Wykład z dnia 1 marca 2011r.

1) Hipermetabolizm spadek masy ciała, zmęczenie, osłabienie, poty, gorączka.
2) Wzrost przemiany kwasów nukleinowych zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi dna moczanowa, kamica nerkowa, nefropatia.
3) Hemopoeza pozaszpikowa splenomegalia, hipersplenizm, zwiększanie objętości krwi krążącej.
4) Erytrocyty Erytreami, nadlepkość krwi.
6) Granulocyty i monocyty wzrost liczby bazofilów oraz monocytów, a w konsekwencji wzrost uwalniania histaminy.
7) Fibrynoliza zwłóknienie szpiku kostnego objętość niewydolnego szpiku kostnego.

Czerwienica prawdziwa
Badania laboratoryjne:
- spadek Fe w surowicy,
- TIBC - prawidłowe,
- wzrost obrotu żelaza w osoczu (Fe⁵⁹)
- wzrost wbudowywania Fe do erytrocytów,
- intensywna erytropoeza w kościach,
- w początkowym stadium choroby nie ma pozaszpikowego krwiotworzenia,
- wzrost stężenia kwasu moczowego,
- wzrost zdolności wiązania witaminy B₁₂ przez surowicę,
- wzrost lepkości krwi (bóle głowy, zaburzenia widzenia, zakrzepy),
- niska lub nie zmieniona erytropoetyna,
- OB zwolnione.

Kryteria rozpoznania czerwienicy prawdziwej wg WHO
1) Kryteria większe
- Hb > 18,5 g/dl - M,
- Hb > 16,5 g/dl - K,
- obecność JAK2 V617F lub innych czynnościowo podobnych mutacji JAK2 zlokalizowanych w aksonie 12,
2) Kryteria mniejsze
- nadmierna komórkowość szpiku dotycząca 3 linii komórkowych z ewidentna proliferacją erytrocytów, megakariocytów, granulocytów,
- stężenie erytropoetyny poniżej normy,
- tworzenie endogennych kolonii erytroidalnych.
Do rozpoznania niezbędne są dwa kryteria duże plus 1 mniejsze lub 1 kryterium duże plus 2 mniejsze.

Przyczyny niedokrwistości względnej

1. odwodnienie
   - wymioty,
   - leczenie odwadniające,
   - biegunka,

2. utrata białka
   - enteropatie,
   - oparzenia,

3. stres
   - zespół Gaisböcka,

4. nadmierna otyłość
   - zespół Pickwicka.

Patogeneza zaburzeń układu biało krwinkowego

Leukocyty
Wstępna ocena białych krwinek - WBC - white blood count
- do badania pobiera się krew żylną lub włośniczkową do probówki z EDTA,
- norma 4000 - 10000/μl, 4,0 - 10,0 · 10⁹/l.
Leukocytoza - wzrost liczby leukocytów powyżej normy.
Leukopenia - spadek liczby leukocytów < 3000/μl.
Granulocytopenia - spadek liczby leukocytów < 1500/μl,
Agrunocytopenia - spadek liczby leukocytów < 500/μl.

Prawidłowe wartości rozmazu krwi obwodowej

Neutrofile z jądrem pałeczkowatym (pałeczki)	1 - 5%
Neutrofile z jądrem podzielonym (segmenty)	20 - 40%
Eozynofile	1 - 3%
Bazofile	0 - 1%
Limfocyty	20 - 45%
Monocyty	3 - 8%

Zmiany ilościowe komórek układu biało krwinkowego

Rodzaj komórki	Zwiększenie liczby krwinek	Zmniejszenie liczby krwinek
Neutrofile (granulocyty obojętnochłonne)	Neutrofilia	Neutropenia
Eozynofile (granulocyty kwasochłonne)	Eozynofilia	Eozynopenia
Bazofile (granulocyty zasadochłonne)	Bazofilia	Bazcytopenia
Limfocyty	Limfocytoza	Limfocytopenia
Monocyty	Monocytoza	Monocytopenia

Granulocytoza obojętnochłonna (neutrofilia)
Definicja
Jest to stan, w którym liczba granulocytów obojętnochłonnych (neutrofilów) wzrasta powyżej
7,5 · 10⁹/l. W stanie zdrowia może wystąpić tzw. granulocytoza fizjologiczna występuje u kobiet ciężarnych, w czasie owulacji, po intensywnym wysiłku, pod wpływem stresu.

Przyczyny
Stany chorobowe, w których obserwujemy granulocytozę objawową to:
- zakażenia: ostre i przewlekłe (bakteryjne, wirusowe, pasożytnicze, grzybicze),
- urazy, oparzenia, krwotoki, stany pooperacyjne,
- ostre choroby krążenia ( zwał serca, zator tętnicy płucnej),
- choroby metaboliczne (zespół Cushinga, śpiączka cukrzycowa),
- leki (kortykosteroidy, lit, acetylocholina),
- zatrucia (tlenek węgla ołów),
- guzy lite: rak żołądka, płuca, trzustki.

Granulocytoza występuje również w przebiegu chorób rozrostowych układu krwiotwórczego takich jak przewlekła białaczka szpikowa, przewlekła białaczka limfatyczna, mielofibroza, ziarnica złośliwa, czerwienica prawdziwa.

Granulocytopenia

Definicja
Jest to stan w którym liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejsza się poniżej 1,7 · 10⁹/l.

Przyczyny:
a) upośledzone wytwarzanie, tzw. neutropenia ośrodkowa: uszkodzenie szpiku (leki, zakażenia, promieniowanie), zmniejszenie czynnej masy szpiku (nacieki nowotworowe, białaczkowe), zahamowanie procesu granulopoeza wynikające z niedoboru, witamin i hormonów (niedobór witaminy B₁₂, alkoholizm, niedoczynność przysadki, nadnerczy),
b) zwiększone zużycie lub zaburzona dystrybucja neutrofilów, tzw. neutropenie obwodowe: zakażenia, kolagenozy, hipersplenizm.

Agranulocytoza
Definicja
Jest to szczególnie ciężka postać neutropenii, w której liczba neutrofilów jest mniejsza niż 0,2 · 10⁹/l.

Przyczyny - głównymi przyczynami agranulocytozy są: polekowe uszkodzenia szpiku kostnego, zakażenia, białaczki, mielofibroza.

Objawy kliniczne
Charakterystycznymi objawami neutropenii są: wzmożona podatność na zakażenia miejscowe i ogólnoustrojowe. Chory jest osłabiony, ma wysoką gorączkę, skarży się na bóle mięśni i stawów. Na błonach śluzowych występują zmiany zapalno - martwicze, owrzodzenia przełyku, odbytu, pochwy.

Leczenie
Polega na zastosowaniu antybiotyków o szerokim spektrum działania. U chorych z ciężką postacią neutropenii i agranulocytozą podawane są krwiotwórcze czynniki wzrostu G - CSF, GM - CSF.

„ Odczynowe” przesunięcie obrazu odsetkowego w lewo (widoczne młodsze postacie szeregu granulocytarnego tj. promielocyty, mielocyty, metamielocyty) obserwuje się:
- w ostrych chorobach zakaźnych i zakażeniach,
- w kwasicy i stanach śpiączkowych,
- po wysiłku fizycznym.

„Patologiczne” przesuniecie obrazu odsetkowego w lewo (widoczne są mieloblasty, promielocyty, mielocyty, metamielocyty) obserwuje się:
- CML,
- erytroleukemię,
- osteomielofibrozie,
- przypadki przerzutów.

Przerwa białaczkowa (hiatus leucaemicus) - we krwi obwodowej widoczne są segmenty oraz blasty białaczkowe, nie występują formy pośrednie. Obraz obserwowany jest w ostrych białaczkach mieloblastycznych.

Przesunięcie obrazu odsetkowego w prawo z widocznymi granulocytami o hipersegmentarnych jadrach (ponad 5 płatów) obserwuje się:
- w niedokrwistości megaloblastycznej,
- w chorobach nerek i wątroby,
- w stanach głębokiego niedożywienia,
- po przetoczeniu krwi.

Eozynofilia - zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych (eozynofilów) we krwi obwodowej
> 0,35 · 10⁹/l.

Eozynofilia:
- odczynowe choroby alergiczne:
- choroby pasożytnicze,
- nowotwory,
- kolagenozy,
- charakter klonalny: białaczka eozynofilowa
- część chorych z zespołem hipereozynofilowym.

Odczynowa eozynofilia
- zwiększenie liczby eozynofilów we krwi i tkankach zależy od limfocytów T. Wydzielają one cytokiny: IL - 2, IL - 3, a zwłaszcza IL - 5. Te cytokiny działają na prekursorowe komórki eozynofilów,
- regulacja autokrynna.

Eozynofilie wytwarzają cytokiny: IL - 1, IL - 5, TGF - α, które stymulują wytarzanie eozynofilów.
Najczęstsze przyczyny odczynowej eozynofilii:
- zakażenia,
- choroby pasożytnicze,
- alergie,
- niektóre leki,
- choroby skóry,
- choroby tkanki łącznej,
- nowotwory.

Eozynofilia klonalna
Jest uwarunkowana nowotworowym rozrostem komórek krwiotwórczych. U części chorych eozynofile pochodzą z klonu nowotworowego, u innych komórki białaczkowe wytwarzają cytokiny stymulujące produkcję eozynofilów.

Choroby nowotworowe układu krwiotwórczego

1. Nowotwory wywodzące się z wielopotecjalnej komórki macierzystej
   - zespoły mielodyspatyczne,
   - przewlekłe zespoły mieloproliferacyjne (czerwienica prawdziwa, nadpłytkowość samoistna, zwłóknienie szpiku, przewlekła białaczka szpikowa).

2. Nowotwory wywodzące się z ukierunowanych prekursorów mieloidalnych
   - ostra białaczka szpikowa (MO - M7, chloroma),
   - histiocytoza złośliwa.

3. Nowotwory wywodzące się z ukierunkowanych prekursorów limfoidalnych
   - fenotyp komórek niedojrzałych ostra białaczka limfo blastyczna (L1 - L3),
   - komórki fenotypowo dojrzałe lub o pośrednim stopniu dojrzałości: chłoniaki złośliwe nieziarnicze,
   - fenotyp dojrzałych limfocytów
   - białaczka prolimfocytowa,
   - przewlekła białaczka limfatyczna,
   - białaczka włochatokomórkowa,
   - fenotyp plazmocytoidalny:
   - makroglobulinemia Waldenströrna,
   - choroba łańcuchów ciężkich,
   - szpiczak plazmocytowy,

4. Ziarnica złośliwa.

Zespoły mielodyspatyczne (z.m.) MDS

Patogeneza
- mutagenne działanie toksycznych związków chemicznych, promieniowania jonizującego na komórkę macierzystą szpiku,
- uszkodzenie ma charakter klonalny (pula patologicznych komórek odnawia się z zaburzeniem genetycznym stopniowo wypierając prawidłowe utkanie szpiku),
- są niejednorodną grupą chorób,
- ich wspólną cechą jest pancytopenia (niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia),
- obecność bardzo licznych komórek układu krwiotwórczego w szpiku (nieefektywna erytropoeza),
- zaburzenia wykorzystywania Fe (nieefektywna erytropoeza),
- cechy dyspazji komórkowej w szpiku i krwi obwodowej.

Epidemiologia
Częstość występowania MDS (Myelodyspatic syndrome) przekracza częstość występowania białaczek.
Choroby występują w podeszłym wieku (powyżej 50 r. ż.), ok. 10% rozpoznaje się przed 40 r. ż.

Przewlekłe zespoły mieloproliferacyjne
Są to choroby układu krwiotwórczego, charakteryzujące się nowotworową, autonomiczną proliferacją komórek macierzystych tego układu.
Następstwem proliferacji jest nadmierne wytwarzanie komórek.
1) Czerwienica prawdziwa, ch. Vaqueza, cz. p.,
2) przewlekła białaczka szpikowa, pbsz,
3) nadpłytkowośc samoistna, NS,
4) osteomielofibroza, MF.

Proliferacja wielopotencjalnej komórki macierzystej w skład klonu patologicznego wchodzą wszystkie linie hemopoetyczne (czerwonokrwinkowa, granulocytowo - makrofagowa, megakriocytowa, eozynofilowa, bazofilowa).
Nowotworowe komórki macierzyste nie reagują na fizjologiczne bodźce różnicujące, czyli czynniki wzrostu, obecność aberracji chromosomalnych, potwierdza ich nowotworowy charakter.
O ostatecznej formie nowotworu decyduje stopień zróżnicowania i przewaga danego szeregu hematopoetycznego.

Czerwienica prawdziwa
- klonalny rozrost charakteryzujący się hiperplazja trzech szergów hematopoetycznych: erytrocytarnego, granulocytarnego i megakariocytarnego z przewagą linii czerwonokrwinkowej,
- u podłoża defekt komórki macierzystej szpiku,
- jest przewlekłą chorobą mieloproliferacyjną o wolnym, wieloletnim przebiegu,
- objawy kliniczne wynikają z nadlepkości krwi,
- zaburzenia hemostazy: skaza krwotoczna i zakrzepica.

Przewlekła białaczka szpikowa
- powstaje w wyniku nowotworowej transformacji wielopotencjalnej komórki macierzystej szpiku,
- charakteryzuje się niepohamowanym rozrostem układu mieloidalnego, głównie w zakresie układu granulocytarnego, w szpiku, ale także w narządach - śledzionie, wątrobie,
- w PBS stwierdza się specyficzne zaburzenie chromosomalne w postaci transformacji fragmentu długiego ramienia jednego z chromosomów pary 22 na długie ramię chromosomu pary 9 (t/9g+;22g-) - chromosom Philadelphia (Ph¹); w następstwie tej translokacji onkogen ABL (zlokalizowany na chromosomie 9) zostaje przeniesiony w ścisłe określone miejsce złamań (BCR) na chromosomie 22.

Powstaje gen fuzyjny BCR - ABL; koduje on białko 210 (onkoproteina) o nieprawidłowo zwiększonej aktywności kinazy tyrozynowej.
Kinaza ta hamuje proces apoptozy i zaburza funkcje integryn (przyleganie białaczkowych komórek krwiotwórczych do podścieliska).
We krwi obwodowej i szpiku - rozrost wszystkich postaci rozwojowych układu granulocytów.

Nadpłytkowość samoistna (pierwotna trombocytoza)
Jest to choroba, która cechuje się nowotworowym rozrostem klonu komórek, wywodzącego się z patologicznej komórki macierzystej multipotencjalnej szpiku, co powoduje zwiększenie liczby i całkowitej masy megakariocytów z nawet 10 - krotnym wzrostem płytkotworzenia.
Wytwarzane płytki są nieprawidłowe - wykazują liczne zaburzenia strukturalne i czynnościowe.

Nadpłytkowość może mieć przebieg bezobjawowy, jedynym odchyleniem jest nadmierna liczba płytek stwierdzona w morfologii krwi.

Samoistne, pierwotne zwłóknienie szpiku (PMF), mielofibroza, osteofibroza
Proliferacja fibroblastów powodujaca zwłóknienie szpiku jest zjawiskiem wtórnym.
Nadmierne włóknienie szpiku jest następstwem wzmożonej syntezy kolagenu i zaburzeń jego rozpadu pod wpływem czynników mitogennych wydzielanych przez megakariocyty i płytki krwi, limfocyty i makrofagi. PDGF (platelet derived growth factor) hamuje wytwarzanie kolagenaz a pobudza rozrost fibroblastów.
Funkcję hematopoetyczną przejmują śledziona i wątroba, gdzie osiedlają się i ulegają namnożeniu klonalnemu hematopoetyczne komórki pnia, ale proliferacja jest zaburzona.

Białaczki
Choroby nowotworowe, wywodzące się z róznych linii rozwojowych układu krwiotwórczego.

Białaczki ostre - wywodzą się z wczesnych stadiów rozwoju onkogenetycznego, ciężki przebieg kliniczny.
Białaczki przewlekłe - wywodzą się z namnażania komórek poszczególnych linii rozwojowych - bardziej dojrzałych.
Białaczki szpikowe - proliferacji monoklonalnej ulega jedna z postaci rozwojowych układu granulocytów, megakariocytów lub erytrocytarnego.
Białaczki limfatyczne - proliferacji ulegają komórki linii limfocytów.

Etiopatogeneza
Transformacja nowotworowa w obrębie określonej linii komórkowej prowadząca do zaburzenia różnicowania i dojrzewania prowadzaca do zaburzenia różnicowania na róznym szczeblu rozwoju onkogenetycznego.

Przyczyny transformacji:
1) Udział wirusów (odwracalna transkryptaza)
- odhamowanie onkogenów komórkowych,
- wbudowywanie wirusowych onkogenów homologicznych z onkogenem komórkowym,
- długotrwała stymulacja wirusem,

2) predyspozycje genetyczne
- zespoły wrodzone z anomaliami chromosomowymi (zespół Fanconiego, zespół Downa, zespół Klinefeltera),
- zespoły niedoborów odpornościowych - agammaglobulinemia,
- stany przedbiałaczkowe - MDS,
3) czynniki środowiskowe - promieniowanie RTG, benzen, leki (Alkoran),
4) stan układu immunologicznego
Masa krytyczna - liczba kk > 10⁵,
Pełnobjawowa białaczka > 10¹²(kg kk)

Brak eliminacji stransformowanego klonu z powodu:
- supresja układu immunologicznego (RTG, leki, chemikalia),
- transformowany klon ma zbyt mało różnic, nie jest rozpoznawany jako obcy.

Klon białaczkowy zajmuje szpik kostny i wybiera stamtąd prawidłowe linie komórkowe, a więc czerwonokrwinkową, granulocytarną i płytkową.
Spadek produkcji erytrocytów niedokrwistość.
Spadek produkcji granulocytów spadek odporności skłonność do zakażeń.
Spadek produkcji płytek małopłytkowość skaza krwotoczna, małopłytkowa.

Typy białaczek

M0	Niezróżnicowana	Komórki o bardzo niskim stopniu zróżnicowania nie dające się określić dostępnymi metodami.
M1	Mieloblastyczna bez cech dojrzewania	Mieloblasty nie ulegające dojrzewaniu.
M2	Mieloblastyczna z cechami dojrzewania	Mieloblasty ulegające dojrzewaniu.
M3	Promielocytowa	W szpiku kostnym dominują promielocyty.
M4	Mielocytowa	Występują monoblasty, mieloblasty.
M5	Monocytowa	Wzrost linii monocytoidalnej
M6	Erytroleukemia	Mieloblasty > 30% oraz atypowe Prekursory linii czerwonokrwinkowej > 50%.
M7	Megakariocytowa	Komórki blastyczne o niskim stopniu dojrzałości wśród nich nowotworowe, megakariocyty, patologiczne płytki krwi.

Diagnostyka w białaczkach

Przyczyna zgłoszenia
1) objawy zakażenia
- gorączka,
- afty, owrzodzenia jamy ustnej,
- angina, martwica,
- zapalenia wieloogniskowe płuc,
2) objawy skazy krwotocznej
- plamica małopłytkowa skóry i błon śluzowych,
- krwawienia z dróg moczowych,
3) objawy niedokrwistości
- upośledzenie stanu ogólnego,
- zawroty głowy.

Objawy stwierdzane badaniem fizykalnym
1) objawy niedokrwistości
- bladość,
- objawy kompensacyjne krążeniowo - oddechowe,
2) objawy skazy krwotocznej głównie małopłytkowej,
3) objawy zakażenia j. w.,
4) powiększenie śledziony, wątroby, węzłów chłonnych,
5) rzadziej objawy oponowe, neurologiczne i zajęcie jelit.

Szczególne cechy podtypów ostrych białaczek

M₃ - ostra białaczka promielocytowa, u ok. 70% chorych zespół wewnątrz naczyniowego wykrzepianie (DIC) indukowany rozpadającymi się krwinkami białaczkowymi.

M₄ - ostra białaczka mielomonocytowa - skłonność do tworzenia nacieków poza układem krwiotworzenia:
- przerost dziąseł,
- w jelitach objętościowa niedokrwistość,
- u 55% nacieki narządowe: powiększenie śledziony i wątroby.

M₅ - ostra białaczka monocytowa
- skłonność do nacieków narządowych,
- zajęte węzły chłonne (70%), wątroba (50%), śledziona (35%).

M₆ - erytroleukemia ostra
- ciężki przebieg kliniczny: duża niedokrwistość, trombocytopenia i granulocytopenia.

Badania laboratoryjne w diagnostyce ostrej białaczki
1) Rozmaz i obraz krwi obwodowej
- komórki blastyczne wykazujące cechy niedojrzałości i desynchronizacji w dojrzewaniu i wysoki stosunek jądrowo - cytoplazmatyczny, luźna struktura jądra,
- bazofilia cytoplazmy, obecność pałeczek Auera,
- w rozmazie brak postaci przejściowych „hiatus leucaemicus”.

2) Leukocytoza
- zwiększona,
- ok. 50% hiperleukocytoza,
- obniżone ( postaci aleukemiczne > 20 · 10⁹/l.

1

Wady serca
- wrodzone
- nabyte

przewlekłe choroby płuc

przebywanie na dużych wysokościach

wzrost EPO

Choroby nerek
- rak,
- torbielowatość,
- wodonercze,
- niedokrwienie.

Nowotwory
- jajnika,
- wątroby,
- móżdżka (hemaangioblastoma),
- macicy (włókniakomięśniak),
- oskrzela,
- stercza.

Wartość hematokrytu
> 61% (mężczyźni),
> 48% (kobiety).

Zwiększenie masy krążących erytrocytów

Prawidłowa masa erytrocytów

- splenomegalia,
- zwiększenie liczby krwinek białych i płytkowych,
- obniżenie endogennej erytropoetyny

nadkrwistości objawowe

wzrost EPO

nadkrwistości objawowe

spadek O₂

O₂ <->

Czerwienica wtórna

- brak powiększenia śledziony,
- prawidłowe wartości krwinek białych i płytkowych,
- zwiększone stężenie endogennej EPO.

Czerwienica prawdziwa

---