Potencjał onkogenny wirusa brodawczaka ludzkiego

Rola zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego ( Human Papillomavirus) w patogenezie zmian o charakterze nowotworowym w ostatnich latach staje się coraz lepiej poznana i udokumentowana. Spośród wielu czynników ryzyka raka szyjki macicy, takich jak wczesne rozpoczęcie życia płciowego, wiek, nikotynizm, duża liczba porodów, czynnik genetyczny czy promiskuityzm seksualny, zdecydowanie na plan pierwszy wysuwa się czynnik infekcyjny, którym jest przewlekła infekcja wirusem HPV (Human Papillomavirus). Zrozumiałe zainteresowanie klinicystów wzbudzają możliwości upowszechnienia pierwotnej profilaktyki zakażeń HPV - wprowadzenia szczepionki, która wydaje się być metodą wysoce skuteczną, a zarazem akceptowalną pod względem kosztów. Aby podkreślić wagę problemu, należy już na wstępie przytoczyć statystyki, wedle których w Polsce w roku 2002 zarejestrowano ponad 3500 nowych zachorowań na raka szyjki macicy, co stanowiło odsetek 6.4 % ogólnej liczby zarejestrowanych zachorowań na kobiece nowotwory złośliwe. Liczba zgonów wzrosła od lat sześćdziesiątych niemal dwukrotnie i w roku 2002 przekroczyła 1800. Poznanie mechanizmów onkogenezy, której czynnikiem sprawczym są wirusy z grupy HPV, stanowi ważny krok ku zrozumieniu metod współczesnej profilaktyki, diagnostyki i terapii.

Budowa, serotypy wirusa
Wirus brodawczaka ludzkiego należy do rodziny wirusów Papovaviridae, (obejmującej papillomawirusy oraz poliomawirusy) zawierających jako materiał genetyczny kolistą, dwuniciową cząsteczkę DNA. Obecnie wyróżnia się ponad 100 różnych serotypów wirusa, charakteryzujących się dużą różnorodnością. Cechą stawiającą tą grupę wirusów w centrum zainteresowania klinicystów różnych specjalności jest tropizm w stosunku do nabłonków błon śluzowych. Wirus HPV jest wirusem, którego namnażanie odbywa się jedynie w komórkach proliferujących. Z pośród wielu serotypów wirusa kilka stanowi szczególne zagrożenie, z racji swego potencjału onkogennego. Udowodniono, iż serotypy 16, 18, 31, 32, 41, 45, 51, 56 powodują powstawanie zmian przednowotworowych i nowotworowych okolic narządów płciowych i odbytu. Przyjęto nazywać tę grupę wirusami wysokiego potencjału onkologicznego. Budowa pojedynczej cząsteczki wirusa ma charakter ikosaedralny, złożony z dwudziestu jednakowych, trójkątnych struktur, otaczających genom w postaci kolistego DNA. W genomie wyróżniamy regiony, odpowiedzialne za kodowanie poszczególnych białek strukturalnych wirusa, jaki i czynników regulujących cykl życia pojedynczej cząsteczki wirusowej - wirionu.

Choroby związane z infekcją HPV
Choroby wywoływane przez wirusy z grupy Papilloma pozostają w spektrum zainteresowania głównie lekarzy ginekologów, dermatologów i laryngologów - z racji wspomnianego uprzednio tropizmu do błon śluzowych i skóry. Większość zmian wywoływanych przez tą grupę wirusów to zmiany łagodne. Zaliczymy tutaj brodawki skórne, brodawki pospolite, kłykciny kończyste czy nawrotowe, trudno poddające się efektywnemu leczeniu młodzieńcze brodawczaki krtani. Za rozwój tych zmian odpowiadają głównie serotypy 6 i 11 wirusa HPV. Za zmiany o charakterze nowotworowym bądź też potencjalnie nowotworowym odpowiadają wirusy wysokiego potencjału onkogennego. Obecnie uważa się, iż ta grupa wirusów jest czynnikiem ryzyka neoplazji narządów płciowych, Bowenoid papulosis, raka szyjki macicy, raka kolczystokomórkowego okolic narządów płciowych (serotypy 16, 18), nowotworów głowy i szyi (tutaj prym wiedzie serotyp HPV 16).

Mechanizm onkogenezy wirusowej wirusa HPV
Cząsteczka wirusa po przyłączeniu się do komórki gospodarza i utracie osłonki białkowej wnika do wnętrza komórki, rozpoczynając proces włączenia swojego materiału genetycznego do genomu gospodarza. W procesie transkrypcji wirusowe DNA zostaje „przepisane” na mRNA, które koduje białka syntezowane następnie na komórkowych rybosomach. Wyróżnia się dwie grupy białek - białka „wczesne”, pełniące funkcje regulacyjne i transformujące, oraz białka „późne”, będące elementami strukturalnymi przyszłych wirionów. W mechanizm onkogenezy włączone są bezpośrednio białka E6, E7, - zaliczane do grupy białek „wczesnych”. Białka E6, E7 przyłączają się do produktów antyonkogenów komórkowych - zaburzając tym samym proces naprawy komórkowego DNA. Zwiększają także liczbę podziałów komórki zainfekowanej wirusem. Cechą charakterystyczną białka E6 wszystkich serotypów HPV jest zdolność wiązania białka p53, będącego inhibitorem cyklu komórkowego w odpowiedzi między innymi na uszkodzenie DNA komórki lub infekcję wirusową. Białko p53 jest także odpowiedzialne za uruchamianie mechanizmu śmierci komórki - apoptozy. Podstawowy mechanizm transformacji nowotworowej oparty jest na szczególnej zdolności grupy wirusów o wysokim potencjale onkogennym nie tylko do łączenia, ale także do degradacji białka p53, czym uaktywniają niekontrolowane podziały komórkowe, wymykające się mechanizmom autoregulacji organizmu gospodarza.

Założenia profilaktyki pierwotnej i wtórnej infekcji HPV
Światowa Organizacja Zdrowia wyróżnia profilaktykę pierwotną - opartą o zapobieganie, wtórną - wczesne wykrywanie, oraz trzeciorzędową - efektywną diagnostykę i terapię.
Profilaktykę pierwotna w przypadku przetrwałej infekcji HPV stanowi szczepionka, profilaktykę wtórną - akceptowalny pod względem kosztów i dostępności cytologiczny program badań przesiewowych.
Grupa ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w rekomendacjach dotyczących diagnostyki, profilaktyki i wczesnego wykrywania RSM, postuluje populacyjne szczepienia dziewcząt między 12 a 15 rokiem życia. W rekomendacjach eksperci PTG postulują także objęcie programem profilaktyki wtórnej (badań przesiewowych) grupy kobiet po 25 roku życia, lub najpóźniej w 3 lata od inicjacji seksualnej. Bazując na doświadczeniach krajów prowadzących programy badań przesiewowych, uznaje się ich ponad 40 % skuteczność tak w minimalizowaniu zapadalności, jaki i umieralności na raka szyjki macicy.

Szczepionki terapeutyczne - nadzieja na przyszłość
Równolegle do badań nad szczepionkami profilaktycznymi prowadzone są prace nad szczepionką o charakterze terapeutycznym. Przyjmuje się strategię pobudzania limfocytów T cytotoksycznych, - które rozpoznają fragmenty białek E6/E7. Podejmuje się próby wprowadzania fragmentów genów E6/E7 do genomu komórkowego za pośrednictwem wektorów wirusowych. Produkty genów są następnie prezentowane limfocytom przez układ MHC. Inne badania koncentrują się na wprowadzeniu do komórki plazmidowego DNA, zamkniętego w polimerowej otoczce. Prowadzone są także prace nad użyciem wirusowych białek rekombinowanych, dzięki czemu limfocyty „dostają informację” o wszystkich epitopach wirusa. Prace nad szczepionkami terapeutycznymi obejmują obecnie I i II fazę badań klinicznych, jednakże w dłuższej perspektywie mogą stać się szansą dla osób, których nie obejmie program szczepień profilaktycznych.

Piśmiennictwo:
1. Majewski S, Sikorski M (red). Szczepienia przeciw HPV. Profilaktyka raka szyjki macicy i innych zmian związanych z zakażeniami HPV. Wyd. Czelej, Lublin 2006
2. Diagnostyka, profilaktyka i wczesne wykrywanie raka szyjki macicy
Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego, 07.07.2006
3. Wojciechowska U., Didkowska J., Tarkowski W., Zatoński W.: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2002 r. Centrum Onkologii - Instytut, Warszawa 2004
4. „Wirusologia” L.Collier