FARMAKOLOGIA wykład 8 (3 XII 01) GLIKOKORTYKOSTEROIDY

Glikokortykosterydy są syntetyzowane w korze nadnerczy z cholesterolu pod wpływem ACTH, wydzielane fizjologicznie z

warstwy pasmowatej nadnerczy.

Glikokortykosteroidy to analogi glikokortykosterydów (podobne, ale nie identyczne).

ACTH: hormon białkowy (nie podajemy doustnie, ale dożylnie można)

stosujemy w:

• diagnostyce czynnościowej regulacji nadnerczowo-przysadkowej

• wystymulowaniu czynności nadnerczy po długotrwałej terapii glikokortykosteroidami

terapia ACTH obarczona jest występowaniem oporności na lek, dlatego stosujemy ją rzadko i krótkotrwale

Kortyzol: łączy się z CBG (białkiem transportowym) – globuliną → kompleks dostaje się w okolicę komórki docelowej (prawie

każdej) → tam steryd przechodzi przez błonę komórkową do środka (jest substancją lipofilną) → w cytoplazmie łączy

się z receptorem cytoplazmatycznym → do błony jądrowej

Pierwszy efekt działania już na poziomie błony komórkowej → łącząc się z białkami błony komórkowej (np. fosfolipazą A₂) wywiera pewien efekt. (hydrokortyzon blokuje PLA₂ stabilizując błonę komórkową; kortyzol musi najpierw przejść w hydrokortyzon)

Właściwe działanie polega na wpływie na czynność transkrypcyjną i translacyjną informacji z genomu (dotyczy syntezy określonych białek dla danej komórki)

DZIAŁANIE METABOLICZNE GKS

1. gospodarka białkowa:

• w dużych dawkach: ↑ katabolizmu, ↓ anabolizmu

• objawy:

  • osłabienie i zanik mięśni prążkowanych

  • osteoporoza

  • rozstępy skórne

  • kruchość drobnych naczyń (plamica naczyniowa)

  • ↑ białek strukturalnych wątroby (tylko zrębu) → marskość

• węglowodany:

  • glukoneogeneza z aminokwasów, kwasu pirogronowego

  • glikogenoliza w wątrobie, mięśniach

  • ↓ wykorzystania glukozy przez tkanki

  • wyczerpanie funkcji komórek β trzustki

    • objawy: cukrzyca sterydowa

1. gospodarka lipidowa:

• ↑ apetytu (działanie na ośrodek głodu)

• lipogeneza o szczególnej topografii tkanki tłuszczowej

1. gospodarka wodno-elektrolitowa:

• ↑ wydalanie K⁺, H⁺ (słabsze niż mineralokortykoidy)

• ↓ wydalania Na

• objawy: zasadowica hipokalemiczna

• ↑ przesączania kłębuszkowego jak po lekach moczopędnych

1. działanie przeciwzapalne:

• stabilizacja błony komórkowej zależna od hamowania fosfolipazy A₂ (stabilizacja lizosomów)

• hamowanie przemieszczania się leukocytów z naczyń tkanek

• hamowanie odczynu wytwórczego tkanki łącznej, hamowanie tworzenia ziarniny i blizn, hamowanie procesów zwyrodnieniowo-wytwórczych; ułatwienie przenikania mikroorganizmów

1. działanie immunosupresyjne:

• średnie dawki GS: ↓ liczby krążących limfocytów T zaktywowanych i nieaktywnych = hamowanie odpowiedzi komórkowej

• średnie i duże dawki GS: limfoliza zaktywowanych limfocytów B, ↓ miana przeciwciał = hamowanie odpowiedzi humoralnej

• wtórnie następuje limfoliza narządów układu chłonnego (zanik utkania chłonnego i zwłóknienie)

• GS oraz hormony gonadowe powodują inwolucję grasicy

1. działanie na OUN:

• małe dawki: działanie euforyzujące

• duże dawki: zaburzenie cyklu dobowego

• długotrwałe stosowanie dużych dawek → rozdrażnienie, niepokój, bezsenność, psychozy, depresje

1. działanie na krew:

• ↑ liczby erytrocytów, granulocytów, trombocytów (ale do krwi dostają się również niedojrzałe krwinki – krótszy żywot, upośledzone funkcje)

• ↓ limfocytów

• ↑ syntezy erytropoetyny

Hydrokortyzon – największy wpływ na retencję sodu

Niefluorowane pochodne: (bardzo silne powinowactwo do receptora jądrowego, wydłużone efekty działania)

• prednizon

• prednizolon (odkładanie glikogenu 4x silniejsze niż po hydrokortyzonie)

• 6-α-metyloprednizolon

Fluorowane pochodne: (nie wpływają na retencję sodu – nie ma obrzęków, transportowane przez albuminy, nie globuliny → ale wątroba nie produkuje białek → hipoalbuminemia = silniej działa lek... fajnie, co?

• triamcynolon

• betamezon

• deksametazon

Podział GS ze względu na hamowanie zwrotne wydzielania ACTH:

1. krótkodziałające: hamują wydzielanie ACTH ok. 12h

   • hydrokortyzon

   • kortyzol

   • prednizon = enkorton = ultrakorton

   • prednizolon = enkortolon

   • metyloprednizolon = urbason

2. pośrednie: 12-36h

   • triamcinolon = polkortolon = kenalog

   • parametazon

   • fluoroprednizolon

3. długodziałające: > 36h

   • deksametazon

   • betametazon

Po 2-3 dniach może wystąpić błędne koło glikokortykoterapii

Schorzenie

↓ Konieczność wznowienia Nawrót choroby

Leczenie GS leczenia

↓

Poprawa kliniczna Narastająca zależność Niewydolność kory nadnerczy

↓

Zaprzestanie leczenia GS Atrofia kory nadnerczy

Wskazania do stosowania GS:

• substytucyjne – uzupełnienie niedoboru lub braku endogennych GS

• pozasubstytucyjne:

  • ↓ odczynów zapalnych

  • ↓ objawów alergicznych

  • hamowanie rozrostu układu chłonnego

  • ↓ reakcji autoagresji

  • leczenie transplantacyjne

  • pobudzenie erytrocytopoezy, leukocytopoezy, trombocytopoezy

Stan zagrożenia życia wynikający z zaburzeń mikrokrążenia jest wskazaniem bezwzględnym (hydrokortyzon stabilizuje śródbłonek i płytki)

Przeciwwskazania względne oraz sposoby ograniczenia powikłań

1. zakażenia – eliminacja lub profilaktyka higieniczna i/lub chemioterapeutyczna

2. choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy – badanie gastrofiberoskopowe, dieta, leki osłaniające, leki obniżające wydzielanie HCl

3. nadciśnienie tętnicze (bo retencja Na) – częsta kontrola ciśnienia, ewentualne leczenie diuretykami pętlowymi

4. cukrzyca sterydowa – kontrola glikemii, glikozurii, dieta, leki hipoglikemiczne

5. zmiany kostne (osteoporoza) – kontrola stężenia Ca w surowicy, Rtg kręgosłupa, żeber, miednicy, dieta, witamina D₃, substytuty Ca

6. ciąża – GS zaburzają cykl płciowy, utrudniają zapłodnienie, rozwój łożyska i płodu (u ciężarnych nie stosować preparatów depo – i.m. raz na kilka tygodni, powolne uwalnianie)

7. zaburzenia psychiczne – w wywiadzie przebyte psychozy, depresje – tendencje samobójcze, bezsenność

GLIKOKORTYKOSTERYDOTERAPIA MIEJSCOWA

• dostawowo – tylko, gdy jest stan zapalny, zachować ostry aseptyczny i hemostatyczny

  • do dużych stawów – zawiesiny krystaliczne:

    • octan prednizolonu, acetonid triamcinolonu, octan deksametazonu

  • do małych stawów – roztwory wodne:

    • bursztynian prednizolonu, fosforan deksametazonu, fosforan betametazonu

• leczenie nasiękowe: nieinfekcyjne zapalenie tkanek miękkich: pochewek ścięgien, kaletek maziowych, zgrubienia ścięgien, zwyrodnienie stawów kręgosłupa, bliznowce

  • roztwory wodne GS, maks. 25mg prednizolonu

• wstrzyknięcia do jam ciała: zapalenia wysiękowe po ewakuacji wysięku (np. po zejściu zapalenia opłucnej)

  • 50mg prednizolonu, kilka powtórzeń

• wstrzyknięcia dokanałowe: tbc, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, nowotwory, stwardnienie rozsiane

  • zawiesiny krystaliczne

• okulistyka: dospojówkowo, okołogałkowo, pozagałkowo

  • powikłania: zmętnienie rogówki, soczewki, zanik spojówki, rozszerzenie naczyń spojówki

• wziewne: donosowo, dooskrzelowo: (leczenie astmy)

  • deksametazon (Decadron)

  • beklometazon (Becotide, Beclocort mite, forte)

  • budezonid (Pulmicort)

• doodbytniczo: ciężkie stany zapalne jelita grubego:

  • Betnesol Recti Instilation

  • Cortenema

  • Medro-Eupak

  • Rectodelt

• do stosowania na skórę lub błony śluzowe: stany zapalne, odczyny alergiczne, świądowe, przerost naskórka, bliznowce w fazie powstawania

  • preparaty GS + chemioterapeutykami, keratolitykami, środkami redukującymi

GS działają długo bo wolno się wchłaniają – krocze, żuchwa, czoło, głowa, pacha