21. ODPORNOŚĆ PRZECIWZAKAŹNA

Najważniejszą funkcją układu odpornościowego jest obrona przed mikroorganizmami. Odpowiedź przeciwzakaźna jest przeważnie bardzo skuteczna stając się sensem istnienia układu odpornościowego. Natomiast odpowiedź przeciwnowotworowa jest jedynie wyjątkiem.

I. ODPOWIEDŹ PRZECIWWIRUSOWA

Najczęściej spotykanymi wirusami zakażającymi człowieka, nawet kilka razy do roku, są :

• Rynowirusy

• Adenowirusy

• Wirusy grypy i paragrypy

Biorąc pod uwagę patogenezę zakażenia można wyróżnić dwie grupy wirusów:

• Indukujące ostre zakażenie – np. wirus grypy, polio, odry, różyczki, zapalenia wątroby typu A, wirus Ebola. Obecna jest masywna ekspansja wirusa, której towarzyszy odp. imm. Efektem może być eliminacja wirusa i wyzdrowienie, albo śmierć zakażonej osoby. Wirusy tej grupy atakują kom. nabłonkowe oraz kom. układu nerwowego

• Indukujące przewlekłe zakażenie – np. wirus brodawczaka ludzkiego (HPV), wirus zapalenia wątroby (WZW) typu B i C, wirus JC, wirus Herpes: wirus Epsteina-Barr (EBV), cytomegalowirus (CMV), wirus ospy wietrznej. Mogą wywołać krótki okres ostrej infekcji, po ustąpieniu objawów pozostaje w organizmie w formie utajonej. Mogą następnie ulec reaktywacji np. podczas stanu immunosupresji

Można wyróżnić zasadnicze elementy odporności przeciwwirusowej:

• Mechanizmy nieswoiste

  • Bariery mechaniczne

  • Interferony

  • Deaminazy (z rodziny APOBEC3)

  • Komórki NK i NKT

• Mechanizmy swoiste

  • Przeciwciała

  • Limfocyty Tc

  • Limfocyty Th wspomagające odpowiedź komórkową i humoralną oraz wydzielające wiele cytokin

Pierwszą linię obrony w odporności przeciwwirusowej, podobnie jak w odpowiedzi przeciwbakteryjnej, stanowią mechanizmy nieswoiste

W zakażeniu powtórnym dużą rolę odgrywa odpowiedź humoralna w postaci przeciwciał neutralizujących. Mają one też znaczenie w zakażeniach ostrych.

W zakażeniu przewlekłym najistotniejsza jest odpowiedź komórkowa z limf. Tc CD8+, które wymagają pomocy ze strony limf. Th CD4+

KOM. DENDRYTYCZNE pełnią rolę łączącą odpowiedź przeciwwirusową nieswoistą i swoistą:

• Plazmacytoidalne (limfoidalne) kom. dendrytyczne - główny producent INF-α. Podczas wewnątrzkom. mechanizmów nieswoistych największe znaczenie ma INF typu I (α i β). Działa na zakażone komórki oraz kom. sąsiadujące. Wirusowy RNA działa na wewnątrzkom. rec. TRL kom. dendrytycznych i makrofagów wzmagając ekspresję interferonów. Interferon indukuje rodzinę enzymów APOBEC. Są to deaminazy cytozyny, które mutują genom wirusa

• Pobudzają one kom. NKT i NK

• Prezentują antygeny limf. T, posiadają one bowiem unikatową ZDOLNOŚĆ KRZYŻOWEJ PREZENTACJI ANTYGENÓW, czyli możliwość włączenia peptydów pochodzących z białek egzogennych do szlaku prezentacji peptydów endogennych szlaki MHC klasy I. Dzięki temu kom. dendrytyczne mogą aktywować dziewicze limf. T CD8+, nie będąc same zakażone.

Odpowiedź przeciwwirusowa LIMFOCYTÓW CYTOTOKSYCZNYCH ma charakter oligoklonalny i ograniczony czasowo:

W pierwszej fazie zakażenia dochodzi do spadku liczby limf. T CD8+ w krążeniu z powodu zwiększenia wydzielania cytokin, przede wszystkim IFN-α działającego antyproliferacyjne.

• Po skutecznej prezentacji antygenu i aktywacji limf. T CD8+ swoistych dla danego antygenu dochodzi do ich proliferacji

• Limf. Tc opuszczają węzły chłonne i wędrują do kom. zakażonych wirusem

• Przewagę zdobywają te klony limfocytów, które są najskuteczniejsze w niszczeniu kom. docelowych. W niektórych zakażeniach wirusowych cała odp. przeciwwirusowa, kontrolująca replikację wirusa, opiera się na kilku klonach limf. T CD8 np. w zakażeniu EBV, HIV

• Śmierć kom. indukowana przez aktywację AICD - kierowanie na drogę apoptozy limfocytów, których receptory TCR mają duże powinowactwo do antygenu, w miarę jak infekcja ustępuje. Większe powinowactwo rec. TCR do antygenu, na początku infekcji, powoduje pobudzenie proliferacji, później prowadzi do apoptozy.

• Pamięć immunologiczna w odpowiedzi przeciwwirusowej może zapewnić ochronę przez kilkadziesiąt lat, populacja limf. T CD8+ pamięci podtrzymywana jest przez częste podziały, stymulowane przez IL-15 i IL-7

UNIKANIE ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ PRZEZ WIRUSY

Zdolność wielu wirusów do zasiedlenia organizmu gospodarza i doprowadzenia do przewlekłego, często letalnego zakażenia jest wynikiem znakomitego przystosowania się i rozwinięcia mechanizmów unikania odpowiedzi immunologicznej. Mechanizmy te możemy podzielić w zależności od celu osiąganego przez wirusa lub od stadium infekcji:

Zakażenie kom. docelowych i rozwój infekcji

• Wirusy wykorzystują rec. komórkowe i krążące leukocyty

• Wirus EBV aby zakazić komórkę wykorzystuje rec. CR2 dla składników dopełniacza.

• Wirusy HIV-1, HIV-2, CMV, korona wirus powodujący ciężkie zapalenie płuc SARS, wirus Ebola wykorzystują rec. pektynowy na kom. mieloidalnych, dendrytycznych DC-SIGN (CD209). Poprzez ten rec. wirusy dostają się do krążenia, dalej do tk. limfatycznej, ale niekoniecznie zakażają kom. dendrytyczną.

• Wirus odry, opryszczki i krowianki działają również przez rec. DC-SIGN, ale zakażają kom. dendrytyczne, jako że są one głównym inicjatorem odp. przeciwwirusowej

• Wirusy mogą też same kodować białko podobne do rec. komórkowego

• Zdolności takie ma rodzina białek rec. wytwarzanych przez CMV, wykazujących homologię do rec. dla chemokin. W przeciwieństwie do ludzkiego odpowiednika, rec. wirusowy wykazuje cechy konstytutywnej aktywacji, stymulując kom. zakażoną CMV do proliferacji może to przyczynić się to transformacji nowotworowej np. jak w mięsaku Kaposiego

Mechanizmy zabezpieczające przez rozpoznaniem wirusa wewnątrz kom. docelowej

Aby zapobiec prezentowaniu peptydów wirusa przez cząsteczki MHC na powierzchni komórki, a przez to uniknąć tworzenia sygnału dla limf. Tc wirusy wykształciły sposoby interferencji praktycznie z każdym etapem prezentacji antygenu przez cząst. MHC klasy I

• Wirusy Herpes, a zwłaszcza EBV i CMV, przeszkadzają niemal w każdym etapie szlaku prezentacji białek.

• Białka wytwarzane przez CMV

- US6- hamuje transport peptydów z proteasomu do ER poprzez wiązanie TAP1/2

- US11- prowadzi do degradacji cząst. MHC klasy I, gdyż przekierowuje ich transport do cytoplazmy

- US3- powoduje retencję cząst. MHC klasy I w ER

- US2- degraduje łańcuch ciężki MHC w ER

• HHV-8 powodujący mięsaka Kaprosiego, poprzez białka K3 i K5, doprowadza do endocytozy cząst. MHC błony do wnętrza komórki

Takie zmniejszenie ekspresji cząst. MHC na powierzchni może stać się dla wirusa pułapką, gdyż uwrażliwia zakażoną kom. na działanie kom. NK, dlatego niektóre wirusy np. mysi CMV potrafią wytwarzać cząst. imitujące MHC

Inne mechanizmy umożliwiające ucieczkę spod kontroli układu odpornościowego i progresję choroby

• Generowanie mutacji, w wyniku których zmienia się epitop rozpoznawany przez swoisty limf. Tc, dotyczy praktycznie wszystkich od wirusa grypy po wirus HIV

• Wytwarzanie przez wirusy WIRIOKIN – rozpuszczalnych białek imitujących cytokiny o działaniu hamującym odpowiedź imm.

II ODPOWIEDŹ PRZECIWBAKTERYJNA

Bakterie można podzielić na żyjące wewnątrzkomórkowo oraz zewnątrzkomórkowo. Odporność przeciw bakteriom zewnątrzkom. zapewnia odpowiedź humoralna z przeciwciałami, natomiast odporność przeciw wewnątrzkom. odpowiedź komórkowa z makrofagami, kom. NK i limf. Tc.

Limf. Th pełnią ważną rolę w obu odpowiedziach, regulują bowiem, poprzez cytokiny, mechanizmy efektorowe. Limf. Th1 pobudzają odp. komórkową, a limf. Th2 humoralną

• Odpowiedź przeciw bakteriom zewnątrzkomórkowym

• Pierwsza bariera przeszkody mechaniczne: nabłonki, perystaltyka, ruch rzęsek, zmienne pH, wydzielina śluzowo-surowicza z lizozymem, laktorefyną i defensywami

• Wśród kom. nabłonkowych wyściełających jelita czy drogi oddechowe, znajdują się wyspecjalizowane komórki M, które wychwytują makrocząsteczki i drobnoustroje.

• Między kom. nabłonkowymi przeciskają się wypustki kom. dendrytycznych, zabierają one ze światła jelita czy oskrzeli antygeny

• Następnie te kom. dendrytyczne migrują do lokalnych węzłów limf. i prezentują dziewiczym limf. Th antygeny w kontekście MHC klasy II

• Aktywowane limf. migrują do odpowiednich błon śluzowych i mogą tu przebywać przez wiele lat

• Ostra, nieswoista reakcja zapalna

• Przedostanie się bakterii do wnętrza organizmu natychmiastowa ostra reakcja zapalna poprzez aktywację rec. PRR takich jak TRL, NLR, rec. zmiataczy, rec. dla składników dopełniacza

• Uwalnianie mediatorów prozapalnych : chemokin, defensyn, niektórych cytokin

• Przedostanie się drobnoustrojów poza bł. podstawną aktywacja dopełniacza→ bezpośrednie niszczenie drobnoustrojów, przyciąganie neutrofilów, makrofagów i kom. dendrytycznych.

• Fragmenty dopełniacza opłaszczające drobnoustroje ułatwiają fagocytozę, aktywowane makrofagi wytwarzają kolejne opsoniny i wraz z neutrofilami wytwarzają liczne chemokiny i cytokiny

• Cel ostrej reakcji zapalnej powstrzymanie infekcji i stworzenie warunków do rozwoju specyficznej odp.imm.

• Przy pierwszym kontakcie z drobnoustrojem, główną rolę odgrywają PRZECIWCIAŁA NATURALNE, wytwarzane przez limf. B1. Mechanizmy przeciwbakteryjnego działania przeciwciał obejmują:

• Działanie bakteriobójcze poprzez aktywację dopełniacza drogą klasyczną szczególnie bakterie Gram ujemne

• Ułatwienie fagocytozy dzięki opsonizacji szczególnie bakterie Gram dodatnie

• Neutralizacja toksyn bakteryjnych

• Hamowanie inwazyjności bakterii

• Hamowanie wzrostu bakterii poprzez blokowanie bakteryjnego rec. dla transferryny przez co zaburza się pobieranie jonów Fe do wzrostu