Temat: Hemofilia

Hemofilia jest skazą krwotoczną polegającą na nieprawidłowym krzepnięciu krwi (koagulopatia), które jest wynikiem niedoborów czynników krzepnięcia krwi. Chorzy narażeni są na niebezpieczne krwotoki, w sytuacjach, które dla osób zdrowych nie stanowią zagrożenia. Hemofilia jest bardzo rzadką chorobą. Chory na hemofilię rodzi się rzadziej niż raz na 10 000 przypadków. Wbrew pozorom jednak w dzisiejszych czasach hemofilia nie skazuje na życie w domu i rezygnację z aktywności – jesteśmy w stanie skutecznie ją leczyć i zapobiegać groźnym wylewom.

Wyróżniamy 4 typy hemofilii:

• Hemofilia A (OMIM+306700) – spowodowana mutacją w locus Xq28 powodującą niedobór VIII czynnika krzepnięcia krwi (czynnika antyhemolitycznego); klasyczna hemofilia.

• Hemofilia B (OMIM+306900) – mutacja w locus Xq27.1-q27.2, niedobór IX czynnika krzepnięcia krwi (czynnika Christmasa).

• Hemofilia C (OMIM+264900) – mutacja w locus 4q35, niedobór XI czynnika krzepnięcia krwi (czynnika Rosenthala), najczęściej w populacji Żydów Aszkenazyjskich, dziedziczenie autosomalne recesywne.

• Nabyta hemofilia – bardzo rzadka choroba, występująca zarówno u mężczyzn jak i kobiet. W około połowie przypadków hemofilii nabytej, przyczyny nigdy nie udaje się ustalić. Niekiedy jest ona związana z chorobami autoimmunologicznymi, nowotworami, może być wywołana ciążą lub reakcją na leki. Bezpośrednią przyczyną są autoprzeciwciała skierowane przeciwko czynnikowi VIII.

Hemofilia A i B są chorobami sprzężonymi z płcią to znaczy że geny, których mutacje wywołują choroby, znajdują się na chromosomie X. Hemofilie dziedziczone są w sposób recesywny, co oznacza, iż chorują jedynie osoby z pełną ekspresją recesywnego genu czyli mężczyźni hemizygotyczni względem zmutowanego genu oraz kobiety homozygotyczne względem zmutowanego genu. W wypadku kobiet możliwe jest wystąpienie nosicielstwa gdy osoba ta posiada zmutowany allel genu oraz posiada drugi chromosom X z prawidłowym allelem, i nie choruje. W obu typach częstotliwość zachorowań u mężczyzn jest większa niż u kobiet powoduje to możliwość nosicielstwa kobiet.

• mężczyźni chorzy na hemofilię: 1 na 10 000

• kobiety chore na hemofilię: 1 na 100 000 000

Choroba w 1/3 przypadków jest wynikiem mutacji de novo (mutacja powstająca od początku, nieodziedziczona) i wywiad rodzinny jest ujemny.

Postacie kliniczne hemofilii:

• ciężka, stężenie czynnika VIII/IX w osoczu <2% normy

• umiarkowana, stężenie czynnika VIII/IX w osoczu 2-5% normy

• łagodna, stężenie czynnika VIII/IX w osoczu 5-25% normy

• utajona, stężenie czynnika VIII/IX w osoczu 25-50% normy

Objawy podzielić możemy na dwie grupy: zewnętrzne i wewnętrzne. Do zewnętrznych zaliczymy wszelkie widoczne krwawienia, najczęściej z nosa oraz jamy ustnej. Wewnętrzne to m.in. powstające krwawienia podskórne (siniaki i wybroczyny), krwawienia dostawowe (głownie dotyczą stawów kolanowych, łokciowych i skokowych, jeśli krwawienia powtarzają się wielokrotnie do tego samego stawu, powodują trwałe uszkodzenia i bóle stawu a powtarzające się wylewy powodują poważne zwyrodnienia stawów utrudniając w ten sposób poruszanie się i wykonywanie codziennych czynności), stawy dłoni u chorych na hemofilię zwykle pozostają zdrowe (w odróżnieniu od innych chorób zwyrodnieniowych). Innymi objawami wewnętrznymi hemofilii jest krwiomocz, krwawienia do mięśni (mięśnia biodrowo-lędźwiowego, łydki). Krwawienia które mogą w szczególny sposób zagrażać życiu to krwawienie pozaotrzewnowe, do ośrodkowego układu nerwowego, oraz krwawienie w okolicach szyi a powodem jest lokalizacja urazu.

Diagnostyka polega na wykonaniu określonych testów:

• czas kaolinowo-kefalinowy (APTT) (wydłużony)

• obniżenie aktywności VIII lub IX (obniżenie)

• czas protrombinowy (prawidłowy)

• czas krwawienia (prawidłowy)

• ilość płytek krwi (prawidłowa)

• test różnicujący hemofilię A i B polega na dodaniu osocza pacjenta z hemofilią B, jeśli badane osocze pochodzi od pacjenta z hemofilią A, dojdzie do korekcji czasu kaolinowo-kefalinowego

Diagnostyka preimplantacyjna (PGD) w kierunku hemofilii A polega na badaniu amplifikacji znajdującego się na ramieniu długim chromosomu X (Xq28) genu F8 (najczęstsza mutacja dotyczy intronu 22) , a w kierunku hemofilii B na badaniu amplifikacji genu F9. Materiał jest analizowany metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) albo łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR). Diagnostyka taka jest możliwe w przypadku procedury zapłodnienia in vitro (IVF). Do badania pobierana jest jedna lub dwie komórki zarodka (blastomery) lub ciałko kierunkowe z komórki jajowej (w tym przypadku badany jest tylko materiał genetycznych pochodzący od matki).

Leczenie hemofilii polega na podawaniu choremu preparatu brakującego w organizmie czynnika krzepliwości w postaci wysokooczyszczonych leków krwiopochodnych lub leków rekombinowanych. W zależności od postaci hemofilii leczenie może przebiegać profilaktycznie bądź objawowo. Leczenie profilaktyczne (zapobiegawcze) polega na okresowym, powtarzanym uzupełnieniu brakującego czynnika krzepnięcia (dożylnie). Leczenie objawowe polega na podawaniu dawek czynnika jedynie w przypadku wystąpienia krwawienia i ma na celu jego zatrzymanie. Niektóre leki takie jak kwas acetylosalicylowy i sulfonamidy nasilają krwawienia i są przeciwwskazane. Z oczywistych względów nie wolno też podawać żadnych leków przeciwzakrzepowych (heparyna). Najczęściej występującymi powikłaniami są postępujące zmiany zwyrodnieniowe (artropatia hemofilowa) na skutek długotrwałych, nawracających wylewów dostawowych. Dzieje się tak gdy dzieci chore na hemofilię nie są objęte leczeniem profilaktycznym, polegającym na regularnym podawaniu czynnika krzepnięcia do 18. roku życia. Leczenie profilaktyczne prowadzone jest dwa razy w tygodniu w przypadku hemofilii B lub trzy razy w tygodniu w przypadku hemofilii A. Podawanie leku chroni stawy dzieci przed uszkodzeniami i późniejszym inwalidztwem. W łagodnych postaciach hemofilii A lekiem z wyboru jest pochodna wazopresyny (DDAVP), uwalniająca czynnik VIII z rezerwy tkankowej jaką są komórki śródbłonka. Po podaniu DDAVP stężenie czynnika VIII wzrasta w osoczu 2-4 razy w ciągu 2-4 godzin. PO 3-4 dniach leczenia DDAVP należy się spodziewać zjawiska tachyfilaksji. Czynniki rekombinowane są to koncentraty czynników krzepnięcia stosowane w leczeniu chorych na hemofilię, które opracowano dzięki zaawansowanym technikom biologii molekularnej. Rekombinowane, ponieważ ich źródłem są przecinane i łączone nici DNA pochodzące od kilku różnych organizmów. W czynnikach rekombinowanych gen ludzkiego czynnika krzepnięcia wprowadzono do komórek zwierzęcych i za ich pośrednictwem produkowany jest ludzki czynnik krzepnięcia. Czynniki rekombinowane nie są produkowane z krwi. Koncentraty rekombinowane są bardzo starannie przebadane, a ich wysoka jakość jest stale doskonalona. Produkty trzeciej generacji są całkowicie wolne od patogenów, które mogłaby zawierać krew. Czynniki rekombinowane niezależnie od metody produkcji nie były przyczyną jakiejkolwiek choroby. Chociaż w przypadku koncentratów rekombinowanych źródłem czynników krzepnięcia nie jest krew, otrzymywany czynnik krzepnięcia jest prawie identyczny z naturalnym. Proces naturalny i proces produkcji czynników rekombinowanych wykorzystuje te same lub trochę zmodyfikowane instrukcje zapisane w genie kodującym czynnik krzepnięcia. Nazwy handlowe dostępnych czynników rekombinowanych to na przykład: Advate, Kogenate, Helixate, Recombinate, Refacto, Benefix. W wyniku niepożądanej reakcji układu immunologicznego na leczenie koncentratem czynnika krzepnięcia u niektórych chorych na hemofilię pojawia się poważny problem medyczny - inhibitor. Układ immunologiczny gdy wcześniej nie zetknął się z czynnikiem krzepnięcia, reaguje na niego tak, jak gdyby był on obcą, szkodliwą substancją. Wytwarza wówczas przeciwciała (zwane inhibitorem), które krążą we krwi i zwalczają podawany czynnika krzepnięcia. Nie może on wtedy pełnić swojej roli w prawidłowym procesie krzepnięcia krwi. Obecnie największym wyzwaniem w leczeniu chorych na hemofilię jest terapia chorych z inhibitorami czynnika krzepnięcia. U chorego na hemofilię, u którego rozwinął się inhibitor, krwawienia są bardzo trudne do opanowania i przez to zwykle bardziej bolesne. Jeśli krwawienia do stawów i mięśni (najczęściej pojawiają się właśnie takie) nie są właściwie leczone, to doprowadzają do trwałego uszkodzenia stawów i mięśni. W leczeniu krwawień u chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem czynnika krzepnięcia stosuje się tzw. leki omijające inhibitor. Jedyną metodą leczenia, która umożliwia wyeliminowanie inhibitora czynnika krzepnięcia, jest immunotolerancja. Trzeba jednak zaznaczyć, że wymaga ona specjalistycznych umiejętności, jest też długotrwała. Inhibitory pojawiają się znacznie częściej u chorych na ciężką postać hemofilii niż u tych, którzy mają umiarkowaną i łagodną postać choroby . Przyszłością w leczeniu hemofilii może okazać się terapia genowa, lecz na jej efekty przyjdzie nam jeszcze poczekać gdyż nadal trwają badania nad jej skutecznością oraz bezpieczeństwem .

Dawniej hemofilicy należeli do grup podwyższonego ryzyka jeśli chodzi o zakażenie wirusem HIV oraz wirusowe zapalenie wątroby, z powodu częstych przetaczań preparatów krwiopochodnych pochodzących od nieprzebadanych dawców. W latach 1970-ych i 1980-ych tysiące chorych na hemofilię na świecie zostało zakażonych wirusami HCV/HBV oraz wirusem HIV. Większość chorych zakażonych wirusem HIV zmarła. Przed 1991 rokiem ponad 95% chorych na hemofilię w Polsce zostało zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), a ogromna większość wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Obecnie krew jest badana pod kątem obecności wirusa HIV, a leki są poddawane metodom inaktywacji wirusów otoczkowych (do tej właśnie grupy wirusów należą wirusy HIV, HBV i HCV). Dąży się również do leczenie chorych lekami nie produkowanymi z krwi tzw. lekach rekombinowanych produkowanych dzięki biotechnologii.

Chorzy na hemofilię nie muszą całkowicie ograniczać swojej aktywności w obawie przed wystąpieniem objawów choroby. Mitem jest, że każde najmniejsze skaleczenie jest dla nich niebezpieczne. Prawdą jest natomiast, że powinni oni jak najbardziej ograniczyć możliwość wywołania krwawienia oraz być odpowiednio przygotowanym na możliwość wystąpienia takiej sytuacji. Zwłaszcza rodzice dzieci chorych na hemofilię mają trudne zadanie – warto zadbać o to, by w otoczeniu malucha nie znalazły się ostre przedmioty, kanty stołów, czy zabawki, którymi może zrobić sobie krzywdę. Należy pamiętać o specjalnej legitymacji, lub kartce z informacją o chorobie, którą powinno się mieć zawsze blisko siebie, na wypadek, gdyby coś złego się przydarzyło. Problemem mogą być codzienne czynności, takie jak wizyta u dentysty i np. konieczność wyrwania zęba. Dlatego warto dbać o stan jamy ustnej, również w związku z możliwością wystąpienia krwawienia z dziąseł. Ważnym elementem powinna być dbałość o ruch, liczne ćwiczenia fizyczne oraz dieta pozwalająca utrzymać odpowiednią wagę. Nadwaga i otyłość sprzyjają pogłębianiu się choroby, poprzez obciążanie chorych stawów. Przede wszystkim należy dobrze poznać chorobę, by nauczyć się odpowiednio z nią walczyć i nie dopuszczać do wystąpienia objawów. Do popularyzacji wiedzy na temat tej choroby przyczyniają się takie organizacje jak Polskie Stowarzyszenie Chorych na Hemofilię oraz Stowarzyszenie Chorych na Wrodzone Skazy Krwotoczne, zapewniają optymalną wielodyscyplinarną opiekę i leczenie dla wszystkich chorych oraz oparcie dla członków ich rodzin. Działają w ścisłej współpracy z lekarzami specjalistami, pielęgniarkami, fizjoterapeutami oraz innymi specjalistami z ośrodków leczenia na terenie całego kraju.