL mogą skutecznie zmniejszyć ryzyko powikłań miażdżycy. W badaniach klinicznych testowany jest torcetrapib i JTT-705. Torcetrapib w dawce 120 mg/kg może zwiększać stężenie cholesterolu HDL nawet o 61% [22]. Blokery CETP mogą mieć istotne znaczenie w leczeniu osób z niskim poziomem cholesterolu HDL [32].

Stymulatory genu dla białka ABC1. Białko ABC1 jest odpowiedzialne za syntezę CERP (cholesterol eflux regulatory protein). Z kolei białko CERP odgrywa istotną rolę w transporcie cholesterolu komórkowego do błony komórkowej umożliwiając jego wychwytywanie przez cząsteczki HDL. Stymulacja genu ABC1 prowadzi do zwiększenia produkcji CERP a to z kolei podwyższa stężenie przeciwmiażdżycowej frakcji cholesterolu HDL. Obecnie trwają poszukiwania stymulatorów genu ABC1 [32].

Podsumowując można powiedzieć iż obecnie stosowane leki w farmakoterapii miażdżycy pozwalają nam na osiągnięcie znacznej redukcji ryzyka incydentów wieńcowych i zabiegów rewaskularyzacyjnych oraz przedłużają i poprawiają jakość życia pacjentów poprzez regresję bądź zahamowanie progresji zmian miażdżycowych. Najbliższe lata dadzą odpowiedź na pytanie czy nowe strategie leczenia i nowe leki przeciwmiażdżycowe okażą się jeszcze bardziej skuteczne i bezpieczne.

---