Analiza genomów organizmów chorobotwórczych

wskazuje nowe obiekty działania leków.

Leki przeciwbakteryjne i przeciwwirusowe są przykładami wykorzystania oddziaływania leku z biocząsteczkami patogenu.

Stąd poszukiwania nowych antybiotyków specyficznych dla wielu różnych gatunków bakterii np. deformylaza peptydowa (PDF).

PDF jest metaloproteinazą (Fe); usuwa N-końcową grupę formylową z nowo zsyntezowanego białka w kk bakterii (połączonej z metioniną)

Różnice genetyczne wpływają na osobnicze reakcje na leki

•POLIMORFIZM GENETYCZNY - wariancje w obrębie DNA, które stanowią o odrębności osobniczej (> 1% w populacji).

•IZOENZYMY - różne postacie tego samego enzymu różniące się niektórymi właściwościami fizykochemicznymi i immunologicznymi.

METOPROLOL (lek B1-adrenolityczny) – różnice w skuteczności działania ze względu na dwa różne kodowania genu dla receptora B1-adrenergicznego

TIOPURYNY – różnice w zdolności detoksykacji (mniej lub bardziej stabilny enzym metabolizujący, metylotransferaza tiopurynowa TPMT)

FENYTOINA – wąski indeks terapeutyczny + zależność od cyt. P450

Cytochromy P450 stanowią grupę enzymów o szerokich możliwościach zastosowania w syntezie i badaniach substancji leczniczych.

•Reakcja hydroksylacji od dawna wykorzystywana jest w syntezie związków czynnych przy udziale mikroorganizmów, np.

-11β-hydroksylacja 11-deoksy-kortyzolu do hydrokortyzonu przez gat. Pleśni Curvularia spp.

-Pałeczki okrężnicy transfekowane genami CYP produkują prawastatynę ze związku wiodącego kompaktyny

-Synteza antybiotyków i chemioterapeutyków m.in. erytromycyny i tetracenomycyny w komórkach bakterii

Większość tych procesów biochemicznych ma charakter stereo- i regiospecyficzny oraz jest trudnych/niemożliwych do odtworzenia w reaktorach chemicznych.

Taksoidy są przykładem związków pochodzenia roślinnego o działaniu p/nowotworowym, których skuteczna synteza chemiczna wymaga kilkanastu/kilkadziesięciu etapów i jest mało wydajna.

•Taksol (związek diterpenoidowy) posiada wysoki potencjał antymitotyczny i wysoką efektywność w leczeniu m.in. czerniaków i mięsaków. Dostępność surowca naturalnego – kory cisa krótkolistnego – jest niewystarczająca dla zaspokojenia popytu na ten lek.

•Alternatywą może być pozyskanie półproduktów do dalszej obróbki biochemicznej z igieł cisa lub opracowanie biotechnologicznej metody produkcji taksolu.

•Synteza związku wiąże się z cyklizacją difosforanu geranylogeranylu do taksa-4(5),11(12)-dienu; analiza NMR wykazała, że dalsza oksydacja w pozycji 8 taksanu przebiega z udziałem P450

•Na podstawie hodowli in vitro kk Taxus i izolacji ich mRNA zidentyfikowano 10β-hydroksylazę taksanu (z rodziny P450) uczestniczącą w biosyntezie, a także 12 innych enzymów P450