wchłanianie, rozmieszczanie i przemiany trucizn i substancji szkodliwych

41.Wchłanianie, rozmieszczenie i przemiany trucizn i substancji szkodliwych w organizmie człowieka.

Trucizna jest to substancja, która po wchłonięciu do organizmu lub wytworzona w organizmie powoduje zaburzenie jego funkcji lub śmierć. Każda substancja obecna w postaci stałej, ciekłej lub gazowej wywierająca szkodliwy wpływ uchodzi za substancję skażającą otoczenie. Substancje uchodzące za szkodliwe wywołują określone efekty biologiczne lub zdrowotne, które występują podczas narażenia lub w okresie późniejszym, a także w następnych pokoleniach. Bardzo toksyczna substancja powoduje te skutki po podaniu bardzo małych ilości ( dawek), natomiast substancja mało toksyczna wywiera działanie szkodliwe po podaniu odpowiednio dużej ilości.

WCHŁANIANIE

Wchłanianie może odbywać się rożnymi drogami:

1. wchłanianie przez skórę- w porównaniu z innymi drogami wchłanianie przez nie uszkodzoną skórę zachodzi wolno wyróżniamy 2 zasadnicze mechanizmy przenikania przez skórę:

a). transport transepidermalny- zachodzi przez warstwy komórek naskórka oraz przestrzenie międzykomórkowe za pomocą dyfuzji biernej lub absorpcji konwekcyjnej.

Szczególnie łatwo wchłaniają się substancje dobrze rozpuszczalne zarówno w wodzie, jak i w lipidach, substancje w postaci gazów (siarkowodór, amoniak, cyjanowodór) lub w postaci par ( nitrobenzen, fenol, anilina) , których współczynnik podziału powietrze-woda jest mniejszy niż 10‾.

b). transport transfolikularny – zachodzi przez przydatki skóry, głównie gruczoły łojowe i mieszki włosów, w mniejszym stopniu przez gruczoły potowe.

Wchłanianie przez mieszki włosów i gruczoły łojowe następuje za pomocą absorpcji konwekcyjnej, co umożliwia przenikanie substancji przez struktury hydrofobowe skóry z ominięciem bariery naskórka. Tak wchłaniają się elektrolity, metale ciężkie oraz ich połączenia organiczne.

2. wchłanianie przez układ oddechowy ( jama nosowa-inhalacyjnie) - w ten sposób dostaję się do organizmu tlenek węgla , będący przyczyną największej liczby zatruć ostrych oraz krzemionka wywołująca najbardziej rozpowszechnioną chorobę zawodową – pylicę . Duża powierzchnia dróg oddechowych i minimalna grubość bariery powietrze-krew sprawiają, że wchłanianie gazów i par przez płuca zachodzi bardzo szybko i z dużą wydajnością. Trucizny wchłonięte tą drogą są rozprowadzane z krwią z pominięciem wątroby, do tkanek i narządów. Trucizna wchłaniania przez układ oddechowy może być również przez niego wydalana.

3. wchłanianie z przewodu pokarmowego ( jama ustna-trucizny w stanie ciekłym i stałym)- w ten sposób trafia do organizmu większość leków i zanieczyszczenia chemiczne. Droga ta odgrywa również największa rolę w zatruciach rozmyślnych i przypadkowych, oraz w niewielkim stopniu zawodowych.

Wchłanianie substancji zachodzi na całej długości przewodu pokarmowego, jednak najbardziej przystosowane są do tego jelita. Największą zdolność wchłaniania ma jelito cienkie na odcinku przylegającym bezpośrednio do dwunastnicy. Ksenobiotyk zanim ulegnie wchłonięciu musi przejść kolejno przez nabłonek jelitowy, błonę podstawną, śródbłonek naczyń włosowatych. Wchłanianie ksenobiotyków w jelitach odbywa się za pomocą różnych mechanizmów transportu.

Największą rolę we wchłanianiu substancji niezjonizowanych o dużym współczynniku podziału olej- woda odgrywa dyfuzja bierna. Ksenobiotyki rozpuszczalne w wodzie o masie cząsteczkowej poniżej 200 wchłaniają się za pomocą endocytozy.

Za pomocą transportu aktywnego są absorbowane tylko nieliczne ksenobiotyki o budowie zbliżonej do substratów naturalnych . Metale ciężkie w postaci zjonizowanej dość trudno wchłaniają się z przewodu pokarmowego, natomiast połączenia organiczne metali wchłaniają się prawie całkowicie. Wchłanianie żelaza i wapnia odbywa się za pomocą białek transportowych i jest uzależnione od zapotrzebowania organizmu. Za pomocą mechanizmu właściwego dla Fe jest też transportowany tal, mangan, kobalt, zaś zamiast wapnia wchłania się ołów, kadm i stront.

Niektóre leki tj: tetracyklina, kwas aminosalicylowy, przechodzą z ominięciem detoksykacyjnego działania wątroby, bezpośrednio do układu chłonnego i przez przewód piersiowy trafiają do krążenia dużego.

Wchłanianie niektórych substancji zaczyna się w jamie ustnej- nitrogliceryna, nikotyna, kokaina, cyjanki, alkohole. Wiele substancji np. alkohole ulega resorpcji w żołądku . Tu wchłanianie uzależnione jest od pH soku żołądkowego, obecności enzymów trawiennych i treści pokarmowej, Enzymy w żołądku i jelitach powodują rozkład wielu leków, co uniemożliwia ich podawanie doustne. W przewodzie pokarmowym unieczynniane są także niektóre trucizny, np.. jad węża.

Obecność tłuszczów w diecie sprzyja wchłanianiu substancji litofilnych, a sole wapnia zmniejszają wchłanianie tetracyklin. Alkohol wzmaga wchłanianie wielu ksenobiotyków np.; aniliny.

Ksenobiotyki, które wchłonęły się w żołądku i jelitach, trafiają przez żyłę wrotną do wątroby, gdzie ulegają procesom biotransformacji. Duże znaczenie we wchłanianiu ma stopień rozdrobnienia substancji.

4. inne drogi wchłaniania –

Dożylnie, dootrzewnowo, domięśniowo i podskórnie.

Przy podaniu dożylnym substancja jest wprowadzona bezpośrednio do krwioobiegu, co eliminuje wpływ wchłaniania na jej los w organizmie.

Po podaniu dootrzewnowym ze względu na dużą powierzchnię wchłaniania i silne ukrwienie jamy otrzewnej, trucizny szybko się wchłaniają i przez krążenie wrotne przenikają najpierw do wątroby, a następnie do krążenia ogólnego. Niektóre substancje ( lidokaina, propranolol), wskutek całkowitej biotransformacji, w wątrobie i w wydalaniu z żółcią, nie przedostają się praktycznie do pozostałej części organizmu. Wchłanianie substancji podanych domięśniowo lub podskórnie zachodzi wolniej niż po podaniu dootrzewnowym. Szybkość absorpcji zależy w tym przypadku od stopnia ukrwienia tkanek wokół miejsca wstrzyknięcia, oraz postaci w jakiej substancja została podana ,np. wchłanianie zachodzi na ogół szybciej z roztworu niż zawiesiny.

ROZMIESCZENIE

Rozmieszczenie substancji w organizmie jest uzależnione zarówno od czynników fizjologicznych jak i od jej właściwości fizykochemicznych. W początkowej fazie dystrybucji największą rolę odgrywa pojemność minutowa serca i przepływ krwi przez poszczególne narządy. W ciągu kilku minut po absorpcji największa ilość substancji dochodzi do serca, wątroby, nerek, mózgu i innych dobrze ukrwionych narządów. Przenikanie ksenobiotyków do mięśni, skóry, tłuszczu zapasowego jest wolniejsze, a stan równowagi w tych tkankach ustala się w ciągu kilkudziesięciu minut do kilku godzin. Druga faza dystrybucji obejmuje więc znacznie większą objętość organizmu niż faza pierwsza

PRZENIKANIE RPZEZ BARIERY WEWNĄTRZUSTROJOWE

Bariera krew-mózg.

Głównym mechanizmem transportu ksenobiotyków do mózgu jest dyfuzja bierna . Bariera ta jest znacznie bardziej przepuszczalna w życiu płodowym, u noworodków i niemowląt. Zwiększają się również w stanach patologicznych.

Bariera łożyskowa

W niewielkim stopniu ogranicza dostęp substancji chemicznych do płodu. Większośc substancji obcych przechodzi przez łożysko za pomocą dyfuzji biernej.

Bariera krew-jądro

MA skomplikowaną, trójstopniową budowę. Jest wybiórcza, zatrzymuje wiele substancji zawartych w surowicy krwi, nie dopuszczając do ich oddziaływania na komórki rozrodcze.

WIĄZANIE PRZEZ BIAŁKA OSOCZA

Ksenobiotyki po przedostaniu się do krwioobiegu , w ciągu minuty są rozprowadzone w całej objętości osocza, a następnie w większym lub mniejszym stopniu wiążą się odwracalnie z białkami osocza.

Największa rolę w wiązaniu substancji w osoczu odgrywają albuminy. Ksenobiotyki łączą się także z globulinami. Ksenobiotyki łączą się z białkami w kompleksy za pomocą wiązań: jonowych, wodorowych, dipolowych, hydrofobowych i siłami Van der Waalsa. Tylko nieliczne łączą się z białkami nieodwracalnie za pomocą wiązań konwekcyjnych.

Powniowactow reakcji wiązania z białkami zwiększa się wraz ze zwiększeniem hydrofobowego charakteru substancji. Wprowadzenie grup arylowych, alkilowych, halogenowych zwiększa powinowactwo do wiązania substancji, natomiast przyłączenie grup aminowych bądź hydroksylowych działa przeciwstawnie. Różna jest także trwałość wiązania – np. niektóre leki i barwniki występują we krwi przez wiele miesięcy w formie związanej. Ponieważ wiązanie z białkami nie jest wybiórcze, między ksenobiotykami i substancjami naturalnymi występuje kompetycja o miejsce wiązania w cząsteczce albuminy. Niektóre substancje ( związki ołowiu, chromiany, metylortęć) po przedostaniu się do krwioobiegu zostają wychwycone przez krwinki czerwone.

WIĄZANIE PRZEZ BIAŁKA NARZĄDÓW

Glikozydy nasercowe i prokaina wiążą się z białkami mieśnia sercowego, atebryna z nukleoproteidami wątroby, tyroksyna z siateczką śródplazmatyczną wątroby i mięśni, estradiol z błoną śluzową macicy.

Wątroba i nerki mają dużą pojemność wiązania związków chemicznych. Łączy się to ze zdolnością wiązania ksenobiotyków przez białka wewnątrzkomórkowe.

KUMULACJA W TKANCE TŁUSZCZOWEJ

Insektycydy polichlorkowe , heksachlorobenzen, triobarbiturany mają właściwości lipofilne co pozwala na ich szybkie przenikanie przez błony komórkowe i gromadzenie się w organizmie. Nagromadzenie substancji w tkance tłuszczowej jest spowodowane rozpuszczeniem fizycznym w obojętnych lipidach. Zmagazynowany tutaj ksenobiotyk znajduję się w stanie równowagi z krwią . W miarę eliminacji z organizmu substancja przechodzi z tkanki tłuszczowej do osocza.

KUMULACJA W TKANCE KOSTNEJ

Niektóre substancje ( tetracykliny, ołów, fluorki, stront, rad) kumulują się z kościach i zębach. Substancja zmagazynowana w kościach może być praktycznie obojętne dla organizmu( ołów) , może też wywierać działanie szkodliwe( fluor, stront).

Substancje zmagazynowane w kościach nie są związane w sposób nieodwracalny. Odkładanie i uwalnianie substancji z tkanki kostnej ma związek ze stale zachodzącymi przeciwstawnymi procesami . Z jednej strony osteoblasty (komórki kościotwórcze) wytwarzają substancje podstawową kości, z drugiej strony osteoklasty( komórki kościogubne) , biorą udział w procesie resorpcji i przebudowy kości.

Substancja obca może być uwolniona z powierzchni kości przez wymianę jonową, a w czasie zwiększonej aktywności osteolitycznej, również w skutek rozpuszczenia kryształu. Powoduje to mobilizacje związku toksycznego z tym zwiększenie jego stężenia w osoczu.

Miarą czasu pozostawanie substancji w organizmie jest biologiczny okres półtrwania, czyli czas , w którym stężenie substancji zmniejszy się do połowy w stosunku do wartości wyjściowej

WYDALANIE TRUCIZN

Wydalają się w postaci niezmienionej lub jako polarne metabolity. Eliminacja następuje z moczem, żółcią lub wydychanym powietrzem. Mniejsze ilości wydalają się ze śliną, potem, mlekiem. Praktycznie każdy związek chemiczny wydala się kilkoma drogami.

WYDALANIE Z MOCZEM

Wydalane są ksenobiotyki dobrze rozpuszczalne w wodzie, o małej masie cząsteczkowej jak większość leków, insektycydy, fluorki, stront, selen, beryl, kadm, chlor, cyna, kobalt, związki nieorganiczne rtęci.

Nerka jest specjalnie przystosowana do usuwania zbędnych produktów przemiany materii oraz substancji obcych , Jest narządem silnie ukrwionym ,wydalanie substancji obcych z moczem jest związane z trzema procesami cząsteczkowymi tworzenia się moczu: przesączaniem kłębuszkowym, wchłanianiem zwrotnym i wydzielaniem kanalikowym

WYDALANIE Z ŻÓŁCIĄ

Wątroba odgrywa rolę filtru chroniącego organizm przed działaniem wielu trucizn. Tam wiążą się z białkami, mogą ulec biotransformacji lub zostać wydalone z żółcią w postaci niezmienionej lub jako metabolity. Substancje obce na drodze dyfuzji biernej lub transportu aktywnego przedostają się do żółci. Z nią są wydalane insektycydy polichlorkowe, wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne itp.

Do metali, które w większym stopniu wydalają się z żółcią niż z moczem należą:

Mangan, srebro, połączenia organiczne rtęci, miedź, ołów, arsen, cynk.

WYDALANIE Z POWIETRZEM

Przez płuca wydalają się substancje lotne. Droga ta ma szczególne znaczenia dla wydalania wziewnych środków znieczulenia ogólnego, rozpuszczalników, olejków eterycznych. Wydalanie przez płuca zachodzi przez dyfuzję bierną

WYDALANIE INNYMI DROGAMI

Wydalanie związków chemicznych z krwi do śliny odbywa się dyfuzją bierną, substancje obce wydalają się również przez skórę, zwłaszcza gruczoły skóry, włosy i paznokcie-również dyfuzja bierna.

Z potem wydala się etanol, kwas salicylowy, kwas benzoesowy, ołów, arsen, rtęć, żelazo. Niektóre substancje wydalane z potem wywołują podrażnienia skóry ( jod, brom, fenol)

Wiele substancji obcych przedostaję się z krwią do włosów i zostają związane z ich strukturą keratynową.

BIOTRANFORMACJA TRUCIZN

Różnorodne przemiany chemiczne tj. utlenianie, redukcja, hydroliza ( reakcja pierwszej fazy) oraz sprzęganie ( biosynteza) – reakcje drugiej fazy.

Reakcje pierwszej fazy modyfikują strukturę chemiczną substancji przez wytworzenie grup funkcyjnych, które są niezbędne do procesu sprzęgania. Metabolity powstające podczas reakcji drugiej fazy są na ogół bardziej polarne niż substancje macierzyste , a tym samym łatwiej wydalają się z organizmu. Tylko niewielka liczba substancji organicznych nie ulega biotransformacji . Należą do nich związki silnie polarne ( kwas szczawiowy, kwasy sulfonowe, czwartorzędowe zasady amonowe) lub bardzo lotne ( eter etylowy, cyklopropan, krótkołańcuchowe alkany) , które szybko wydalają się przez nerki lub płuc. Nie ulegają także przemianom substancje silnie litofilne, któ®e kumulują się w tkance tłuszczowej.

41. Wchłanianie, rozmieszczenie i przemiany trucizn i substancji szkodliwych w organizmie człowieka.

Wchłanianie (absorpcja) polega na przejściu substancji ze środowiska zewnętrznego do krążenia ogólnego(krew, chłonka).

Wchłanianie zachodzi różnymi drogami:

Największe znaczenie ma droga doustna, wziewną i skórna. Nie zależnie od drogi podania wchłanianie ksenobiotyków zależy od masy cząsteczkowej, konfiguracji przestrzennej, rozpuszczalności w lipidach, stopnia jonizacji, stężenia, rozdrobnienia, a także od wielkości powierzchni wchłaniania i ukrwienia miejsca w którym zachodzi absorpcja.

Szybkość wchłaniania wpływa na intensywność nasilenia objawów i czas trwania zatrucia.

Wchłanianie przez skórę- ma szczególne znaczenie w zatruciach przy pracy z chemicznymi środkami ochrony roślin, oraz w niektórych gałęziach przemysłu. Skóra stanowi najważniejszą barierę oddzielającą organizm ludzki od środowiska zewnętrznego. Wchłanianie przez nieuszkodzoną skórę zachodzi powoli.

Po przejściu przez barierę naskórka substancje chemiczne bez przeszkód przenikają przez skórę właściwą do naczyń krwionośnych i chłonnych.

Wyróżniamy dwa zasadnicze mechanizmy przenikania ksenobiotyków przez skórę

Wchłanianie substancji obcych zależy od stanu patologicznego, skóry, różnic anatomicznych, wieku, temp., wilgotności, działania czynnika chemicznego, skaleczenia, oparzenia termiczne oraz różne choroby które eliminują działanie bariery naskórkowej i znacznie zwiększają wchłanianie związków chemicznych.

U człowieka wchłanianie najtrudniej zachodzi na dłoniach i stopach( najgrubsza skóra), natomiast skóra moszny nie stanowi żadnej przeszkody( najcieńsza skóra). Przenikalność skóry zmniejsza się wraz z wiekiem.

Podwyższona temperatura otoczenia zwiększona wilgotność ułatwiają dyfuzję substancji obcych przez skórę i sprzyjają powstawaniu zatruć.

Wchłanianie przez układ oddechowy- odgrywa szczególna rolę w zatruciach zawodowych i środkowych. W ten sposób przedostaje się do organizmu tlenek węgla oraz krzemionka, wywołująca pylicę. Duża powierzchnia dróg oddechowych i minimalna grubość barier powietrze-krew sprawiają, że wchłanianie gazów i par przez płuca zachodzi bardzo szybko i z dużą wydajnością. Trucizny wchłonięte tą drogą są rozprowadzane z krwią i pominięciem wątroby do tkanek i narządów.

Wchłanianie gazów i par zachodzi na drodze dyfuzji. Substancje lotne dobrze rozpuszczalne w wodzie wchłaniają się już w górnych drogach oddechowych, słabo rozpuszczalne trafiają prawie w całości do pęcherzyków płucnych. W przypadku substancji słabo rozpuszczalnej podczas każdego oddechu tylko niewielka ilość przechodzi z płuc do krwi. W przypadku substancji dobrze rozpuszczalnej we krwi podczas każdego oddechu przechodzi do krwi praktycznie cała jej zawartość w płucach- np. alkohol etylowy, eter.

Na nieco innych zasadach wchłaniane są aerozole. Najważniejszym czynnikiem decydującym o miejscu zatrzymania aerozoli w drogach oddechowych jest wielkość cząstek. Na osadzenie aerozoli wpływa także sposób oddychania. Przy spokojnym oddechu znaczna część zanieczyszczeń zostaje usunięta z wydychanym powietrzem. Przy zwiększonym wysiłku fizycznym lub zatrzymaniem oddechu zwiększa się ilość zatrzymanego w płucach aerozolu. Cząstki aerozoli wskutek zderzenia się z cząsteczkami otaczających je gazów poruszają się bezładnie i kontaktują się z nabłonkiem oskrzelików i pęcherzyków płucnych.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego- w ten sposób trafia do organizmu większość leków i zanieczyszczenia chemiczne wody i żywności. Wchłanianie ksenobiotyków zachodzi na całej długości przewodu pokarmowego, jednak najbardziej przystosowane są do tego jelita. Największą zdolność wchłaniania ma jelito cienkie, na odcinku przylegającym bezpośrednio do dwunastnicy.

Ksenobiotyk zanim ulegnie wchłonięciu musi przejść kolejno przez nabłonek jelitowy, błonę podstawową, śródbłonek naczyń włosowatych. Największą rolę we wchłanianiu substancji niezjonizowanych o dużym współczynniku podziału olej-woda odgrywa dyfuzja bierna. Ksenobiotyki rozpuszczalne w wodzie o masie cząsteczkowej poniżej 200 wchłaniają się za pomocą endocytozy. Za pomocą transportu aktywnego są absorbowane tylko nieliczne ksenobiotyki o budowie zbliżonej do naturalnych substratów. Metale ciężkie w postaci zjonizowanej dość trudno wchłaniają się z przewodu pokarmowego, natomiast połączenia organiczne metali wchłaniają się prawie całkowicie

Wchłanianie żelaza i wapnia odbywa się za pomocą białek transportowych i jest uzależnione od zapotrzebowania organizmu. Za pomocą mechanizmu właściwego dla żelaza jest też transportowany tal, mangan i kobalt, zaś zamiast wapnia wchłania się ołów, kadm i stront.

Niektóre leki przechodzą z ominięciem detoksykacyjnego działania wątroby, bezpośrednio do układu chłonnego i przez przewód piersiowy trafiają do krążenia dużego.

Wchłanianie niektórych ksenobiotyków rozpoczyna się już w jamie ustnej( nitrogliceryna, nikotyna, alkohole) wiele substancji np. alkohole ulega resorpcji w żołądku. Wchłanianie w tym narządzie jest uzależniane od pH soku żołądkowego, obecności enzymów trawiennych i treści pokarmowej.

Obecność tłuszczy w diecie sprzyja wchłanianiu substancji litofilnych, a sole wapnia zmniejszają wchłanianie tertacyklin. Alkohol wzmaga wchłanianie wielu ksenobiotyków.

Ksenobiotyki, które wchłonęły się w żołądku i jelitach, trafiają żyłą wrotną do wątroby, gdzie ulegają procesom biotransformacji.

Inne drogi wchłaniania- dożylnie, dootrzewnowo, domięśniowo i podskórnie. Przy podaniu dożylnym substancja jest wprowadzana bezpośrednio do krwioobiegu co eliminuje wpływ wchłaniania na jej los w organizmie. Po podaniu dootrzewnym ze względu na dużą powierzchnię wchłaniania i silne ukrwienie jamy otrzewnej, trucizny szybko się wchłaniają i przez krążenie wrotne przenikają najpierw do wątroby a następnie do krążenia ogólnego. Wchłanianie substancji podanych domięśniowo lub podskórnie zachodzi wolniej niż po podaniu dootrzewnym. Szybkość absorpcji zależy w tym przypadku od stopnia ukrwienia tkanek wokół miejsca wstrzyknięcia, oraz postaci, w jakiej substancja zastała podana np. wchłanianie zachodzi na ogół szybciej w roztworu niż z zawiesiny.

Rozmieszczenie trucizn- z łożyska naczyniowego, ksenobiotyki zastają rozprowadzone z krwią po całym organizmie. Rozmnieszczenie jest uzależnione od pojemności minutowej serca, przepływu krwi przez poszczególne narządy oraz od czynników warunkujących szybkość dyfuzji do tkanek.

Przenikanie przez bariery wewnątrzustrojowe

Bariera mózg-krew- głównym mechanizmem transportu ksenobiotyków do mózgu jest dyfuzja bierna. Bariera ta jest znacznie bardziej przepuszczalna w życiu płodowym, u noworodków i niemowląt. Zwiększają się również w stanach patologicznych.

Bariera łożyskowa- w niewielkim stopniu ogranicza dostęp substancji chemicznych do płodu. Większość substancji obcych przechodzi do płodu za pomocą dyfuzji biernej.

Bariera krew-jądro- ma skomplikowaną, trójstopniową budowę. Jest wybiórcza, zatrzymuje wiele substancji zawartych w surowicy krwi, nie dopuszczając do ich oddziaływania na komórki rozrodcze.

Wiązanie przez białka osocza

Ksenobiotyki po przedostaniu się doi krwioobiegu, w ciągu minut są rozprowadzane w całej objętości osocza, a następnie w większym lub mniejszym stopniu wiążą się odwracalne z białkiem osocza.

Największą rolę w wiązaniu substancji w osoczu odgrywają albuminy. Ksenobiotyki łączą się z białkami w kompleksy z pomocą wiązań jonowych, wodorowych, dipolowych, hydrofobowych i siłami van der Waalsa. Tylko nieliczne łączą się z białakami nieodwracalnie za pomocą wiązań kowalencyjnych. Zazwyczaj jednak ksenobiotyki wiążą się z białkami w sposób odwracalny.

Kumulacja w tkance tłuszczowej

Insektycydy polichlorowe mają właściwości lipofilne, co pozwala na szybkie ich przenikanie przez błony komórkowe w gromadzenie w organizmie. Nagromadzenie substancji w tkance tłuszczowej jest spowodowane rozpuszczeniem fizycznym w obojętnych lipidach. Zmagazynowany tutaj ksenobiotyk znajduje się w stanie równowagi z krwią. W miarę eliminacji z organizmu substancja przechodzi z tkanki tłuszczowej do osocza.

Kumulacja w tkance kostnej

Substancja zmagazynowana w kościach może być praktycznie obojętna dla organizmu. Substancje zmagazynowane w kościach nie są związane w sposób nieodwracalny. Odkładanie i uwalnianie substancji z tkanki kostnej ma związek ze stale zachodzącymi przeciwstawnymi procesami z jednej strony osteoblasty, biorą udział e procesie resorpcji i przebudowy kości. Substancja może być uwolniona z powierzchni kości przez wymianę jonową, a w czasie zwiększonej aktywności osteolitycznej, również w skutek rozpuszczenia kryształu. Powoduje to mobilizację związku toksycznego z tym zwiększenie jego stężenia w osoczu

Wydalanie trucizn- z moczem, żółcią lub wydychanym powietrzem. Mniejsze ilości wydalają się ze śliną, potem, mlekiem.

Biotransformacja trucizn- różnorodne przemiany chemiczne tj. utlenianie, redukcja, hydroliza (reakcja pierwszej fazy), sprzęganie ( biosynteza)- reakcja drugiej fazy. Reakcje pierwszej fazy modyfikują strukturę chemiczną substancji przez wytworzenie grup funkcyjnych, które są niezbędne do procesu sprzęgania. Metabolity powstające podczas reakcji drugiej fazy są na ogół bardziej polarne niż substancje macierzyste, a tym samy łatwiej wydalają się z organizmy. Tylko niewielka liczna substancji organicznych nie ulega transformacji, należą do nich związki silnie polarne, lub bardzo lotne, które szybko wydalają się przez nerki lub płuca. Nie ulegają także przemianom substancje silnie lipofilne, które kumulują się tkance tłuszczowe.

Ustalenie najwyższych dopuszczalnych zawartości w środkach spożywczych i używkach:

1. Zwierzęta doświadczalne

Myszy, szczury, chomiki, świnki morskie, króliki, prosięta , koty, małpy itp.

Doświadczenia na kotach i psach powinno ograniczyć się do minimum badania, te przeprowadzone są pod nadzorem , uśpieni musi być szybkie –związanie jest to z ochroną zwierząt. Zwierzęta te powinny być zdrowe , jednorodne pod względem masy i wieku, jednakowa liczba samców i samic.

W niektórych przypadkach stosuje się potomstwo ze związków kazirodczych z powodu ich mniejszej odporności.

Muszą być one bezbakteryjne.

Wymaganie dotyczące paszy:

Na tydzień przed rozpoczęciem eksperymentu zwierzęta umieszcza się w warunkach w jakich będzie on przeprowadzany. Następuje wtedy selekcja osobników słabych i chorych. Truciznę podaję się drogą pokarmowa na czczo, gdyż jest najlepsze wchłanianie.

2. Badania toksyczności ostrej, podostrej, przewlekłej.

a.) Toksyczność ostra- potrzebne są trzy gatunki zwierząt , z czego tylko jedno może być gryzoniem , 8-10 samców i samic. Czas obserwacji 2-4 tygodnie. Truciznę podajemy jednorazowo, zwierzęta karmione są do oporu, a trucizna podawana w postaci roztworu.

Po jednorazowym podaniu trucizny zwierzęta są obserwowane , notowane są objawy, czas padania zwierząt , objawy ze strony układu nerwowego –reakcje organizmu na bodźce , zmiany w wątrobie , nerkach, śledzionie, płucach, przewodzie pokarmowym. Badania przeprowadza się jeżeli nie stwierdzimy padania zwierząt przy dawce 5g/kg masy ciała. Jeśli zwierzęta przeżywają – na koniec obserwacji usypia się je.

Celem tych badań jest ustalenie dawki letalnej 50 –wylicza się ją na podstawie padłych zwierząt. Jeżeli LD50 – 5g/kg to dalszych badań nie prowadzi się , chyba że jest to produkt spożywczy

b). Toksyczność podostra-potrzebne są 2 gatunki zwierząt, badania trwają 1/10 życia zwierząt. Ustalamy dawkę podprogową ( nie wykazującą żadnych zmian) i dawkę progową ( wykazującą pierwsze zauważalne zmiany). Przez cały okres trwania eksperymentu bada się zachowanie zwierząt, notuje się ilość pobranej karmy i płynów, bada się masę ciała. U zwierząt uśpionych przeprowadza się selekcję , bada się poszczególne narządy. Prowadzi się tu szersze badania hematologiczne, biochemiczne, bada się poziom glukozy, która jest wskaźnikiem zatrucia, bada się azot mocznikowy, podstawowe elektrolity, obecność białka, nieorganiczne fosforany, enzymy, bada się mocz, pH, gęstość względną ,oznaczenie hemoglobiny. Ustalenie dawki maksymalnej nie działającej na organizm , dawki progowej i podprogowej pozwala na przejście do badań toksyczności przewlekłej

c) Toksyczność przewlekła- trwa przez całe życie danego organizmu. Wykorzystuje się 2 gat. Zwierząt . wszystkie badania i obserwacje przeprowadza się identycznie jak w przypadku toksyczności podostrej, Celem jest ustalenie dawki obojętnej.

Rakotwórczość –działanie rakotwórcze jest wynikiem przemian substancji toksycznych w organizmie. Zwykłe związki macierzyste są rakotwórcze. Nowotwory mogą występować po wielu latach po kontakcie z substancją toksyczną. Badanie przeprowadza się przez całe życie. Bada się 2 gat. Zwierząt . przeprowadzane są badania na obecność nowotworów , uwzględniając nowotwory łagodne i złośliwe, dla związków rakotwórczych należy ustalić najwyższą dopuszczalną dawkę. Podaję się 1/3 lub 1/9 dawki progowej.

Embriotoksyczność i tetragenność – możliwość wywierania przez substancję wpływu na embriony , prowadzi się badania w okresie życia płodowego . Podaje się dawki 1.50 LD50 lub 1/100 LD50, Na 12 dni przed porodem wyjmuje się płody przez cesarskie cięcie . Mierzy się długość płodu, liczbę osobników poszczególnej płci- płody inhibuje się 5-6 h , badając ich przeżywalność.

Mutagenność- trwałe zmiany genetyczne. Jeżeli związek powoduje mutacje to w 80% będzie wywierać reakcję rakotwórczą . Mutacje wytwarzają związki aromatyczne. Mutacje mogą być dziedziczone od jednego z rodziców lub obojga. Badania prowadzone są na kilku pokoleniach.

Badania wpływu na zdolność rozrodczą i na potomstwo przeprowadza się na 20 samcach i 10 samicach . Podaje się dawki jak w przypadku toksyczności przewlekłej , podaje się na dwa miesiące przed kojarzeniem par. Po tym dawkowaniu kojarzy się pary ( 1 samiec 2 samice). Po skojarzeniu samice rozdziela się do oddzielnych klatek . w ten sposób powstaje pierwsze pokolenie

Dopuszczalne dzienne pobranie –DDP (ADI) Wyraża się w mg *kg masy ciała. Oznacza to taką wartość dziennego spożycia danej substancji, która według wszystkich znanych faktów , przy spożyciu przez całe życie nie przedstawia widocznego ryzyka dla zdrowia człowieka.

Czynniki ograniczające proste przenoszenie wyników badań zwierząt na człowieka:

1. niewielka w stosunku do populacji ludzkiej liczebność zwierząt doświadczalnych

2. kwestia doboru właściwych testów

3. odmienność metabolizmu u człowieka

4. różnice genetyczne, wiekowe, żywieniowe, zdrowotne i inne w populacji ludzkiej

5. interakcja substancji badanej z innymi związkami pobranymi przez człowieka

42. Utrzymanie najwyższych dopuszczalnych zawartości ksenobiotyków w artykułach spożywczych- badania i zasady ?

We współczesnych świecie we wszystkich rodzajach zagrożenia toksykologicznego dominuje kompleksowy charakter narażenia. Narażenie na działanie dwóch lub więcej ksenobiotyków daje jakościowo lub ilościowo różne od przewidywanych, a wynikające z sumowania efektów wywołanych przez poszczególne składniki

Jakościowe aspekty dziłania łącznego mogą powstawać w fazie narażenia, fazie kinetycznej, i fazie dynamicznej

Interakcje fizyczne lub chemiczne- niektóre substancje mogą w ustroju reagować ze sobą tworząc inny związek toksyczny lub substancje nietoksyczną

Ustalanie najwyższych dopuszcalnych zawartości w środkach spożywczych i używkacj:

  1. toksyczność ostra- potrebne są 3 gatunki zwierząt z czego tylko jedno może być gryzoniem; 8-10 samców i samic; czas obserwacji 2- tygodnie; truciznę podje się jednorazowo; zwierzęta są karmione do oporu a trucizna podawana jest w postaci roztworu. Po jednorazowym podaniu trucizny zwierzęta są obserwowane, notowane są objawy- czas padania zwierząt, objawy ze stronu układu nerwowego- reakcje organizmu na bodźce, zmiany w wątrobie, nerkach, śledzionie, płucach, w przewodzie pokarmowym. Jeżeli zwierzęta przeżywają- na koniec obserwacji usypia się je. Celem tych badań jest ustalenie dawki letalnej.

  2. toksyczność podostra- wykorzystuje się zwykle 2 gatunki zwierząt. Ustalamy dawkę podprogową ( nie wykazujących żadnych zmian) i dawkę progową ( wykazującą pierwsze widoczne zmiany). Przez cały czas bada się zachowanie zwierząt, notuje ilość pobranej karmy i płynów, bada się masę ciała. Ustalenie dawki maksymalnej nie działającej na organizm, dawki progowej i podprogowej pozwala na przejście do badań toksyczności przewlekłej. Prowadzi się szersze badania :

    • hematologiczne ( ilość czerwonych krwinek do ogólnej ilości, ilość białych krwinek),

    • biochemiczne ( dotyczące surowicy- np. stosunek albumin do globulin, badania na poziom glukozy- która jest wskaźnikiem zatrucia, bada się azot mocznikowy, podstawowe elektrolity, obecnośc białaka, oznaczneie hemoglobiny itp.

    • Badania moczu- pH, gęstość, krew utajona

    • Badania makro- i mikroskopowe

    • Ogólne- zmierzające do ustalenia dawki obojętnej- codziennie ocenia się wygląd i ogólny stan zdrowia zwierząt

  3. toksycznośc przewlekła- trwa przez całe życie danego organizmu; wykorzystuje się 2 gatunki zwierząt. Wszystkie badania i obserwacje przeprowadza się identycznie jak w przypadki toksyczności podostrej. Celem jest ustalenie dawki obojętnej

Rakotwórczość – działanie rakotwórcze jest wynikiem przemian substancji toksycznyc w organizmie. Zwykle związki macierzyste sa rakotwórcze. Nowotwory mogą występować po wielu latach po kontakcie z substancją toksyczną. Badanie przeprowadza się przez cłe życie. Bada się 2 gatunki zwierząt. Przeprowadzone są badaia na obecność nowotworów, uwzględniają nowotwory łagodne i złoścliwe. Dla związków rakotwórczych należy ustalić najwyższą dopuszczalną dawkę. Podaje się 1/9 i 1/3 dawki progowej

Mutagenność- trwałe zmiany genetyczne. Jeżeli związek powoduje mutacje to w 80% będzie wywierać reakcje rakotwórcze. Mutacje wytwarzają związki aromatyczne. Mutacje mogą być dziedziczone od jednego z rodziców lub od obojga. Badania przeprowadza się na kilku pokoleniach.

Dopuszczalne dzienne pobranie DDP (ADI)- wyraża się w mg/kg masy ciała. Oznacza ono taką wartość dziennego spożycia danej substancji, która według wszystkich znanych faktów, przy spożyciu przez całe życie nie przedstawia widocznego ryzyka dla zdrowia człowieka.

NOEL- wartość ustalona na zwierzęciach

42. cd.

Ksenobiotyk- substancje biologicznie aktywne; związek chemiczny występujący w organizmie, który ani go nie produkuje ani też w normalnych warunkach nie przyjmuje z pożywieniem. Inaczej mówiąc, jest to substancja chemiczna nie będąca naturalnym składnikiem żywego organizmu.

Substancje szkodliwe w żywności można podzielić na własne (naturalne) i obce ( naturalne i sztuczne). Mogą one powodować odległe efekty zatruć przewlekłych typu choroby nowotrowe, wady wrodzone, zmiany i choroby genetyczne ( najgroźniejsze).

  1. aby ustalić najwyższą dopuszczalną dawkę ksenobiotyku należy najpierw zbadać jej działanie i uwzględnić jej czystość, trwałość, jednorodność, możliwość interakcji z żywnością, zmiany w przewodzxie pokarmowym( wpływ enzymów, pH, flory bakteryjnej), metabolizm

  2. aby zbadać działanie danego ksenobiotyku trzeba go przetestować na zwierzętach w badaniach toksykologicznych. W testach mogą być używane: myszy, szczury, chomiki, świnki morskie, króliki, a także mniejsze małpy, prosięta, ślimaki, larwy owadów. Wymagania stawiane zwierzętom:

    • powinny być zdrowe

    • jednorodne- podobny szczep, ciężar, wiek

    • wsobne- dopuszczane w rodzinie

    • bezbakteryje- wolne od swoistych drobnoustrojów

Zwierzęta w czasie badań powinny być karmione do oporu (ile chcą) odpowiednią paszą syntetyczną, półsyntetyczną i naturalną. Trucizne podaje się na czczo, w formie roztworów wodnych, oleju, glikolu propylowego w zawiesinie jeśli się nie rozpuszcza w niczym innym. Jednorazowa objętość roztworu trucizny nie powinna przekraczać 2-3% masy ciała. Najpierw jest badaie pilotażowe. Przeprowadza się różne rodzaje badań toksykologicznych w celu ustalenia dziłania trucizny tj. :

Czynniki decydujące o zachowaniu ostrożności przy weryfikacji wyników badań na zwierzętach:


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Zachowanie się substancji szkodliwych w glebie
REAKCJA CHEMICZNA, REAKCJA CHEMICZNA, przemiana chemiczna, przemiana jednych substancji, zw
charakterystyka substancji szkodliwych referat 1(2)
instrukcja bhp substancje szkodliwe, instrukcje bhp
8 Zanieczyszczenie substancjami szkodliwymi
substancje szkodliwe w wyrobach skóórzanych
Substancja szkodliwa ALKOHOL
substancje szkodliwe w surowcach morskich, Studia - materiały, semestr 6, Technologia rybna
Toksycznosc i ocena zagrozenia srodowiska przez substancje szkodliwe
Praca kontrolna z Chemi Substancje szkodliwe w kosmetykach
MUDRA NA WYDALANIE SUBSTANCJI SZKODLIWYCH
Rozsypanka do substancji szkodliwych w żywności(1)
Trucizny i substancje toksyczne
INSTRUKCJA substancji chemicznej niebezpiecznej lub szkodliwej, instrukcje bhp
[1] Drogi i mechanizmy wchłaniania trucizn
INTERNA, Interna - all, ALERGIE: niepożądane działanie leku jt szkodliwy wpływ substancji leczniczej
substancje i przemiany, Chemia, Gimnazjum, kl1, Substancje chemiczne
,pytania na obronę inż,Przemiany substancji biogennych w warunkach naturalnych

więcej podobnych podstron