WYKŁAD 14.

Hormony peptydowe i białkowe

Produkowane są przede wszystkim przez przysadkę mózgową, podwzgórze, łożysko, przytarczyce oraz trzustkę.

Insulina

• Produkowana przez komórki — β wysepek Langerhansa, reguluje metabolizm energetyczny. Zbudowana jest z dwóch łańcuchów - A (21 aa), B (30 aa), połączonych mostkami disiarczkowymi. Powstaje w postaci jednołańcuchowego prekursora. Półokres jej trwania wynosi około 6 minut, co umożliwia szybką zmianę stężenia insuliny we krwi.

• Wydzielanie insuliny jest ściśle skoordynowane z uwalnianiem glukagonu, regulowane jest przez zawartość glukozy. Spożycie węglowodanów prowadzi do wzrostu stężenia glukozy we krwi i jest sygnałem do zwiększonego wydzielania insuliny i zmniejszenia wydzielanie glukagonu. Podobny efekt powoduje spożycie białka.

• Syntezę i wydzielanie insuliny obniża się w stanie hipoglikemii i pod działaniem stresu. W tej sytuacji działa adrenalina, wydzielana przez rdzeń nadnercza.

Mechanizm działania insuliny

• Insulina działa poprzez receptor błonowy, bez udziału wtórnego przekaźnika (czym różni się od większości hormonów). Związanie insuliny przez receptor wywołuje jego zmiany konformacyjne, objawiające się aktywnością kinazy tyrozynowej, co uruchamia kaskadę reakcji fosforylacji i defosforylacji.

Mechanizm interakcji insuliny z receptorem błonowym

• Insulina pobudza transport glukozy do wnętrza komórek, poprzez zwiększenie liczby przenośników tego cukru w błonach plazmatycznych. Erytrocyty, komórki nerwowe mają system transportu glukozy niezależny od insuliny.

• Najszybszą odpowiedzią, pojawiającą się w czasie sekundowym po związaniu hormonu przez receptor, jest wzrost transportu glukozy do komórek. Aktywności enzymatyczne wzrastają po minutach, o efekty związane z indukcją syntezy białek uwidaczniają się po godzinach.

Wpływ insuliny na metabolizm

• Węglowodanów

Obniża stężenie glukozy we krwi. W wątrobie hamuje glukoneogenezę i glikogenolizę. W mięśniach i w wątrobie zwiększa glikogenogenezę. W mięśniach i w tkance tłuszczowej wzmaga wychwyt glukozy poprzez zwiększanie liczby przenośników.

• Lipidów

W tkance tłuszczowej zmniejsza uwalnianie kwasów tłuszczowych. Obniża stężenie krążących kwasów tłuszczowych poprzez hamowanie aktywności lipazy hormono-wrażliwej oraz nasila lipogenezę.

• Białka

• Pobudza transport aminokwasów do komórki i syntezę białka w większości tkanek.

Glukagon

• Jednołańcuchowy polipeptyd, złożony z 29 reszt aa. Należy do grupy hormonów, która wraz z adrenaliną, kortyzolem i hormonem wzrostu są określane jako hormony przeciwregulacyjne — działające przeciwstawnie do insuliny.

• Obniżenie stężenia glukozy jest sygnałem do wydzielania glukagonu. Podwyższony poziom glukagonu zapobiega hipoglikemii.

• Podwyższony poziom adrenaliny pobudza uwalnianie glukagonu. W tej sytuacji, niezależnie od stężenia cukru we krwi, poziom glukagonu jest podwyższony w oczekiwaniu na skutki zwiększonego zużycia glukozy. W okresie stresu podwyższony poziom adrenaliny ma decydujące znaczenie w regulacji sekrecji zarówno insuliny, jak i glukagonu.

• Glukagon wiąże się z dużym powinowactwem do receptorów w błonie komórkowej hepatocytów. Związanie powoduje aktywację cyklazy adenylanowej w błonie plazmatycznej. Skutki tego zjawiska są podobne, jak w przypadku innych hormonów, działających poprzez wtórne przekaźniki.

• Powoduje wzrostu stężenia cukru we krwi. Jest to efektem wzrostu glikogenolizy w wątrobie i nasilenia glukoneogenezy. Glukagon pobudza lipolizę w wątrobie oraz ketogenezę. Zwiększa wychwyt aminokwasów przez wątrobę dostarczając substratów (szkieletów węglowodorowych aminokwasów) do glukoneogenezy. W konsekwencji stężenie aminokwasów w osoczu maleje, a glukoneogeneza nasila się.

Cukrzyca

• Zniszczenie komórek β powoduje zanik wydzielania insuliny i niekontrolowane działanie glukagonu. Rozwija sie zespól chorobowy zwany cukrzycą (typu I). Jest to choroba metaboliczna, w przebiegu której dochodzi przede wszystkim do spowolnienia przemiany glukozy. Sumarycznym efektem metabolicznym jest narastająca hiperglikemia. Zmniejsza się zużycie glukozy w procesie glikolizy oraz w szlaku pentozofosforanowym. Następuje również spowolnienie glikogenogenezy, nasilenie procesu glukoneogenezy. Zmniejszenie zawartości szczawiooctanu (zahamowana glikoliza) zmniejsza możliwości utleniania grup acetylowych w cyklu Krebsa, Jednocześnie nasila się rozpad kwasów tłuszczowych, efektem czego jest wzrost acetylo~S-CoA. Nadmiar acetylo~S-CoA jest przetwarzany w ciała ketonowe.

Hormony przysadki mózgowej

• Przedni płat przysadki wydziela:

  • Hormon wzrostu (somatotropowy) - jest silnym hormonem anabolicznym

  • Hormon adrenokortykotropowy (ACTH) - pobudza korę nadnerczy do syntezy hormonów steroidowych z grupy glukokortykoidów

  • Hormon tyreotropowy (TSH) - pobudza komórki gruczołowe tarczycy do wytwarzania i wydzielania hormonów tarczycowych

  • Hormon pobudzający pęcherzyki Graafa (FSH)

  • Hormon luteinizujący(LH)

  • Prolaktyna - pobudza proces laktacji.

• Pośredni płat przysadki wydziela intermedynę (MSH) - pobudza proces syntezy melanin w melanocytach.

• Tylny płat przysadki uwalnia dwa hormony

  • Oksytocyna - pobudza czynność skurczową macicy w czasie porodu

  • Wazopresyna - hormon antydiuretyczny, pobudza resorpcję moczu pierwotnego w kanalikach nerkowych.

Inne hormony peptydowo-białkowe

• Gonadotropina kosówkowa – hormon ciążowy

• Parathormon i kalcytonina regulują gospodarkę jonami Ca²⁺

Hormony tkankowe

• Gastryna

• Sekretyna

• Cholecystokinina (CCK)

Regulują funkcje przewodu pokarmowego.

Hormony pochodne aminokwasów

Hormony tarczycy

• Tyroksyna (T₄) i trijodotyronina (T₃) są pochodnymi tyrozyny, jako jedyne zawierają organicznie związany jod. Komórki pęcherzyków tarczycy syntetyzują białko - tyreoglobulinę, degradacja której uwalnia T₃ i T₄.

• Hormony tarczycy stymulują procesy kataboliczne, dostarczające energii, miedzy innymi pobudzają syntezę enzymów lipolitycznych. W patologii ludzkiej równie często spotyka się objawy nadczynności, jak i niedoczynności tarczycy. W przeszłości niedoczynność tarczycy była zjawiskiem powszechnym.

• Nadmierna stymulacja tarczycy przez TSH albo przez autoprzeciwciało IgG znane pod skrótową nazwą LATS, prowadzi do powiększenia objętości i nadczynności tarczycy.

Hormony tarczycy

tyroksyna (tetrajodotyronina, T4)

Hormony pochodne aminokwasów

Aminy katecholowe - powstają z tyrozyny.

• Adrenalina powstaje przede wszystkim w rdzeniu nadnerczy. Jest neuroprzekaźnikiem w OUN. Wykazuje silne działanie sympatyko-toniczne, zwęża naczynia obwodowe, podnosi ciśnienie tętnicze, przyspiesza czynność serca, rozluźnia mięśnie gładkie przewodu pokarmowego i oskrzeli. Pobudza glikogenolizę w wątrobie oraz lipolizę w tkance tłuszczowej oraz syntezę glukagonu.

• Noradrenalina jest neuroprzekaźnikiem w centralnym układzie nerwowym.

• Dopamina powstaje jako metabolit pośredni w trakcie przemiany tyrozyny do noradrenaliny i adrenaliny. Jest mediatorem synaptycznym.

adrenalina (epinefryna)	noradrenalina (norepinefryna)

• Aminy katecholowe przekształcane są do nieaktywnych produktów przez dwa enzymy: monoaminooksydazę (MAO) i katecholo-O-metylotransferacę (COMT). Pomiar wydalania produktów inaktywacji adrenaliny: kwasu 3,4-dihydroksy-migdałowego i kwasu 3 -metoksy-4-hydroksymigdałowego jest przydatny w diagnostyce guza chromochłonnego rdzenia nadnercza (pheochromocytoma).

Inne hormony pochodzenia aminokwasowego

• Histamina i serotoninę, czyli 5-hydroksytryptamina.

• Melatonina - kontrowersyjny hormon, produkowany przez szyszynkę. Przypisuje się mu udział w regulacji rytmów biologicznych i w fizjologii snu.

Hormony steroidowe

aldosteron (21 C)

• Hormony steroidowe są pochodnymi cyklopentano-perhydrofenantrenu.

• Substratem zużywanym do ich syntezy jest cholesterol.

• Większość krążących w osoczu steroidów wiąże się z transkortyną lub z albuminą.

• Hormony steroidowe dzielą się na pięć klas, różniących się strukturą i funkcją. Są to:

  • mineralokortykoidy

  • glukokortykoidy

  • estrogeny

  • gestageny

  • androgeny.

Mineralokortykoidy

• Zawierają 21 atomów węgla. Najaktywniejszy jest aldosteron, drugim pod względem aktywności jest deoksykortykosteron. Powstają w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy. Efektem ich działania jest oszczędzanie wody i Na⁺, a pobudzanie wydalania K⁺. Podwyższają ciśnienie tętnicze.

• Synteza i wydzielanie mineralokortykoidów podlega precyzyjnej regulacji przez dwa mechanizmy.

  • Pierwszy z nich to relacja Na⁺/K⁺.

  • Drugi nosi nazwę układu renina-angiotensyna. Obniżenie ciśnienia, utrata wody lub Na⁺ pobudza uwalnianie reniny. Enzym ten degraduje angiotensynogen, uwalniając angiotensynę I, która konwertuje do angiotensyny II i pobudza syntezę aldosteronu.

• Spironolaktony - związki o budowie steroidowej, działają antagonistycznie do aldosteronu. Są stosowane jako leki moczopędne.

Mineralokortykoidy