Żółtaczka cholestatyczna
u 8 tygodniowego niemowlęcia w przebiegu
atrezji dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych - opis przypadku
Żółtaczka cholestatyczna u 8 tygodniowego
niemowlęcia w przebiegu atrezji dróg żółciowych
zewnątrzwątrobowych - opis przypadku
Cholestaza jest wiodącym objawem patologii wątroby. Oznacza spadek przepływu żółci na poziomie komórki i lub dróg żółciowych. Charakteryzuje się wzrostem stężenia bilirubiny bezpośredniej i kwasów żółciowych we krwi, pojawieniem się bilirubiny w moczu oraz określonymi biochemicznymi i histopatologicznymi cechami zastoju żółci.
Cholestaza może być wynikiem uszkodzenia komórki wątrobowej tzw. cholestaza wewnątrzwątrobowa lub powstać na skutek utrudnionego odpływu żółci z dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych. Cholestaza wewnątrzwątrobowa może być uwarunkowana różnymi przyczynami takimi jak: choroby infekcyjne, wrodzone błędy metaboliczne, choroby endokrynne, nieprawidłowości chromosomalne, zespoły idiopatyczne.
Wśród przyczyn ch. zewnątrzwątrobowej wyróżnia się niedrożność dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych, torbiele dróg żółciowych, pierwotne zarostowe zap. dróg żółciowych.
Postępowanie diagnostyczne w cholestazie powinno zmierzać przede wszystkim do określenia pochodzenia cholestazy (zewnątrz czy wewnątrzwątrobowa), a po wykluczeniu ch. zewnątrzwątrobowej do ustalenia czynnika etiologicznego żółtaczki cholestatycznej pochodz. wewnątrzwątrobowego.
Różnicowanie między ch. zewnątrz, a wewnątrzwątrobową przeprowadza się na podstawie: wywiadu i bad. przedmiotowego, obserwacji klinicznej, USG jamy brzusznej, scyntygrafii dróg żółciowych, zachowania się stężenia bilirubiny i kwasów żółciowych w surowicy po podaniu cholestyraminy lub Luminalu, obecności kwasów żółciowych w treści dwunastniczej, biopsji wątroby. Postępowanie takie pozwala na prawidłowe rozpoznanie typu cholestazy w ok. 90 % przypadków i wdrożenie odpowiedniego leczenia.
U noworodków i niemowląt cholestazę zewnątrzwątrobową najczęściej obserwuje się w przebiegu niedrożności dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych (n.d.ż.z.). Choroba ta polega na całkowitym zarośnięciu światła przewodów żółciowych zewnątrzwątrobowych lub poważnym ich zwężeniu, a niekiedy zaniku któregoś z jego odcinków. Częstość występowania choroby wg różnych autorów waha się od 1:10 000 do 1:20 000. Etiopatogeneza do końca nie jest wyjaśniona. Dawniej traktowano ją jako wadę wrodzoną powstałą w wyniku zaburzenia rekanalizacji pierwotnych przewodów żółciowych. Obecnie przeważa pogląd, że zarastanie dróg żółciowych może rozwijać się na podłożu wady wrodzonej ostatniego odcinka dróg żółciowych, tzw. długiego kanału. Co pewien czas odżywa hipoteza, że n.d.ż.z. jest wynikiem przebytej infekcji wewnątrzmacicznej, zwłaszcza o etiologii wirusowej. W poprzednich latach podnoszono rolę reowirusa typu 3 lub rotavirusa grupy C. Ostatnio u ok. 50 % chorych dzieci w bioptatach wątroby stwierdzono obecność wirusa cytomegalii oraz wirusa brodawek człowieka.
N.d.ż.z. występuje u noworodków niemowląt w dobrym stanie ogólnym, urodzonych o czasie, z prawidłową masą ciała. Żółtaczka ma charakter przedłużający się z okresu noworodkowego lub częściej pojawia się w pierwszych tyg. życia. W większości przypadków nie stwierdza się obciążeń w wywiadzie rodzinnym, ciążowym i okołoporodowym. Stężenie biliubiny bezpośredniej w surowicy najczęściej przekracza 6 mg/dl i wykazuje tendencję wzrostową. Stolce odbarwione zauważalne są w 2 tyg. życia, mogą mieć charakter przepuszczający. Mocz ma zabarwienie intensywnie żółte. Stwierdza się w nim zwiększone stężenie biliubiny, przy zmniejszonym lub całkowitym braku urobilinogenu. Hepato- lub hepatosplenomegalia i cechy uszkodzenia wątroby występują bez wykładników aktywnego zapalenia. Najczęściej stwierdza się acholiczną treść dwunastniczą. W bad. USG wątroby hipoplastyczny (lub brak) pęcherzyka żółciowego.
Przedstawiony obraz kliniczny choroby wg Alagille'a w 82 % pozwala na rozpoznanie n.d.ż.z.
Skuteczność rozpoznania zwiększa do 84,2 % brak pasażu znacznika do dwunastnicy w bad. scyntygraficznym, a u niemowląt powyżej 4 tygodnia życia przede wszystkim wynik bad. hist.-pat. wątroby (do 97 %).
Leczeniem z wyboru jest wcześnie wykonana hepatoportoenterostomia - operacja met. Kasai. Natomiast w drugim etapie, u dzieci starszych transplantacja wątroby.
Zespolenie wątrobowo-wrotno-jelitowe przywraca pasaż żółci u 80 % dzieci o operowanych przed 60 dniem życia. Wieloośrodkowe badania w Japonii jednakże wykazały, że tylko 15 % operowanych pacjentów żyje dłużej niż 10 lat, a tylko 8 % jest bez żółtaczki z prawidłową funkcją wątroby.
Do niekorzystnych wskaźników skuteczności portoenterostomii zalicza się: zabieg operacyjny po 60 dniu życia, cechy marskości wątroby, całkowita niedrożność zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych i nieobecność przewodów żółciowych we wnęce wątroby lub ich przekroje poniżej 400 ၭ.
Opis przypadku
Niemowlę 8 tygodniowe (AP, Nr hist. chor. 619/98) płci męskiej, ze środ. wiejskiego, rodziców młodych, zdrowych, z CII niepowikłanej, o czasie, siłami natury, urodzone w stanie ogólnym dobrym - 8 pkt Apgar, z masą ciała 3600 g, karmione piersią do 6 tyg. życia.
Dotychczas 1 x hospitalizowane w 3 tyg. życia w Kl. Chir. Dziec. w Bydgoszczy z powodu krwawienia z kikuta pępowiny.
W okresie noworodkowym obserwowano przedłużającą się żółtaczkę, którą monitorowano ambulatoryjnie pomiarami bilirubiny (war. max wynosiły b. całk. - 5,73 mg%, b. bezp. 1,89 mg%). Jednocześnie stwierdzono niedokrwistość. Pomimo suplementacji żelazem obserwowano postępującą anemizację. W poszukiwaniu przyczyn anemizacji wykonano 2 x posiew moczu, w którym stwierdzono obecność pał. E coli w mianie znamiennym. W tym samym czasie nasiliło się zażółcenie powłok skórnych. Dziecko zaczęło oddawać odbarwione stolce i mocz o ciemnym zabarwieniu. Matka zgłosiła się z 8 tyg. niemowlęciem do Por. Hematologicznej przy Woj. Szp. Dziec. w Bydgoszczy, skąd dziecko bezpośrednio zostało przekazane celem dalszej diagnostyki i leczenia do Oddz. Niem. I.
Przy przyjęciu stan ogólny średni. W bad. przedmiotowym z odchyleń stwierdzono: odżywienie ciała mierne, skóra o zabarwieniu szaro-cytrynowym, zażółcenie białkówek i śluzówek jamy ustnej, szmer skurczowy nad sercem ok. 1/6 wg skali Leavine'a, brzuch wysklepiony powyżej poziomu klatki piersiowej, wzdęty, wątroba dość twarda, sięgająca swoim dolnym biegunem do talerza biodrowego prawego. Podczas badania niemowlę oddało odbarwiony stolec.
W wykonanych badaniach stwierdzono: niedokrwistość (Hb - 7,8 g/dl), leukocytozę (12,9 k/ul), OB - 160, CRP - 163 mg/dl, hiperbilirubinemię (b. całk. - 8,28 mg%, związana - 6,54 mg%), wzmożoną aktywność transaminaz (Aspat - 86 U/L, Alat - 72 U/L). W protenogramie hipo- i dysproteinemia białko całk. - 5,3 g/dl albuminy - 3,15 g/dl, globuliny alfa 1 - 0,28, alfa 2 - 0,95, beta - 0,49 gamma - 0,42 g/dL. Hipercholesterolemia z obniżeniem frakcji HDL (ch. cał. - 286,8 mg%, HDL - 14,3 mg%), hipokalcemia (Ca2+ - 8,2 mg%). Wartości innych parametrów biochemicznych w surowicy nie odbiegały od normy. W bad. ogólnym moczu: mocz ciemnożółty, bilirubinuria, śladowy białkomocz, leukocyturia, erytrocyturia, bakteriuria. Posiew moczu - E. coli powyżej 106/ml. Nie wykryto innych ognisk zakażenia. W bad. USG jamy brzusznej z nieprawidłowości: wątroba powiększona - wystaje spod prawego łuku żebrowego na ok. 70 mm, nerki o wzmożonej echogeniczności i braku zróżnicowania korowo-rdzeniowego. W bad. USG czaszki w obrębie splotów naczyniówkowych wzmożone odbicie echa. Na podstawie wywiadu, całokształtu obrazu klinicznego i badań dodatkowych rozpoznano żółtaczkę cholestatyczną, zakażenie ukł. moczowego, niedokrwistość, stan po krwawieniu do CUN. Włączono antybiotykoterapię (Claforan, Amikin, Fortum), uzyskując poprawę stanu ogólnego, po 48 h jałowe posiewy moczu, obniżenie CRP w 4-ej dobie leczenia. Dwukrotnie przetoczono KKcz. Dodatkowo w terapii stosowano wlewy z 5 % glukozy, 20 % albuminy, wit. A, D, E, K. Mimo odkażania ukł. moczowego utrzymywała się hiperbilirubinemia (b. całk. - 8,5 mg%, bezp. - 6,8 mg%).
Poszukując przyczyn cholestazy wykonano szereg badań diagnostycznych - poziom galaktozy w surowicy krwi, aminokwasy w moczu, p. miedzi i ceruloplazminy, bad. hormonalne tarczycy, bad. immunologiczne w kierunku toksoplazmozy i cytomegalii. W ww. badaniach poza podwyższonym poziomem Cu2+ w surowicy nie stwierdzono nieprawidłowości.
W teście z Luminalem stwierdzono 25 % wzrost stężenia bilirubiny całk. i związanej.
Podczas pobytu w Oddz. od 3-ej doby hospitalizacji obserwowano stopniową poprawę stanu ogólnego. W czasie leczenia uzyskano zmniejszenie wielkości wątroby (ok. 1-2 cm) jednakże konsystencja narządu pozostała wzmożona. Przez cały czas obserwowano zażółcenie powłok skórnych, podbarwienie białkówek, które nasiliło się podczas testu z Luminalem. Niemowlę oddawało odbarwione stolce, okresowo przepuszczające. W związku z utrzymywaniem się cholestazy, pomimo 2 tyg. terapii odkażającej drogi moczowe, po wyczerpaniu możliwości diagnostycznych, niemowlę przekazano do dalszej diagnostyki i leczenia do Kl. Gastroenterologii i Żywienia IPCZD w Warszawie. W Kl. Gastronenterologii badanie diagnostyczne poszerzono o określenie poziomu gamma GTP, fosfolipidów, kw. żółciowych, w surowicy krwi. Wyniki powyższych badań były podwyższone.
Dodatkowo wykluczono niedobór alfa-1-antytrypsyny i mukowiscydozę. Wykonane tym razem bad. immunologiczne krwi w kierunku zakażenia CMV dało wynik dodatni. Zakażenie CMV potwierdzono w teście PCR. W USG jamy brzusznej nie uwidoczniono pęcherzyka żółciowego. Scyntygrafia wątroby wykazała brak przechodzenia znacznika radioizotopowego do jelit, powiększenie wątroby i śledziony. W bad. morfologicznym wątroby stwierdzono rozpoczynający się proces marski na tle zaburzenia odpływu żółci. Na podstawie obserwacji klinicznej - żółtaczka cholestatyczna, hepatosplenomegalia, odbarwione stolce oraz bad. dodatkowych - USG jamy brzusznej i bad. scyntygraficznego wątroby rozpoznano niedrożność dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych i zakażenie CMV. Wykonano portoenterostomię. W przebiegu pooperacyjnym nie obserwowano powikłań. Po zabiegu uzyskano pasaż żółci do jelit. Niemowlę zaczęło oddawać zabarwione stolce. Uzyskano również spadek bilirubiny w surowicy krwi (całk. - 5,9 mg%, bezp. - 5,4 mg%).
W związku z rozpoznanym zakażeniem cytomegalovirusem przeprowadzono kurację Gancyklovirem. Po 6 tyg. chłopca wypisano do domu w stanie og. dobrym, z zaleceniem kontynuacji antybiotykoterapii, przyjmowaniem Bilieparu, Luminalu, wit. A, D, E, K, dalszej opieki w Por. Niewydolności Wątroby przy IPCZD.
Po 6 miesiącach od zabiegu operacyjnego w trakcie leczenia zapalenia oskrzeli doszło do krwotoku z żylaków przełyku, czemu towarzyszył zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Ze względu na niemożność opanowania krwawienia metodami zachowawczymi i sklerotyzacjami w trybie pilnym przeprowadzono zabieg operacyjny podwiązania żylaków przełyku i splenectomię. W bad. biopsyjnym wątroby stwierdzono obraz dokonanej marskości żółciowej wątroby, z charakterystycznymi zmianami typu „ductal plact malformation” spotykanymi we wrodzonej atrezji dróg żółciowych. Bad. hist.-pat. śledziony wykazało w znacznym stopniu przekrwienie zatok, pogrubienie beleczek łącznotkankowych i torebki narządu. Podczas zabiegu operacyjnego wykazano na krzywiźnie mniejszej i w okolicy wpustu żołądka 4 duże żylaki. W bad. endoskopowym górnego odcinka przewodu pokarmowego stwierdzono żylaki przełyku II0.
Badaniem PCR wykazano obecność w leukocytach DNA wirusa CMV. Ponownie przeprowadzono leczenie Gancyklovirem.
Chłopca zakwalifikowano do przeszczepu wątroby.
Po 2 miesiącach leczenia dziecko wypisano do domu w st. og. dobrym, z zaleceniami: dalszej antybiotykoterapii, przyjmowania następujących leków: Venter, Ranigast, Biliepar, Aldacton, wit. A, D, E, K.
W bieżącym roku chłopiec był 4 x hospitalizowany w Oddz. Niem. I. Dwukrotnie z powodu zakażenia ukł. moczowego (E. coli, Pseudomonas aeruginosa), 1 x z powodu Bacteriemii (Corynebacterium sp.), zapalenia płuc, zapalenia oskrzeli i zakażenia ukł. moczowego (E. coli, Klebsiella pneumoniae). W związku z nawracającymi zakażeniami ukł. moczowego wykonano cystografię mikcyjną, w której nie stwierdzono obecności odpływu pęcherzowo-moczowodowego.
Omówienie
U niemowląt już 30 dniowy zastój żółci może doprowadzić do rozwoju marskości wątroby. W związku z tym bardzo ważne jest szybkie ustalenie przyczyny cholestazy, a następnie odpowiednie leczenie.
Wg prof. Sochy w Polsce zabieg Kasai nadal bo w 50 % przypadków wykonywany jest powyżej 2 miesiąca życia. U większości spośród tak późno operowanych dzieci z n.d.ż.z. bardzo wcześnie, bo w 1 r. ż. stwierdza się cechy marskości wątroby.
W omawianym przypadku cholestazie zewnątrzwątrobowej spowodowanej niedrożnością dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych towarzyszyło zakażenie układu moczowego i zakażenie CMV. Zgodnie ze współczesnym poglądem, że n.d.ż.z. jest wynikiem zmian zapalnych rozpoczynających się w okr. okołoporodowym - tu podnosi się rolę wirusa CMV - trudno jest jednoznacznie stwierdzić, czy zakażenie CMV było podstawowym, czy współistniejącym czynnikiem uszkodzenia wątroby. Pomimo kuracji Gancyklovirem prowadzonej w C2D w III 98 r. po 6 miesiącach ponownie stwierdzono zakażenie CMV. Mogłoby to wskazywać na utrzymujące się zakażenie. Długotrwała obserwacja kliniczna dziecka wykazała, że u ww. chłopca pomimo przeprowadzenia zabiegu portoenterostomii rozwinęła się marskość żółciowa wątroby. Przyczyny tego stanu można dopatrywać się w zbyt późnym skierowaniu dziecka na badania diagnostyczne. Chłopiec w chwili przyjęcia do Oddziału miał 8 tygodni. Opóźniło to proces diagnostyczny i wykonanie zabiegu operacyjnego (pod koniec 3 miesiąca życia). W bad. morfologicznym wątroby wykonanym przed zabiegiem stwierdzono rozpoczynający się proces marskości, w następnym badaniu wykonanym w 10 m. ż. dziecka uwidoczniono obraz dokonanej marskości wątroby. Wynikiem postępującym marskości wątroby było wystąpienie nadciśnienia wrotnego, które objawiło się kilkakrotnym krwotokiem z żylaków przełyku.
Obecnie chłopiec ma 21 miesięcy. Pomimo prawidłowego rozwoju fizycznego i psychoruchowego stwierdza się u niego cechy niewyrównanej marskości wątroby. Profilaktyka nawrotów krwawień z żylaków przełyku jest prowadzona za pomocą endoskopowej sklerotyzacji żylaków i przyjmowaniu preparatu Propranolol.
Wnioski
1. Żółtaczka cholestatyczna okresu noworodkowego i wczesnoniemowlęcego ze względu na szybko postępujące i nieodwracalne uszkodzenie wątroby wymaga aktywnego postępowania diagnostyczno-terapeutycznego.
2. Zabieg operacyjny w niedrożności dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych powinien być wykonany nie później niż w 60 dniu życia.
3. Długotrwały zastój żółci prowadzi do nieodwracalnych zmian w wątrobie, tj. rozwoju marskości wątroby.
4. Zakażenie CMV jest istotnym, często współistniejącym czynnikiem etiologicznym cholestazy okresu wczesnoniemowlęcego.
Piśmiennictwo
1. Balistreri W.F., Grand R., Hoofnagle J.H., Suchy: F.J., Ryckmer F.C.: Biliary atresia. Hepatology 1996, 23:1682-1692
2. Behrman R.: Atrezja zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Podręcznik Pediatrii Nelson, red. Behrman R.E., Wydawnictwo Naukowe PWN, W-wa 1996:1552-1155
3. Cedro A.: Cholestaza zewnątrzwątrobowa. Choroby wątroby i dróg żółciowych u dzieci, red. Socha J., PZWL, Warszawa 1994:95-101
4. Heyman Melvin B.: Żółtaczka cholestatyczna w wieku noworodkowym i wczesnoniemowlęcym - postępowanie diagnostyczne. Medycyna praktyczna 1993, 4, 126:64-70
5. Mc Evoy C.F., Suchy F.J.: Biliary tract disease in children. Pediatr Clin North Am., Gastroenteroloy, 1996, 43:75-98
6. Pawłowska J.: Przewlekła niewydolność wątroby. Choroby wątroby i dróg żółciowych u dzieci, red. Socha J., PZWL, Warszawa 1994, :269-271
7. Rajszyc P.: Zarośnięcie dróg żółciowych. Ultrasonografia pediatryczna vol 1, red. Marciński A., Sanmedia, W-wa 94:269-271
8. Socha J., Jankowska J., Pawłowska J., Rujner J., Socha P., Świątkowska E.: Cholestazy wątrobowe u dzieci. Przegląd pediatryczny 1998, 28, 1:7-12
9. Socha J., Postępy w gastroenterologii dziecięcej. Medycyna praktyczna - pediatria 1999, suplement do nr 1:5
10. Sprawozdanie z dyskusji okrągłego stołu pt. „Cholestazy niemowlęce - wybrane zagadnienia, Nowa Pediatria 1997 r., 3:36-38
11. Świątkowska E.: Cholestaza u dzieci. Choroby wątroby i dróg żółciowych, red Socha J., PZWL, Warszawa 1994, :77-82
12. Świątkowska E.: Żółtaczka u niemowląt, Klinika Pediatryczna, 1995, 3:18-24
13. Świątkowska E.: Żółtaczki cholestatyczne. Gastroenterologia praktyczna. red. Socha J., PZWL Warszawa 1999 r., 211-225
14. Whintington P.F.: Chronic cholestasis of infancy. Pediatr Clin Worth Am., 1996, 43:1-26