Wielopierścieniowe Węglowodory Aromatyczne - WWA (z ang. PAH)

Anna Żoczek, gr. 6B

Wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne są związkami kancerogennymi, których szkodliwe działanie zostało stwierdzone po raz pierwszy przez Percivala Potta w 1775 roku u pacjentów zajmujących się czyszczeniem kominów. U osób tych następował rozwój nowotworów skóry, który był prawdopodobnie spowodowany przez benzo[a]piren. Związek pomiędzy zapadalnością na nowotwór a warunkami pracy ludzi wystawionych na zwiększone działanie sadzy został wykazany dopiero w roku 1875 przez von Volkmana.

WWA stanowią policykliczne węglowodory zawierające dwa lub więcej (liczba sięga nawet kilkunastu) skondensowanych pierścieni aromatycznych. Zalicza się do nich ponad 100 związków, ale stwierdzono, że tylko 17 z nich jest szczególnie niebezpiecznych, a na pierwszym miejscu wymienia się benzo[a]piren. Powstają podczas niecałkowitego spalania niemal wszystkich węglowodorów (wyjątkiem jest metan). Nigdy nie występują pojedynczo – zawsze tworzą mieszaniny węglowodorów, których skład zależy od rodzaju spalanego związku oraz
od warunków, w których ono zachodzi. Obecne są w powietrzu (0,5% WWA występujących
w środowisku), w wodzie, w glebie (90% WWA występujących w środowisku) oraz żywności,
co prowadzi do ciągłej ekspozycji ludzkiego organizmu na te związki. W postaci czystej są wykorzystywane do produkcji leków, pigmentów, pestycydów, insektycydów, tworzyw sztucznych, środków do konserwacji drewna oraz materiałów wybuchowych,

Głównym źródłem WWA są zjawiska wynikające z działalności człowieka, jednak ich niewielki odsetek powstaje również w wyniku pożarów lasów, metabolizmu mikroorganizmów i wybuchów wulkanów. Produkty niepełnego spalania paliw kopalnych, pyły powstające w wyniku utylizacji odpadów oraz działalność przemysłu ciężkiego (koksownie, huty, rafinerie, produkcja sadzy, gazowanie paliw stałych, odgazowywanie węgla, przemysł gumowy i petrochemiczny), ogrzewanie mieszkań, niekontrolowane zrzuty ścieków przemysłowych, a także, w coraz większym stopniu, transport samochodowy (wody spływne z powierzchni dróg, w których zawierają się WWA ze spalin, ścierania opon gumowych i z samego asfaltu) są podstawowymi źródłami węglowodorów aromatycznych. Na substancje te są również narażeni zarówno czynni, jak i bierni palacze tytoniu. W żywności znaczne ilości WWA znajdują się na skórkach owoców,
w mięsie (najwięcej w mięsach tłustych – odkładanie się epoksydów w tkance tłuszczowej),
w kawie i kakao (z powodu użycia wysokich temperatur w technologii produkcji) oraz w olejach (zanieczyszczona ziemia uprawna).

Dowodem na wchłanianie WWA przez nasz organizm, jest obecność metabolitów tych związków we krwi i w moczu. Różnice w ich absorpcji przez człowieka wynikają z ich różnej lipofilności. Wchłanianie wzrasta wraz z większą hydrofobowością oraz w obecności tłuszczów
w spożywanym wraz z ksenobiotykiem pokarmie. Węglowodory aromatyczne nie są truciznami – nie wywołują ostrych zatruć (niska toksyczność ostra, ale wysoka toksyczność przewlekła). Zostało jednak udowodnione, że związki te, przy dużej na nie ekspozycji, np. w miejscu pracy, powodują zwiększoną zachorowalność na choroby nowotworowe (wzrost zachorowalności na nowotwory płuc pracowników zakładów koksowniczych). Zawodowe narażenie na WWA jest zazwyczaj związane z absorpcją związku drogą układu oddechowego w formie aerozoli
(np. benzo[a]piernu) zaadsorbowanych na cząsteczkach pyłu lub pod postacią sadzy.
Przy narażeniu środowiskowym węglowodory aromatyczne są zazwyczaj wchłaniane wraz z
pokarmem.

Toksyczność WWA zależy również od ich budowy chemicznej – np. cztery skondensowane pierścienie benzenowe w pirenie są warunkiem koniecznym, ale nie wystarczającym do wywoływania efektu biologicznego. Benzo[e]piren jest znacznie mniej aktywny biologicznie niż jego izomer benzo[a]piren, który wykazuje silną aktywność toksyczną. Dodatkowo miernikiem poziomu efektywności WWA jest łatwość jego utleniania przez rodniki – utlenione węglowodory łatwiej kondensują z DNA.

Dopuszczalne poziomy benzo[a]pirenu (badanie próbki jako frakcji rozpuszczalnej w benzenie
lub cykloheksanie) w powietrzu określają wartości odniesienia zawarte w Rozporządzeniu Ministra Środowiska z dnia 5 grudnia 2002 roku w sprawie wartości odniesienia dla niektórych substancji w powietrzu (Dz.U. Nr 1., poz 12 z 2002 r.), które wynoszą 0,001 μg/m³ dla stężeń średniorocznych. W większości dużych miast stężenia WWA znacznie przekraczają obowiązujące normy (nawet 100-krotnie), a ponadto organizm ludzki przyjmuje z żywnością 3-4 mg WWA na dobę.

Nazwa związku	Względny współczynnik kancerogenności, k
Dibenzo(a,h)antracen	5
Benzo(a)piren	1
Benzo(a)antracen	0.1
Benzo(b)fluoranten	0.1
Benzo(k)fluoranten	0.1
Indeno (1,2,3-c,d)piren	0.1
Antracen	0.01
Chryzen	0.01
Benzo(g,h,i)perylen	0.01

W tabeli obok zamieściłam wartości względnych współczynników kancerogenności dla kilku najbardziej powszechnych i najbardziej aktywnych WWA. Zostały one opublikowane w roku 1992 przez Nisbet i LaGoy, którzy to autorzy opierali się na założeniu, że benzo[a]piren, jako najczęściej występujący, jest związkiem wskaźnikowym.

WWA mogą dostawać się do ludzkiego organizmu przez układ oddechowy, wraz z pokarmem lub przez skórę. Ulegają łatwemu wchłanianiu dzięki wspomnianemu już wyżej lipofilnemu charakterowi, który również sprzyja przenikaniu przez błonę komórkową i odkładaniu się w tkance tłuszczowej. Metabolizowane są przy udziale mikrosomalnych monooksygenaz współpracujących z cytochromem P-450 i NADPH w wątrobie. Przykładem takiego enzymu jest hydrolaza policyklicznych węglowodorów aromatycznych (AHH), której indukcja jest kontrolowana przez gen Ah. Dochodzi do utlenienia atomów węgla cząsteczki przez przyłączenie tlenu – powstają epoksydy związków aromatycznych. Są to związki hydroksylowe, które mogą ulegać reakcjom (kondensacji, detoksyfikacji) z H₂SO₄, kwasem glukuronowym i glutationem, dając produkty, które mogą być już łatwo wydalone z organizmu z żółcią lub, w mniejszym stopniu, z moczem. Jednak epoksydy, jako substancje silnie reaktywne o działaniu mutagennym
i kancerogennym, mogą (zamiast ulegać wydaleniu) reagować z makromolekułami (powstają wiązania kowalencyjne z DNA, RNA i białkami) powodując silne upośledzenie metabolizmu komórek (zaburzenia produkcji białek, aktywności enzymów, stabilności szkieletu komórkowego, replikacji DNA). Dodatkowo konieczność metabolizowania WWA przez monooksygenazy może zmieniać szybkość i kierunek oksydacji leków i zmieniać ich działanie. Może to powodować skrócenie działania leku na organizm, któremu to efektowi podlegają barbiturany, neuroleptyki, środki antydepresyjne i przeciwzakrzepowe. Dlatego też podczas kuracji zaleca się zaprzestać palenia papierosów oraz spożywania wędzonych i tłustych mięs.

Produkty utleniania WWA mogą ulegać w organizmie kilku różnym przemianom, oto najważniejsze z nich:

• epoksydacja – przyłączenie do podwójnego wiązania węglowodoru atomu tlenu w wyniku działania monooksygenazy, powstałe epoksydy zazwyczaj są nietrwałe i ulegają dalszym przemianom przy udziale hydrolazy epoksydowej (należącej do enzymów mikrosomalnych) i monooksygenaz zawierających cytochrom P-450;

• utlenianie jednoelektronowe – reakcje katalizowane przez enzymy z grupy oksydaz
  i peroksydaz (np. oksydaza aminowa, syntaza prostaglandynowa, katalaza) oraz niekiedy przez cytochrom P-450, który spełnia tutaj funkcję peroksydazy; w wyniku tej reakcji powstają rodniki, które wiążą się kowalencyjnie z makrocząsteczkami komórkowymi (DNA, RNA, białka) sprzyjając inicjacji kancerogenezy; ostatecznym produktem reakcji (jeśli rodniki ulegną dalszym przemianom) są chinony;

Chinony ulegają dalszym biotransformacjom i tak, reduktaza chinonowa przekształca je do hydrochinonów, które w wyniku reakcji koniugacji budują glukuronidy i estry kwasu siarkowego (VI).

Rycina zaczerpnięta ze str. 137 książki „Chemiczne podstawy zanieczyszczania środowiska” B.J. Alloway, D.C. Ayres

• koniugacja z glutationem – powstałe po działaniu monooksygenaz epoksydy mogą tworzyć połączenia z glutationem i w wyniku szeregu reakcji tworzyć kwasy merkapturowe, które ulegają wydaleniu z żółcią (niekiedy z moczem); etapy reakcji:

1. utlenienie WWA do epoksydów pod wpływem enzymów mikrosomalnych,

2. połączenie epoksydów z glutationem w cytoplazmie wątroby i nerek,

3. hydroliza koniugatu pod wpływem gamma-glutamylotranspeptydazy (gamma-GTP)
   i peptydazy, które odszczepiają kolejno kwas glutaminowy i glicynę,

4. połączenie WWA z cysteiną jest acetylowane z użyciem acetylo-CoA – reakcję katalizuje acetylotransferaza acetylo-CoA,

5. powstały kwas premerkapturowy w słabo kwaśnym pH samorzutnie przekształca się do kwasu merkapturowego.

Rycina zaczerpnięta ze str. 150 książki „Chemiczne podstawy zanieczyszczania środowiska” B.J. Alloway, D.C. Ayres

WWA wywołują wiele niepożądanych efektów w organizmie, począwszy od wiązania DNA
i powodowania w ten sposób mutacji w pojedynczych komórkach, które mogą następnie stać się źródłem procesu nowotworowego, poprzez destabilizację błon komórkowych i uszkodzenie
w ten sposób jakże ważnych organów dla detoksykacji organizmu, czyli wątroby i śledziony, aż po upośledzenie procesów nasieniotwórczych przez zaburzenie replikacji DNA i spermatogenezy
u mężczyzn oraz diploidalność komórek jajowych u kobiet.

Bibliografia

1. Toksykologia : podręcznik dla studentów farmacji / pod red. Witolda Seńczuka ; aut. Jacek Brzeziński [i in.]. - Wyd. 2 - Warszawa : Wydaw. Lekarskie PZWL, 1994.

2. Ekologiczne zagrożenia zdrowia człowieka : praca zbiorowa / pod red. Marii Gumińskiej ; Polska Akademia Nauk. Oddział w Krakowie. - Wrocław : Zakład Narodowy im. Ossolińskich, 1989.

3. Chemiczne podstawy zanieczyszczania środowiska / B.J. Alloway, D.C. Ayres ; z jęz. ang. tł. Stanisław Kłosowicz. - Warszawa : Wydaw. Naukowe PWN, 1999.

4. Podstawy ekotoksykologii / C.H. Walker [i in.] ; przekł. pod red. Pawła Miguli ; zespół tł. Andrzej Kędziorski [i in.]. - Warszawa : Wydaw. Naukowe PWN, 2002.

5. Fragmenty stron internetowych:

   • http://www.chem.ug.edu.pl/analiza/dydaktyka/slady_wwa_pcb

   • http://www.ietu.katowice.pl/wpr/Dokumenty/Materialy_szkoleniowe/Szkol2/10-smolik.pdf

   • http://toksykologia.webpark.pl/inne/wwa.htm

   • http://pl.wikibooks.org/wiki/Chemia_organiczna/Wybrane_praktyczne_aspekty_chemii_organicznej/Wielopier%C5%9Bcieniowe_w%C4%99glowodory_aromatyczne