Antybiotyki

Linkozamidy

Wiadomości ogólne

Przedstawiciele: linkomycyna, klindamycyna

Linkomycyna wyparta przez klindamycynę z powodu lepszej aktywności przeciwbakteryjnej

Antybiotyk bakteriostatyczny

Mechanizm działania

• Blokowanie biosyntezy białka (zahamowanie procesu elongacji łańcucha)

• Wiąże się z podjednostką 50S rybosomu

• Krzyżowa oporność linkozamidów z makrolidami

• Może być indukowana przez erytromycynę

• Polega na metylacji miejsca wiązania na rybosomie

Spektrum przeciwbakteryjne

• Streptococcus, w tym Streptococcus pneumoniae (występują szczepy oporne o mechanizmie MLS_B)

• Staphylococcus, w tym szczepy penicylinazo(+) (możliwość krzyżowej oporności szczepów MRSA)

• Bakterie beztlenowe: ziarenkowce (szczególnie wysoka aktywność), pałeczki Gram(-) (Bacteroides, Fusobacterium), Clostridium (poza Clostridium difficile), Actinomyces, Gardnerella vaginalis

• Pierwotniaki Toxoplasma gondii (w skojarzeniu z primachiną)

Aktywność klindamycyny wobec ziarenkowców tlenowych jest niższa niż penicyliny.

Wysoka aktywność wobec bakterii beztlenowych (ziarenkowców, pałeczek Gram(-))

W wyniku szerokiego stosowania klindamycyny – szczepy oporne (wśród ziarenkowców i Bacterioides)

Farmakokinetyka

• Podane drogą doustną dobrze się wchłaniają, dobrze penetrują do tkanek (w tym kostnej), aktywność biologiczna ponad 90% dawki

• Okres półtrwania: 5 godzin

• Nie penetrują do płynu mózgowo-rdzeniowego (stopień wiązania z białkami 80-94%)

• Przenikają przez łożysko i do mleka karmiących

• Metabolizowane w wątrobie, wydalane z moczem i kałem

Mechanizm oporności

Wspólny z makrolidami i streptograminami (MLS)

1. Modyfikacja miejsca docelowego działania - białko 23S rRNA (wspólny dla grupy MLS_B)

• Związana z obecnością genów erm (ok. 30, na chromosomie lub plazmidzie)

• Oznacza krzyżową oporność na wszystkie makrolidy, linkozamidy i streptograminy

• Ekspresja konstytutywna: krzyżowa oporność niezależnie od obecności antybiotyku w środowisku (poza streptograminą A)

• Ekspresja indukcyjna: makrolidy C₁₄ i C₁₅; makrolidy C₁₆ i ketolidy nie indukują tego typu oporności

• U paciorkowców niezależnie od ekspresji enzymu modyfikacja miejsca docelowego powoduje oporność na wszystkie makrolidy, linkozamidy i streptograminy B

1. Enzymatyczna modyfikacja antybiotyku

• U wszystkich pałeczek Gram(-) z rodziny Enterobacteriaceae

1. Aktywne usuwanie antybiotyku z komórki

• Izolowana oporność w obrębie grupy

• U Gram(-) ziarenkowców, np. Neisseria gonorrhoeae

Działania niepożądane

Sprzyja zaburzeniom mikroflory przewodu pokarmowego (namnażanie się Clostridium difficile – biegunka poantybiotykowa, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego)

Wskazania kliniczne

• Zapalenia kości i stawów

• Zakażenia skóry i tkanek miękkich

• Zakażenia dróg oddechowych (nawracająca angina, zachłystowe zapalenie płuc, ropnie płuc)

• W skojarzeniu – w zakażeniach wewnątrzbrzusznych, stopa cukrzycowa, waginoza, zakażenia stomatologiczne

Dodatkowe informacje

Nie stosować:

• u osób z zaburzeniami przewodnictwa mięśniowo-nerwowego (myastemia gravis, choroba Parkinsona)

• u osób z niewydolnością wątroby

• w terapii zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych

Nie kojarzyć z makrolidami i tetracyklinami. Można kojarzyć z fluorochinolonami.

Glikopeptydy

Wiadomości ogólne

Przedstawiciele: wankomycyna, teikoplanina

Heterocykliczne związki wielkocząsteczkowe

Antybiotyk bakteriobójczy, naturalny

Mechanizm działania

• Zaburzenie drugiego etapu syntezy peptydoglikanu

• Tworzy kompleks z N-acetylopentapeptydem (prekursorem peptydoglikanu)

• Utworzenie wiązań wodorowych z terminalnymi cząsteczkami pentapeptydu
  D-Ala-D-Ala

• Hamowanie innego etapu niż antybiotyki β-laktamowe (nie ma krzyżowej oporności)

Spektrum przeciwbakteryjne

• Streptococcus, w tym

• Paciorkowce β-hemolizujące

• Streptococcus pneumoniae, w tym oporne na penicylinę (poza szczepami z tolerancją)

• Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium

• Staphylococcus, w tym

• Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis oporne na metycylinę (MRSA, MRSE)

• Clostridium difficile

• Corynebacterium jeikeium

Wankomycyna – szczepy MRSA, MRSE

Teikoplanina – zakażenia enterokokowe

Działają synergistycznie z antybiotykami aminoglikozydowymi, ale może wystąpić efekt nefro- i ortotoksyczny

Szczepy oporne: Enterococcus faecium – VRE, Staphylococcus epidermidis (głównie na teikoplaninę), Staphylococcus aureus – zmniejszona oporność na wankomycynę (VISA) lub oporne (VRSA)

Farmakokinetyka

• Podane dożylnie docierają do płynu wysiękowego, osierdzia, płynu opłucnowego i stawowego

• Źle penetrują do tkanek, narządów i do ośrodkowego układu nerwowego, czasem wymaga dokanałowego lub dooponowego podania leku

• Wiążą się z białkami surowicy (wankomycyna – 50%, teikoplanina – 90%)

• Wydalane przez nerki (wysokie stężenie w moczu)

Mechanizm oporności

• Geny oporności zlokalizowane na chromosomie lub transpozonach (Tn 1546)

• Opowiedzialne są zespoły genów van A, van B, van C, van D i van E

• Enterococcus o genotypie van A wysoce oporne wankomycynę i teikoplaninę

• Streptococcus bovis o genotypie van B oporne na wankomycynę

• Enterococcus gallinarum i Enterococcus casseliflavus o genotypie van C – oporność naturalna i dziedziczna

• Leki zastępcze dla szczepów opornych: Synercid (preparat skojarzony streptogramin), oksazolidynony (linezolid), tygecyklina

Działania niepożądane

• Nefro i ortotoksyczne

• Przy szybkie infuzji zaczerwienie twarzy (uwolnienie histaminy)

Wskazania kliniczne

• Leczenie zakażeń ziarenkowcami Gram(+) oporne na antybiotyki β-laktamowe (szpitalne i respiratorowe zapalenie płuc o etiologii MRSA, sepsa odcewnikowa, endocarditis, zakażenia skóry i tkanek miękkich, zakażenia kości i stawów)

• Zakażenia ziarenkowcowe u chorych uczulonych na β-laktamy

• Rzekomobłoniaste zapalenie jelit o etiologii Clostridium difficile

• Zapalenie otrzewnej u pacjentów dializowanych

• Bakteryjne zapalenie wsierdzia przy uczuleniu na β-laktamy

• Zakażenia MRSA i MRSE u pacjentów z wszczepami implantów protezy

Dodatkowe informacje

• Jeden z najstarszych antybiotyków (odkryty w latach 50tych)

• W sepsie lub enterokokowym zapaleniu wsierdzia mogą być kojarzone ryfampicyną i
  β-laktamami

• Należy monitorować stężenie antybiotyku w surowicy u pacjentów przyjmujących leki neurotoksyczne; z niewydolnością nerek lub dializowanych; u których stosuje się glikopeptydy w dawkach wyższych niż rekomendowane

Oksazolidynony

Wiadomości ogólne

Przedstawiciele: linezolid

Nie wykazuje strukturalnego podobieństwa do żadnego innego antybiotyku

Antybiotyk bakteriostatyczny, syntetyczny

Mechanizm działania

• Miejsce działania: obydwie jednostki rybosomalnego DNA

• Blokowanie pierwszego etapu procesu syntezy białka (uniemożliwienie tworzenia kompleksu inicjującego podjednostki 30S i 50S)

• Miejsce wiązania i mechanizm działania odmienne od innych antybiotyków

Spektrum przeciwbakteryjne

• Streptococcus (działa bakteriobójczo), w tym Streptococcus pneumoniae wrażliwy na penicylinę (brak dobrych info o skuteczności wobec szczepów opornych in vivo)

• Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium (VRE, GRE)

• Staphylococcus, w tym

• Staphylococcus aureus (MRSA, CAMRSA, VISA, VRSA)

• Staphylococcus epidermidis (MRSE)

• Clostridium difficile, Clostridium perfringens

• Peptostreptococcus

• Fusobacterium nucleatum

Farmakokinetyka

• Prawie 100% dostępność biologiczna po podaniu doustnym

• Max. Stężenie w surowicy 1-2 h od podania, niezależnie od posiłku

• W 31% wiąże się z białkami surowicy

• Okres biologicznego półtrwania: 5,5 h (7,1 h jeśli jest niewydolność nerek)

• 85% wydalane przez nerki (z tego 30-40% forma aktywna)

• Dobrze penetruje do narządów i tkanek, do płynu m-r i kości też

Działania niepożądane

• Biegunka, nudności, wymioty

• Wysypka, zawroty głowy

• Trombocytopenia, anemia, leukopenia

Wskazania kliniczne

• Szpitalne lub respiratorowe zapalenie płuc o etiologii MRSA

• Powikłane zakażenia skóry i tkanki podskórnej wywołane przez Staphylococcus aureus (MRSA też), paciorkowca ropnego lub Streptococcus gr. B

• Sepsa odcewnikowa

• Zakażenia kości i stawów (z ryfampicyną lub wankomycyną)

• Zakażenia OUN (odzastawkowe)

• Zakażenia enterokokowe

Dodatkowe informacje

• W warunkach in vitro synergizm lub addycja połączeniu z wankomycyną, gentamycyną, ryfampicyną, karbapenemami, aztreonamem i ampicyliną

• Alternatywa dla Sinercidu, glikopeptydów, daptomycyny i tygecykliny w leczeniu zakażeń MRSA

Polimiksyny

Wiadomości ogólne

Przedstawiciele: polimiksyna B, kolistyna (polimiksyna E)

Duża masa cząsteczkowa, rozp. w wodzie, niestabilne w alkalicznym pH

W wodzie zachowują się jak detergenty (toksyczne)

Mechanizm działania

• Wiąże się z błoną protoplazmatyczną komórek ssaków

• Wiąże się z lipidem A bakterii (neutralizacja LPS)

• Powoduje uwalnianie histaminy i serotoniny przez monocyty

Spektrum przeciwbakteryjne

• Enterobacteriaceae (poza Proteus)

• Serratia marcescens

• Pałeczki hemofilne

• Pseudomonas, Acinetobacter

• Fusobacterium, Bacteroides (poza Bacteroides fragilis)

Szczepy oporne: Acinetobacter baumanii (MDR)

Farmakokinetyka

• Aktywność hamowana przez jony Ca i Mg

• Nie wchłania się z przewodu pokarmowego, podany parenteralnie (niewielkie st. we krwi)

• Wydalany przez nerki

Mechanizm oporności

• Zaburzenia przepuszczalności błony komórkowej

Działania niepożądane

• Parestezje, zawroty głowy, zwiotczenie, blokada nerwowo-mięśniowa

• Ostra niewydolność oddechowa jeśli lek w aerozolu (uwolnienie histaminy)

• Nefrotoksyczny (wzrost poziomu mocznika i kreatyniny, proteinuria, hematuria)

Wskazania kliniczne

• Respiratorowe zapalenie płuc

Dodatkowe informacje

• Izolowane po raz pierwszy w 1947r; fermentacja Bacillus polymyxa

Glicycykliny

Wiadomości ogólne

Przedstawiciele: tygecyklina

Antybiotyk bakteriostatyczny, półsyntetyczny

Mechanizm działania

• Hamowanie biosyntezy białka

• Wiązanie z podjednostką 30S rybosomu, blokowanie translacji

Spektrum przeciwbakteryjne

• Streptococcus

• Przy Streptococcus pneumoniae też szczepy oporne na penicylinę, tetracykliny i makrolidy

• Enterococcus

• Staphylococcus aureus

• Koaulazo(-) gronkowce (CoNS)

• Haemophilus influenzae

• Enteobacteriaceae: E. coli, Klebsiella, Serratia, Acinetobacter, Stenotrophomonas maltophilia

• Działa na szczepy wytwarzające ESβL i chromosomalne cefalosporynazy AmpC

• Peptococcus

• Proprionibacterium acnes

• Clostridium

• Bacteroides fragilis

• Bakterie atypowe: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Mycobacterium

Farmakokinetyka

• Okres biologicznego półtrwania 66,5 h (przy dawce 100mg)

• 90% wiąże się z białkami surowicy

• Dobrze penetruje do narządów, źle do kości, torebki maziowej i OUN

• Wydalany z żółcią, niewielka ilość w moczu

• Nie jest metabolizowany w wątrobie przy udziale cyt P-450 (nie ma interakcji z innymi lekami)

Mechanizm oporności

• Nadekspresja genów pompy effluksowej (mefA)

Działania niepożądane

• Nudności, wymioty, biegunka

Wskazania kliniczne

• Zakażenia wewnątrzbrzuszne

• Zakażenia skóry i tkanek miękkich (szczepy oporne: MRSA, na penicylinę, ESβL(+))

Dodatkowe informacje

• Nie należy podawać dzieciom

• Należy zachować ostrożność przy stosowaniu warfaryny

Tetracykliny

Wiadomości ogólne

Przedstawiciele: tetracyklina, doksycyklina

Związki wielkocząsteczkowe (4 pierścienie karbocykliczne)

Antybiotyk bakteriostatyczny, naturalny lub półsyntetyczny

Mechanizm działania

• Blokowanie syntezy białka na poziomie rybosomu

Spektrum przeciwbakteryjne

• Gram(+): Staphylococcus, Streptococcus (też pneumoniae)

• Dużo szczepów opornych, nie leczą paciorkowcowego zapalenia gardła, niektóre MRSA są wrażliwe

• Gram(-) np. Bacteroides fragilis

• też dużo szczepów opornych

• Ricketsia, Coxiella (gorączka Q)

• Borrelia burgdorferi, Borrelia recurrentis

• Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma urealyticum

• Helicobacter pylori

• Treponema pallidum, Leptospira

• pierwotniaki

Farmakokinetyka

• doustnie lub dożylnie, posiłek zmniejsza działanie tetracykliny o 20%

• absorpcję obniżają mleko i jego przetwory, środki zobojętniające, preparaty żelaza

• Z jonami Ca lub Mg tworzą nieaktywne chelaty

• Dobrze penetrują do narządów i tkanek (bardzo dobrze do maziówki stawów i śluzówki zatok), do OUN niezbyt dobrze jeśli podany doustnie, doksycyklina w OUN – 10-25% stężenia w surowicy

• Czas półtrwania (przerwa między dawkami) tetracyklina – 8h (6h), doksycyklina – 15h (12-24h)

• Wiązanie z białkami tetracyklina – 65%, doksycyklina – 93%

• Wydalanie przez nerki tetracyklina – 60%, doksycyklina – 38%

• Wydzielane z żółcią i wchłaniane znowu, wydalanie z kałem doksycyklina – 90%, reszta nie

• Źle usuwane podczas hemodializy

• Przechodzą przez łożysko (przebarwienie zębów u dzieci) i do mleka matki

Mechanizm oporności

1. Aktywne usuwanie antybiotyku (efflux pump)

2. Modyfikacja miejsca docelowego działania

• Opowiedzialne są geny rodziny tet. np. u Streptococcus tet M, tet K, tet T, tet O

• Geny zlokalizowane na transpozonie

1. Enzymatyczna inaktywacja leku (np. u Bacteroides – tet X)

Działania niepożądane

• Zaburzenia w układzie pokarmowym

• Uszkodzenie wątroby (u chorych z niewydolnością nerek)

• Nadwrażliwość na światło

• Reakcje alergiczne

• Odwracalna leukopenia

• Przebarwienia, hipoplazja zębów u małych dzieci

• Wzrost ciśnienia śródczaszkowego

• Kolonizacja Candida

• Wzrost poziomu mocznika (przy podawaniu diuretyków)

• Krwawienia (przy podawaniu leków przeciwzakrzepowych)

• Zapalenie trzustki

• Efekt hepatotoksyczny (przy niewydolności nerek)

Wskazania kliniczne

• Zakażenia dróg oddechowych o etiologii Mycoplasma i Chlamydia

• Trądzik młodzieńczy

• Nieswoiste zapalenie cewki moczowej (Chlamydia trachomatis)

• Erlihioza, borelioza, bartonelloza, jersinioza, kapylobakterioza

• Eradykacja Helicobacter pylori

• Zapalenie gruczołu krokowego

• Riketsjoza, gorączka Q, ornitoza, bruceloza, dżuma, jaglica, ziarniaki weneryczne

Dodatkowe informacje

• Obniżają skuteczność preparatów antykoncepcyjnych

• Wzmagają toksyczne działanie cyklosporyny A

• Nie powinno się stosować w leczeniu: bakteryjnego zapalenia wsierdzia, bakteriemii, zap. opon m-r, paciorkowcowego zapalenia gardła

Makrolidy

Wiadomości ogólne

Przedstawiciele: C₁₄: erytromycyna, klatromycyna, roksytromycyna, davercin

C₁₅: azytromycyna (azalid)

C₁₆: josamycyna, spiramycyna

Związki lipofilne, centralnie ułożone jądro wokół pierścienia laktonowego (12-16 at. C) połączone wiązaniem glikozydowym z aminocukrami lub cukrami obojętnymi

Antybiotyk bakteriostatyczny, naturalny lub półsyntetyczny

Mechanizm działania

• Blokowanie biosyntezy białka (zahamowanie procesu elongacji łańcucha) na poziomie podj. 50S

• Miejsce docelowe: podjednostka 23S rybosomalnego RNA

• Hamowanie wytwarzania biofilmu przez bakterie (Pseudomonas aeruginosa)

• Hamowanie adhezji bakterii

• Penetrują do wnętrza makrofagów płucnych, otrzewnowych, kom. Browicza-Kupffera i granulocytów wielojądrzastych (synergistyczne działanie w procesach zabijania wewnątrzkom.)

• Właściwości immunomodulacyjne:

• hamowanie syntezy i uwalniania cytokin prozapalnych

• działanie na neutrofile: zmniejszenie „wybuchu tlenowego”, hamowanie adhezji i chemotaksji neutrofilów, hamowanie fagocytozy

• zmniejszenie napływu eozynofilów

• zwiększenie transportu śluzowo-rzęskowego

• zmniejszanie wydz. śluzu przez kom. kubkowe

• zmniejszenie reaktywności oskrzeli: hamowanie uwalniania endoteliny, hamowanie odpowiedzi cholinergicznej mięśni gładkich oskrzeli

Spektrum przeciwbakteryjne

• Ziarenkowce Gram(+) i (-)

• Tlenowe: Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Neisseria

• Beztlenowe: Peptostreptococcus, Peptococcus

• Pałeczki Gram(-)

• Tlenowe: Bordetella pertussis, Pasteurella, Haemophilus

• Beztlenowe: Prevotella melaninogenica, Fusobacterium

• Gram (+) podłużne

• Tlenowe: Actinomyces

• Beztlenowe: Clostridium

• Gram (-) spiralne, prątki, krętki

• Campylobacter, Helicobacter pylori, Mycobacterium (nietypowe), Rickettsia, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Vibrio, Leptospira

• Atypowe

• Mycoplasma (pneumoniae, hominis)

• Chlamydia (trachomatis, pneumoniae, psittaci)

• Ureaplasma urealyticum

• Legionella pneumophilla

• Pierwotniaki: Toxoplasma gondii

Farmakokinetyka

• Dostępność biologiczna roksytromycyna i klarytromycyna 50-60%, azytromycyna 35%

• Wydalane z żółcią (bardzo mała ilość z moczem)

• Okres półtrwania roksytromycyna 10,5h, klarytromycyna 2,5 – 4h, azytromycyna 68h

• Stężenie w miąższu płuca, śluzówce i wydzielinie oskrzelowej wielokrotnie wyższe niż w osoczu

• Dobrze penetrują do tkanek, ale nie do OUN

• Tracą aktywność w soku żołądkowym, aktywność wzrasta w środowisku zasadowym lub zbliżonym do obojętnego

Mechanizm oporności

1. Modyfikacja miejsca docelowego działania - białko 23S rRNA (wspólny dla grupy MLS_B)

• Związana z obecnością genów erm (ok. 30, na chromosomie lub plazmidzie)

• Oznacza krzyżową oporność na wszystkie makrolidy, linkozamidy i streptograminy

• Ekspresja konstytutywna: krzyżowa oporność niezależnie od obecności antybiotyku w środowisku (poza streptograminą A)

• Ekspresja indukcyjna: makrolidy C₁₄ i C₁₅; makrolidy C₁₆ i ketolidy nie indukują tego typu oporności

• U paciorkowców niezależnie od ekspresji enzymu modyfikacja miejsca docelowego powoduje oporność na wszystkie makrolidy, linkozamidy i streptograminy B

1. Enzymatyczna modyfikacja antybiotyku

• U wszystkich pałeczek Gram(-) z rodziny Enterobacteriaceae

1. Aktywne usuwanie antybiotyku z komórki

• Izolowana oporność w obrębie grupy

• U Gram(-) ziarenkowców, np. Neisseria gonorrhoeae

Działania niepożądane

• Zaburzenia w układzie pokarmowym

Wskazania kliniczne

• Zapalenie gardła, róża, zakażenia tkanek miękkich i skóry

• Zapalenia ucha, zatok, płuc, gardła, krtani/tchawicy

• Nietypowe zakażenia dróg moczowo-płciowych

• Noworodkowe zapalenie płuc

• Krztusiec

• Biegunka (Campylobacter)

• Choroba wrzodowa

Dodatkowe informacje

• Makrolidy stare: erytromycyna, spiromycyna, josamycyna

• Makrolidy nowe: cykliczny węglan erytromycyny (davercin), roksytromycyna, klarytromycyna, azytromycyna

Ketolidy

Wiadomości ogólne

Przedstawiciele: telitromycyna

Pochodna erytromycyny

Antybiotyk bakteriostatyczny, półsyntetyczny

Mechanizm działania

• Blokowanie syntezy białka przez wiązanie z podjednostką 50S

Farmakokinetyka

• Kwasoodporny

• Bardzo dobrze absorbowany

• Dobrze penetruje do tkanek i fagocytów

• Wyższe stężenie w tkankach niż w osoczu

• Metabolizowany w wątrobie, wydalany z żółcią

• Okres półtrwania: 10h

Działania niepożądane

• Zaburzenia w układzie pokarmowym (nudności, wymioty, bóle brzucha)

• Bóle głowy

• Zaburzenia smaku

• Przyspieszenie akcji serca

• Zaburzenia widzenia

• Uszkodzenie wątroby

Wskazania kliniczne

• Niepowikłane zapalenia płuc

• Zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli

• Ostre zapalenie zatok

• Paciorkowcowe zapalenie gardła (przy nadwrażliwości na β-laktamy)

• Zapalenie gardła i migdałków (przy nadwrażliwości na β-laktamy)

Dodatkowe informacje

• Nie stosować u chorych na miastenia gravis

• Nie jest stosowany w Polsce

Sulfonamidy

Wiadomości ogólne

Przedstawiciele: kotrimoksazol (sulfametoksazol + trimetoprim – blokuje reduktazę dwuhydrofolianową)

Stosunek 5:1 sulfametoksazol:trimetoprim

ftalylsulfatiazol, sukcynylosulfatiazol, sulfaguanidyna, sulfafurazol, sulfametyzol, sulfasomidyna, sulfatiazol, sulfasalazyna, sulfametoksazol, sulfametoksypyrydazyna, sulfadimetoksyna, sulfametopyrazyna

sulfadiazyna srebra (zapobiega kolonizacji u oparzonych)

Strukturalne analogi kwasu paraaminobenzoesowego (PABA) – składnika kwasu foliowego

Antybiotyk bakteriostatyczny, syntetyczny

Mechanizm działania

• W obecności sulfonamidu powstaje kwas (zamiast PABA sulfonamid)

• Zahamowanie u bakterii syntezy kwasu foliowego i pośrednio kwasów nukleinowych

• Zatrzymanie wzrostu komórki

• Obecność dużej ilości PABA blokuje aktywność sulfonamidów

Spektrum przeciwbakteryjne

• Tlenowe Gram(+)

• Tlenowe Gram(-)

• Actinomyces

• Chlamydia

• Toxoplasma

• Plasmodium

Farmakokinetyka

• działanie blokują tymina, puryna, metionina, seryna

• okres półtrwania 9h (sulfametoksazol)

• prawie w 100% wchłaniane z przewodu pokarmowego

• dobrze penetrują do narządów i tkanek, OUN

• wysoki stopień wiązania z białkami surowicy

• wydalane z moczem (60-90%), reszta z kałem

• ulegają acetylacji w wątrobie

Mechanizm oporności

• Wzmożona synteza PABA

• Synteza enzymu – syntazy dwuhydropteroidowej o zmniejszonym powinowactwie do sulfonamidu

• Zaburzenie transportu leku do komórki

Działania niepożądane

• Zaburzenia w układzie pokarmowym (nudności, wymioty, biegunka, kurczowe bóle brzucha)

• Wysypka skórna lub rumień

• Anemia

• Supresja szpiku kostnego

• Żółtaczka jąder podkorowych u noworodków

• Trombocytopenia, neutropenia

Wskazania kliniczne (kotrimoksazol)

• Zakażenia układu moczowego (głównie E. coli)

• Zakażenia przewodu pokarmowego (Salmonella, Shigella, Vibrio, Yersinia)

• Bruceloza

• Nokardioza

• Pneumocystoza

• Zakażenia dróg oddechowych (ostre i przewlekłe zapalenie oskrzeli, zapalenie ucha i zatok)

• Zakażenia gronkowcowe

• Trądzik

• Listerioza

• Rzeżączka

Dodatkowe informacje

• Nie należy podawać pacjentom z chorobami hematologicznymi

• Wchodzi w interakcję z preparatami przeciwzakrzepowymi podawanymi drogą ustną i lekami hipoglikemicznymi

• Nie stosować razem z warfaryną

• Przy podawaniu dożylnie może wystąpić zapalenie żył

• Należy odpowiednio nawadniać pacjenta (żeby nie było kryształów w drogach moczowych)

• Kotrimoksazol nie jest wskazany w leczeniu zapalenia gardła o etiologii Streptococcus pyogenes grupy A

Aminoglikozydy

Wiadomości ogólne

Przedstawiciele: streptomycyna, neomycyna, kanamycyna, gentamycyna, tobramycyna, netylmycyna, amikacyna

Dwa lub trzy aminocukry połączone wiązaniami glikozydowymi z jądrem (streptomycyna lub gentamycyna)

Antybiotyk bakteriobójczy, naturalny lub półsyntetyczny

Mechanizm działania

• Aktywność determinują wolne grupy hydroksylowe i aminowe przy cząsteczkach aminocukrów, które ulegają zablokowaniu w obecności enzymów bakteryjnych.

• Wiążą się one w sposób trwały z podjednostką 30S rybosomu, co prowadzi do zaburzenia odczytu informacji genetycznej i zahamowania syntezy białek bakteryjnych.

• Związanie z rybosomem jest poprzedzone transportem leku przy udziale tlenu i energii(zahamowany przy braku tlenu,niskim pH), w 3 etapach:

1. ETAP I – bierne wiązanie antybiotyku z receptorami dla Ca2+ i Mg2+ zlokalizowanymi w lipopolisacharydzie osłony komórkowej:

• biernie bez udziału nośnika

• blokowane w obecności Mg2+ i Ca2+,

• wprost proporcjonalne do stężenia antybiotyku w środowisku.

1. ETAP II – energozależny transport zachodzący przy działaniu sił elektrostatycznych.

• Aminoglikozyd wnika do podjednostki 30S, powodując uszkodzenie błony protoplazmatycznej uciekają składniki odżywcze.

• Energii dostarczają procesy fosforylacji – tylko u bakterii tlenowych

1. ETAP III – wiązanie z podjednostka 30S i blokada syntezy białka na poziomie translacji.

*Streptomycyna-niszczy kompleks rybosomu z mRNA -> uniemożliwia syntezę białka.

Spektrum przeciwbakteryjne

• Staphylococcus

• Enterobacteriaceae

• Pseudomonas

• Acinetobacter

• Mycobacterium tuberculosis

Dużo szczepów opornych wśród pałeczek Gram(-).

HGLR –wysoka oporność na gentamycynę (i wszystkie inne,oprócz streptomycyny)

Utrata synergizmu z ant. β- laktamowymi

HLSR-wysoka oporność na streptomycynę (zachowana wrażliwość na inne amino glikozydy)

Utrata synergizmu z ant. β- laktamowymi i glikopeptydami dla streptomycyny

Farmakokinetyka

• zahamowanie transportu leku do bakterii kiedy niskie pH i brak tlenu

• Nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego

• absorpcja po podaniu miejscowym mała (wyj.- rany pooparzeniowe)

• dobrze absorbują się po podaniu domięśniowym

• zmiennie penetrują do narządów i tkanek

• dobrze przenikają do płynu stawowego i mleka

• źle do  płynu śródgałkowego i kości ,płynu mózgowo- rdzeniowego ( w ciężkich zakażeniach z udziałem pałeczek Gram(-) i Pseudomonas konieczne jest podanie dokomorowe/dokanałowe).

• wykazują tropizm narządowy i wybiórczo wiążą się z receptorami na powierzchni komórek nabłonkowych w proksymalnych odc. kanalików nerkowych.

• W niewielkim stopniu przenikają do wydzieliny gruczołu krokowego i śliny

• Wyłącznie w formie iniekcyjnej( wyj.-neomycyna,podawana doustnie w celu wyjałowienia przewodu pokarmowego z tlenowej flory bakteryjnej przed zabiegami chirurg. )

• W małym stopniu wiążą się z białkami surowicy.

• Okres półtrwania ok.2 godziny (wcześniaki 8-12,noworodki 5, niewydolność nerek 100-200 godz.)

• Zachowują aktywność w roztworach wodnych.

• Nie są metabolizowane w ustroju -> wydalane przez nerki z moczem w formie aktywnego leku.

• Bardzo skutecznie usuwane podczas hemodializy -> wymagane częstsze podawanie i ścisła kontrola

• Ulegają inaktywacji po zmieszaniu in vitro z antybiotykami β-laktamowymi - nie łączyć w jednym wlewie

EFEKT POANTYBIOTYKOWY (PAE)– polega na supresji wzrostu bakterii w ognisku zakażenia po pierwotnej ekspozycji na antybiotyk, nawet, gdy jego stężenie spada poniżej minimalnego stężenia hamującego (MIC)

Mechanizm oporności

1. enzymatyczna modyfikacja antybiotyku z udziałem aminotransferaz, enzymów acetylujących i fosfotransferaz

2. modyfikacja miejsca wiązania antybiotyku na rybosomie

3. upośledzenie transportu

4. aktywne usuwanie leku z komórki(efflux)

Działania niepożądane

• uszkodzenie ucha wewnętrznego

• nefrotoksyczne

• blok nerwowo-mięśniowy

Wskazania kliniczne

• ciężkie postacie zakażeń o etiologii Gram(-) (razem z β-laktamami)

• zakażenia beztlenowcami (z metronidazolem i klindamycyną)

• bakteryjne zapalenie wsierdzia

• sepsa o nieznanej etiologii

• zakażenia dolnych dróg oddechowych

Dodatkowe informacje

• Oddziałują synergicznie z β- laktamami poprzez wzrost przepuszczalności błony komórkowej w leczeniu bakteryjnego zapalenia wsierdzia(szczególnie 2 pierwsze tygodnie)

Dawkowanie aminoglikozydów RAZ NA DOBĘ jest uzasadnione charakterystyką farmakodynamiczną tych leków:

1) działanie bakteriobójcze zależy od stężenia antybiotyku – większa dawka oznacza większe stężenie w surowicy i tym samym silniejszy efekt bakteriobójczy;

2) aminoglikozydy wykazują długotrwały efekt poantybiotykowy – wzrost bakterii jest zahamowany nawet wtedy, gdy stężenie leku w surowicy spada poniżej wartości MIC, a to z kolei umożliwia rzadsze podawanie leku;

3) podanie aminoglikozydu raz na dobę w dużej dawce powoduje wydłużenie czasu utrzymywania się stężenia antybiotyku w surowicy na stosunkowo niskim poziomie, dzięki czemu mniej leku gromadzi się w korze nerek i uchu wewnętrznym

Fluorochinolony i chinolony

Wiadomości ogólne

Przedstawiciele: I generacja (chinolony): kwas nalidyksowy, kwas pipemidynowy

II generacja (fluorochinolony): norfloksacyna, ofloksacyna, pefloksacyna, cyprofloksacyna

III generacja (naftyrydynochinolony): moksyfloksacyna, lewofloksacyna, gatifloksacyna

pochodne kwasu nalidyksowego, fluorochinolony mają dodatkowo atom fluoru w pozycji 9

Antybiotyk bakteriobójczy, syntetyczny

Mechanizm działania

• Gram(-): blokowanie topoizomerazy II (gyrazy) odpowiedzialnej za wprowadzenie do cząsteczki DNA ujemnych skrętów, kompensując powstałe w wyniku działania enzymów replikacyjnych skrętów dodatnich

• Gram (+) ziarenkowce: blokowanie topoizomerazy IV, która odpowiada za rozdzielenie siostrzanych nici DNA po replikacji

Spektrum przeciwbakteryjne

• Gram(+) ziarenkowce – Staphylococcus (także penicylinazo(+) i metycylinooporne)

• Streptococcus (niska aktywność wobec S. pneumoniae, viridans i Enterococcus – z wyjątkiem III generacji)

• Pałeczki Gram(-) z rodziny Enterobacteriaceae

• Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis

• Helicobacer pylori, Campylobacter sp.

• Chlamydia, Legionella, Mycoplasma

• Pseudomonas aeruginosa (szczególnie cyprofloksacyna), Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter

• Listeria monocytogenes

• Mycobaterium tuberculosis i inne prątki atypowe

• Bacillus anthracis

I generację stosuje się tylko w zakażeniach układu moczowego

Farmakokinetyka

• dobra penetracja do narządów i tkanek ( błona śluzowa oskrzeli i płuc, pęcherzyka żółciowego, tkanki nerkowej, gruczołu krokowego, układu moczowo płciowego, OUN i kości)

• na wchłanianie źle działają związki Al., Mg, Zn, Fe, Ca i posiłki

• dobra dostępność biologiczna (50-100 %)

• wnikają do wnętrza fagocytów (leczenie zakażeń wywoływanych przez drobnoustroje wewnątrzkomórkowe)

• mają długi okres półtrwania (podawanie 1 lub 2 na dobę)

• wykazują efekt poantybiotykowy (PAE)

• wszystkie są metabolizowane w ustroju

Mechanizm oporności

1. Mutacje genów odpowiedzialnych za syntezę gyrazy (gyr A, gyr B) lub topoizomerazy IV (gyr C, gyr D)

• Geny zlokalizowane na chromosomie

• Wiąże się z wielostopniową mutacją (szczepy nabywają odporność coraz wyższego stopnia)

• Prowadzi do kumulacji leku w komórce

1. Czynne usuwanie leku z antybiotyku (oporność niskiego stopnia)

• Obecność genów nor

Działania niepożądane

• Nudności, wymioty, biegunka (układ pokarmowy)

• Bóle głowy, drgawki, podniecenie, zaburzenia snu, halucynacje (OUN)

• Wysypka, świąd, nadwrażliwość na światło, gorączka, pokrzywka (reakcje alergiczne)

• Nadciśnienie, tachykardia

• Śródmiąższowe zapalenia nerek z ukrytą hematurią

• Przejściowe podwyższenie enzymów wątrobowych

• Leukopenia, eozynofilia, anemia, trombocytopenia (objawy hematologiczne)

• Bóle stawów i mięśni, zapalenie ścięgna Achillesa lub jego zerwanie

• Zaburzenia wzrostu chrząstki stawowej !! – nie podaje się u dzieci poniżej 16 r. ż.

Wskazania kliniczne

• Zakażenia gruczołu krokowego

• Zakażenia dróg oddechowych (z wyjątkiem paciorkowcowego zakażenia gardła)

• Zakażenia ucha wewnętrznego (P. aeruginosa)

• Rzeżączka

• Zakażenia skóry i tkanki podskórnej

• Zakażenia gałki ocznej ( bo dobra penetracja fluorochinolonów)

• Gruźlica

• Atypowe zapalenia płuc

• Zakażenia szpiku i kości

• Sepsa

Dodatkowe informacje

• Nie stosować u ciężarnych i karmiących