SUBSTANCJE POMOCNICZE

• Substancja pomocnicza – inna substancja niż API (substancja czynna), która nie może wpływać niekorzystnie na zamierzone działanie lecznicze (nie może być toksyczna, nie może być nadmiernie drażniąca). Dodawana do postaci leku w celu np. przedłużeniu działania, ułatwieniu uwalniania, nadania formy, polepszenia smaku, zapachu, utrzymaniu wilgoci itp…

1. PODAĆ SUBSTANCJE POMOCNICZE I NAPISAĆ DO CZEGO SŁUŻĄ, 15 SUBSTANCJI Z PRELEKCJI

2. SUBSTANCJE WIĄŻĄCE – PO CO SIĘ STOSUJE, JAKIE WYMAGANIA, PRZYKŁADY

3. SUBSTANCJE ROZSADZAJĄCE

SUBSTANCJE WYPEŁNIAJĄCE

Uzupełniają masę granulatu lub tabletek w przypadku, gdy substancja lecznicza stosowana jest w bardzo małych dawkach do wymaganej objętości

• Laktoza bezwodna

• Laktoza uwodniona

• Laktoza suszona rozpyłowo

• Celuloza mikrokrystaliczna (MCC)

• Celuloza sproszkowana (PC)

• Celuloza mikrokrystaliczna silifikowana

• Sacharoza

• Glukoza

• Mannitol (w gumach do żucia)

• Skrobie (ziemniaczana, pszeniczna, ryżowa, kukurydziana, maniokowa) – różna wielkość ziarna

• Sorbitol

• Xylitol (słodki i bakteriostatyczny – stosowany przy produkcji pasty do zębów)

• Wodorofosforan wapnia bezwodny CaHPO₄

• Wodorofosforan wapnia uwodniony CaHPO₄ - H₂O

• Fosforan wapnia Ca₃(PO₄)₂

• Węglan wapnia CaCO₃

+dodatkowa rola adsorbentów: glinka biała, bentonit, krzemionka koloidalna

SUBSTANCJE WIĄŻĄCE

nadają spoistości

umożliwiają związanie cząstek granulatu lub masy tabletkowej

nadają wytrzymałość mechaniczną

Im większą ilość zastosujemy tym bardziej wydłuża się czas rozpadu

Suche:

• MCC (celuloza mikrokrystaliczna)

• Laktoza

• Skrobia

• PVP – poliwinylopirylidon/powidon

• Metyloceluloza MC

• Polimetakrylany

Roztwory substancji wiążących

• Z PVP

• Z pochodnych celulozy:

  • Hydroksyetyloceluloza HEC

  • Hydroksyetylometyloceluloza HEMC

  • Hydroksypropyloceluloza HPC

  • Hydroksypropylometyloceluloza HPMC

• Skrobia (kleiki)

• Sacharoza

• Glukoza

• Glikol polietylenowy PEG

• Polimetakrylany

• Kwas alginowy i alginiany

• Żelatyna

• Guma arabska

• amyloza

• Agar

SUBSTANCJE ROZSADZAJĄCE

Mają za zadanie spowodować jak najszybszy rozpad granulatu lub tabletek.. Ich działanie polega na zwiększeniu ich objętości wskutek pęcznienia w środowisku wodnym.

Najczęściej stosowana jest skrobia, przy czym największą zdolność pęcznienia wykazuje skrobia ziemniaczana, a mniejszą kukurydziana lub pszeniczna.

Skrobię lub jej pochodne dodaje się do poddanego granulacji proszku lub masy tabletkowej w następujących ilościach: skrobia 5-10%, glikolan sodowy skrobi 2-5%, skrobia modyfikowana 2-5%

Jako substancje rozsadzające stosuje się też pochodne celulozy, celulozę mikrokrystaliczną (do 10%), sól sodową karboksymetylocelulozy (3-6%), metylocelulozę (2-3%).

Inne substancje rozsadzające to pektyny, kwas alginowy, alginian sodu, poliwinylopirolidon poprzecznie sieciowany.

W procesie sporządzania tabletek substancje rozsadzające dodaje się częściowo przed granulacją, a częściowo do gotowego granulatu; efektywniejsze działanie rozsadzające wykazują dodane do granulatu. Niektóre z nich, np. skrobia, wykazują też działanie poślizgowe. Zbyt duży dodatek substancji rozsadzających może wpływać na zmniejszenie wskaźników wytrzymałościowych postaci leku. W granulatach i baletkach musujących czynnikiem rozsadzającym jest CO2 powstający w wyniku reakcji pomiędzy kwasem organicznym a wodorowęglanem sodu.

Mechanizmy wspomagające:

• Nasiąkanie

• Puchnięcie

• Rozprężanie

• odpychanie

Przykłady:

• Celuloza

• Celuloza mikrokrystaliczna MCC

• Skrobia

• Karboksymetyloceluloza sodu

• Glikolan sodowy skrobi (ultraamylopektyna)

• Poliwinylopirolidon

• Krzemionka koloidalna

• Alginian sodu

• Kwas alginowy

• Guma guar

• ZPC np. laurylosiarczan sodu (zmniejsza napięcie powierzchniowe i w efekcie woda łatwiej wnika)

SUBSTANCJE POŚLIZGOWE

Ich zadaniem jest zmniejszenie tarcia między cząstkami proszku lub ziarnami granulatu. Granulaty o dużym tarciu wewnętrznym trudno zsypują się do matrycy i nie wypełniają jej całkowicie. Do substancji poślizgowych zalicza się też środki antyadhezyjne i smarujące.

Środki poślizgowe – poprawiają sypkość masy tabletkowej lub granulatu

• Stearynian magnezu

• Krzemionka koloidalna

• talk

Środki antyadhezyjne – zmniejszają przywieranie proszku do elementów tabletkarki

• Stearynian magnezu

• Talk

• Skrobia

• Celuloza mikrokrystaliczna

• Aerosil – krzemionka koloidalna

Środki smarujące – zmniejszają tarcie pomiędzy cząstkami proszku a elementami tabletkarki

• Stearynian magnezu

• Kwas stearynowy

• Glikol polietylenowy

• Laurylosiarczan sodu

• Fumaran stearylo sodowy

• Parafina płynna

SUBSTANCJE HYDROFILIZUJĄCE

Mają za zadanie zwiększenie zwilżalności hydrofobowych substancji leczniczych

Uniemożliwiają pękanie tabletek

Zwiększają działanie lepiszczy

• Alkohol cetylowy

• Monostearynian glicerylu

• Laurylosiarczan i cetylosiarczan sodu

• Polisorbat 20, 80

• Dioktylosulfonobursztynian sodu – earosol OT

• Monoestry sacharozy

SUBSTANCJE UTRZYMUJĄCE WILGOĆ

Zabezpieczają granulat przed nadmiernym wysychaniem

• Glicerol

• Glikol propylenowy

• Mleczan sodu

• Skrobia

• Sorbitol

SUBSTANCJE ZAPOBIEGAJĄCE ZBYT SZYBKIEMU ROZPADOWI

Głównie tabletki do ssania

• Sacharoza

• Sól sodowa karboksymetylocelulozy

SUBSTANCJE PRZECIWROZSADZAJĄCE

• parafina stała

• olej kakaowy

• HPMC

SUBSTANCJE PRZYSPIESZAJĄCE RESORPCJĘ

• Tłuszcze

• ZPC

SUBSTANCJE ADSORBUJĄCE

• Bentonit

• Aerosil

• MCC

SUBSTANCJE POPRAWIAJĄCE SMAK, WYGLĄD, ZAPACH

• barwniki

• substancje zapachowe

• substancje smakowe

1. CELULOZA – JEJ POCHODNE I ICH ZASTOSOWANIE W TECHNOLOGII GRANULATÓW I TABLETEK

• Polisacharyd;

• D-glukoza połączona wiązaniami β1,4-glukozydowymi

• Łatwo ulega estryfikacji i eteryfikacji

• Czysta celuloza: substancja wypełniająca, wiążąca, rozsadzająca

• Inne wykorzystanie celulozy:

celuloza mikrokrystaliczna: wypełniająca, wiążąca, poślizgowa, antyadhezyjna, rozsadzająca

GRANULATY

• Stała postać leku przeznaczona do stosowania doustnego lub zewnętrznego. Mają kształt nieregularnych ziarenek (agregatów). W procesie sferonizacji otrzymywane są granulaty o kulistym kształcie ziaren (peletki, granulki)

• Są jedno lub wielodawkowe

• Granulowanie polega na przeprowadzeniu sproszkowanej lub płynnej substancji leczniczej oraz substancji pomocniczych w postać jednolitych ziaren – agregatów. Może być gotową postacią leku lub stanowić produkt pośredni do wyrobu tabletek.

Wielkość ziaren:

• Granulaty postać leku 1,6 – 3,2 mm

• Granulaty do tabletkowania 0,5-1,6 mm

• Praktyczniejsze od proszków (mniej pyłu, nie przylegają do błon śluzowych)

• Rodzaje:

  • Musujące

  • Powlekane

  • O zmodyfikowanym uwalnianiu

  • Dojelitowe

• Granulowanie ma na celu zapewnienie równomiernego zsypu do matrycy tabletkowej podczas jej prasowania

• Metody granulowania:

  • Na mokro

  • Metoda fluidyzacyjna

  • Za pomocą rozpryskiwania

  • Przez aglomerację w urządzeniach z mieszadłami szybkoobrotowymi

  • Na sucho

1. GRANULACJA FLUIDYZACYJNA

2. GRANULACJA PRZEZ ROZPRYSKIWANIE

3. ETAPY GRANULACJI NA SUCHO

• GRANULACJA NA MOKRO:

4 etapy:

• Zwilżanie i ugniatanie (składniki masy miesza się i zwilża odpowiednim rozpuszczalnikiem/lepiszczem)

• Formowanie granulatu (przecieranie, przesiewanie lub przeciskanie – wytłaczanie w granulatorze tarczowym)

• Suszenie (w suszarce) - czas jak najkrótszy, a temp 40-60 st. C) W czasie suszenia element granulatu ulega sklejaniu na większe agregaty, a część sproszkowaniu – stąd konieczne jest ujednolicenie masy przez przetarcie lub przesianie masy przez odpowiednie sita a następnie odsianie pyłu.

• Ujednolicenie ziaren

• GRANULACJA FLUIDYZACYJNA

W komorze fluidyzacyjnej unoszona w prądzie ogrzanego powietrza sproszkowana substancja lecznicza z ewentualnym dodatkiem substancji pomocniczej, jest zwilżana roztworem lepiszcza. Roztwór rozpylany jest za pomocą dyszy ciśnieniowej lub powietrznej. Unoszone i zwilżone cząstki proszku podczas zderzeń zlepiają się w większe aglomeraty i jednocześnie są suszone. W tej metodzie zespolono więc 3 podstawowe procesy: mieszanie, aglomerację i suszenie.

• GRANULACJA ZA POMOCĄ ROZPRYSKIWANIA

Znane są 2 sposoby otrzymywania granulatów za pomocą rozpryskiwania.

W pierwszym rozpuszczone albo zawieszone proszki w odpowiednim rozpuszczalniku lub cieczy rozpyla się metodą wirnikową albo dyszową i suszy.

Drugi sposób polega na rozpyleniu zawiesiny substancji leczniczej w stopionym podłożu. Podłoże mogą stanowić tłuszcze, woski, wyższe alkohole, związki wielkocząsteczkowe, mannitol lub też jego mieszaniny eutektyczne z sacharozą oraz laktozą. Rozpylone kropelki stopu NIE są suszone, a zestalane w prądzie powietrza lub innego gazu o temperaturze pokojowej (25C).

Obydwoma sposobami otrzymuje się granulat w formie kulistych cząstek o stosunkowo dużym rozdrobnieniu. Metoda ta jest stosowana stosunkowo rzadko

• PELETYZACJA –

Sporządzanie granulatów w postaci mikrokulek

Stosowane w lekach o przedłużonym działaniu i homeopatii

Wielkość 0,5-2mm

1. Powlekanie rdzeni:

Rdzenie bez substancji leczniczej np. sacharoza, powleka się roztworem lub zawiesiną substancji leczniczej. Uzyskane peletki można dodatkowo powlec

1. Peletyzacja poprzez granulację na mokro. Miesza się substancję leczniczą z substancją pomocniczą i następnie granuluje za pomocą wody/rozpuszczalnika organicznego w granulatorach z szybkoobrotowym mieszadłem. Mogą być dodatkowo powlekane.

2. Peletyzacja na drodze stapiania – w szybkoobrotowym granulatorze miesza się substancję leczniczą z pomocniczę, następnie dodaje stopioną substancję opóźniającą uwalnianie i formuje się kulisty granulat.

3. Peletyzacja przez pocieranie i sferonizację. Otzymaną masę przeciera się przez sito lub metodą EKSTRUZJI czyli masa przeciskana jest przez otwory pozwalające uzyskać spaghetti. Kulisty kształt nadaje się w procesie SFERONIZACJI – poziomy rowkowaty talerz trący, który się obraca, a granulki sferonizuje się obtaczając na powierzchni talerza. Suszenie i ewentualnie powlekanie fluidyzacyjne

• GRANULACJA NA SUCHO

Nie stosuje się zwilżania proszków. Polega na sprasowaniu substancji pod dużym ciśnieniem. Sprasowany produkt mieli się lub kruszy a następnie za pomocą sit ujednolica. Duży nacisk zmniejsza przestrzenie między cząsteczkami i zwiększa powierzchnię styku co umożliwia działanie sił van der Waalsa (teoria oddziaływania sił molekularnych). W celu zwiększenia efektywności można dodać substancje wiążące w formie stałej.
Robi się to w kompaktometrze (dwa walce dociskane do siebie)
Prasowanie proszku można przeprowadzić również w tabletkarkach ekscentrycznych, stosuje się stemple o stosunkowo dużej średnicy. Otrzymuje się wtedy duże tabletki zwane tabletami lub brykietem, które potem ujednolica się za pomocą sit. Sposób ten jest mało ekonomiczny

1. WADY I ZALETY GRANULACJI WILGOTNEJ I SUCHEJ

Granulacja wilgotna

Granulacja sucha

wydajna, bardziej pracochłonna, wymaga zwilżenia, ryzyko otrzymania masy tabletkowej o nieprawidłowej wilgotności – zbyt duża wilgotność spowoduje że masa tabletkowa przykleja się do matrycy i stempli, zbyt mała wilgotność spowoduje otrzymanie tabletek o tendencji do wieczkowania. W trakcie suszenia substancje lecznicze i pomocnicze mogą ulec rozkładowi. Np. granulacja fluidyzacyjna

mało wydajna, nie stosuje się zwilżania proszków, mało ekonomiczne brykietowanie, prasowanie substancji leczniczej pod dużym ciśnieniem, pozwala na zmniejszenie odległości między cząsteczkami i utworzenie wystarczająco silnych wiązań (większa spójność). (Inaczej: Nie stosuje się zwilżania, a jedynie prasuje się pod ↑p. Sprasowany produkt mieli się lub kruszy, a następnie ze pomocą sit ujednolica. Duzy nacisk zmniejsza odległość między cząsteczkami. Można dodać STAŁE substancje wiążące

1. WPŁYW GĘSTOŚCI GRANULATU NA PROCES TABLETKOWANIA

Wpływ na określenie dawkowania i ustalenie warunków tabletkowania

Pozorna: d_{przed ubiciem} = m/v₁

Rzeczywista d_{po ubiciu} = m/v₂

Ic = d_rzecz – d_poz /d_rzecz

Jak za gęsty to matryca wolno się napełnia i nie w całości (↓wydajności)

1. METODY KONTROLI GRANULATÓW + KTÓRE Z NICH MAJĄ WPŁYW NA PROCES TABLETKOWANIA

2. WILGOTNOŚĆ GRANULATU I TABLETEK (I WPŁYW NA PROCESY TABLETKOWANIA) + METODY OZNACZANIA WILGOCI

Wg FP VI:

• Oznaczenie zawartości substancji leczniczej

• Oznaczenie jednolitości masy granulatów jednodawkowych

• Jednolitości zawartości substancji leczniczej

• Czas rozpadu

• Uwalnianie substancji leczniczej

• Strata masy po suszeniu

• Zawartość frakcji miałko sproszkowanej

• Czystość mikrobiologiczna

• Oznaczanie wytrzymałości mechanicznej

• Zawartość wilgoci

• Masa nasypowa

• Porowatość

2. Oznaczanie czasu rozpadu

• Określa czy tabletki/kapsułki po umieszczeniu w płynie ulegną rozpadowi w podanym czasie w warunkach badania

• dotyczy granulatu niepowlekanego, powlekanego o niemodyfikowanej szybkości uwalniania oraz granulatu musującego

• różny sposób oznaczania i wymogi w zależności od rodzaju granulatu

Z KSIĄŻKI:

Granulat niepowlekany – w kolbie stożkowej na 100 ml umieszczamy 50 ml wody o temp 37(+/- 2)C i 1g granulatu – poruszamy ruchem obrotowym co 30s. Czas rozpadu lub rozpuszczenia do 10 min

Granulat powlekany o niemodyfikowanej szybkości uwalniania – (nie dotyczy granulatu dojelitowego) – przeprowadzamy jak wyżej, stosujemy wodę lub HCl (0,1mol/l). Czas rozpadu do 15min.

Granulat musujący – w zlewce z 200 ml wody o temp 15-25C umieszczamy 1 dawkę. Czas rozpadu z wydzieleniem gazu do 5min.

Granulat dojelitowy – w HCl (0,1mol/l) – bez zmian do 60 min, następnie w buforze o pH=6,8, rozpad w ciągu 60 minut.

1. Badanie uwalniania substancji leczniczej z granulatu

• Dla granulatów dojelitowych i o modyfikowanej szybkości uwalniania

• Stosujemy aparat łopatkowy

• Dla tych granulatów nie jest wymagane badanie czasu rozpadu

1. Oznaczanie stopnia ziarnistości granulatu i zawartości frakcji miałko sproszkowanej

• Wielkość ziaren i ich jednolitość wpływa na:

  • Dokładność dozowania

  • Równomierne wypełnienie matrycy przy tabletkowaniu

  • Wytrzymałość mechaniczna, czas rozpadu, jakość powierzchni otrzymanych tabletek

• Prowadzimy dla granulatów niepowlekanych z użyciem zestawu sit

  • Odważamy 50g granulatu i przesiewamy przez zestaw sit (dolne 0,16mm)

  • Pozostałe na sitach frakcje ważymy i obliczamy ich procentowy udział (przez dolne sito nie powinno się przesiać więcej niż 5% masy)

1. Oznaczanie wytrzymałości mechanicznej

• Wpływ na proces tabletkowania

• Miarą wytrzymałości mechanicznej granulatu jest jego ścieralność

• Sklasyfikowany pod względem wielkości ziaren granulat przenosimy do friabilatora i przetaczamy wykonując 250 obrotów; później ponownie określamy wielkość cząstek używając tych samych sit.

Ścieralność wyliczamy ze wzoru. Ścieralność granulatu nie powinna przekraczać 1% (?)

1. Oznaczanie zawartości wilgoci

• Wilgoć wpływa na trwałość, tabletkowanie i jakość tabletek

• Tabletki z granulatu o małej wilgotności – rozwarstwianie

• Zbyt duża wilgotność – przyklejanie do stempli i matrycy

• Metody oznaczania wilgoci: fizyczne i chemiczne

Metody fizyczne – oznaczanie wody za pomocą:

• Suszenia

• Destylacji azeotropowej

• Adsorpcji

• Pomiaru przewodnictwa elektrycznego i stałej dielektrycznej

Metody chemiczne wykorzystują

• Reakcje hydrolizy ze związkami reaktywnymi jak sód, węglik wapnia (oznaczanie pośrednie – zmierzenie objętości wydzielonego wodoru lub acetylenu)

• Miareczkowanie z odczynnikiem Fishera

• Najczęstsze: metoda suszarkowa i miareczkowa:

METODA SUSZARKOWA:

• w aparacie ze stałym przepływem gorącego powietrza i zmontowaną wagą

• w suszarkach promiennikowych sprzężonych z wagą

• warunek stosowania: brak zmian fizycznych i chemicznych granulatu w temp 80-105 C (temp. Oznaczenia)

METODA MIARECZKOWA

• oznaczanie wody odczynnikiem Fischera (reakcja stechiometryczna)

• metoda bardzo dokładna

• NIE stosowana dla preparatów z substancjami utleniającymi lub redukującymi

DLA GRANULATÓW MUSUJĄCYCH(mała ilość wody)

• Reakcja chemiczna wody z węglikiem wapnia:

• W szczelnych metalowych naczyniach połączonych z manometrem (do pomiaru ciśnienia)

1. Oznaczanie masy nasypowej

• Masa nasypowa wyraża się stosunkiem masy granulatu do zajmowanej przez nią objętości w warunkach swobodnego nasypywania (m/v [g/ml] )

• Napełniamy cylinder a potem go ważymy

1. Oznaczanie porowatości

• Udział wolnych przestrzeni w granulacie

• Obliczamy ze wzoru

• Granulat o dużej porowatości – tabletki o małej wytrzymałości mechanicznej, proces tabletkowania należy prowadzić wolniej lub ze stopniowym naciskiem

1. Określenie czystości mikrobiologicznej

Metody mające wpływ na proces tabletkowania: 3,4,5,6,7

1. Oznaczanie stopnia ziarnistości granulatu i zawartości frakcji miałko sproszkowanej (wpływ na równomierne wypełnienia matrycy masą tabletkową)

2. Oznaczanie wytrzymałości mechanicznej (odpowiednia wytrzymałość mechaniczna daje możliwość rozdrabniania w czasie mieszania ze środkiem poślizgowym w tabletkarkach uderzeniowych i rotacyjnych). Oznaczenie prowadzi się we friabilatorze

3. Oznaczenie zawartości wilgoci (tabletki tłoczone z granulatu o zbyt małej wilgotności mają tendencję do wieczkowania, a o zbyt dużej wilgotności przyklejają się do stempli i matrycy)

4. Określenie masy nasypowej (ustalenie warunków tabletkowania – średnica matrycy)

5. Oznaczenie porowatości (jeżeli porowatość jest zbyt duża to tabletki mają małą wytrzymałość mechanieczną, przy dużej porowatości tabletkowanie prowadzi się wolno lub ze spowolnionym naciskiem)

1. NA CO WPŁYWA WILGOTNOŚĆ GRANULATU/MASY TABLETEK?

Na tarcie/przyczepność

Częstość

Szybkość napełniania matrycy

Trwałość substancji leczniczej

1. SFERONIZACJA, BRYKIETOWANIE, KONTUKTOMETR, KOMPATOZOWANIE/KOMPAKTOWANIE

Etapy granulacji
Kompaktorowanie = mieszanie – formowanie granulatu – ujednolicanie ziarna za pomocą kompaktora. Granulat spada na sita o odp wielkości oczek i zostaje przesiewany na odp poziom wg wielkości. Sita ułożone są jedno na drugim od największej wielkości oczek po najmniejsze.

Sferonizacja – podczas produkcji PELETEK, po wytworzeniu granulatu substancję poddaje się sferonizacji czyli nadaje się peletkom kulisty kształt. Wcześniej granulat przeciera się na mokro przez odpowiedniej średnicy otwory i poddaje sferonizacji.

Brykietowanie – jest to formowanie sypkich , luźnych, drobnoziarnistych substancji w zwięzłe bryły o kształcie najczęściej prostopadłościanu lub kuli, nazywanych brykietami. Przy pomocy tabletkarki ekscentrycznej o stemplach i matrycy o dużej średnicy otrzymujemy duże tabletki tzw. TABLETY lub BRYKIETY (później kruszy i ujednolica)

TABLETKI (compressi)

• są stałymi postaciami leku zawierającymi pojedynczą dawkę jednej lub kilku substancji leczniczych

• sporządzane są przez prasowanie (tabletkowanie)

• jednolitej objętości cząsteczek lub przez stosowanie innej odpowiedniej technologii jak ekstruzja, wylewanie (wytłaczanie) lub suszenie sublimacyjne (liofilizacja)

• przeznaczone do podania doustnego

• niektóre połyka się w całości, niektóre po uprzednim rozgryzieniu lub żuciu, inne po rozpuszczeniu w wodzie

• zwykle mają kształt cylindryczny o powierzchniach płaskich lub wypukłych, a krawędzie mogą być ścięte.

• Mogą posiadać kreskę, znak dzielący, symbol lub inne oznakowanie

• Mogą być powlekane

• Podział:

  • Ze względu na drogę podania

    • Doustne

    • Dopochwowe

    • Doodbytnicze

    • W obrębie jamy ustnej

    • Do implantacji

  • Do podania doustnego

    • Niepowlekane

    • Powlekane

    • Musujące

    • Do sporządzania roztworu doustnego

    • Do sporządzania zawiesiny doustnej

    • Ulegające rozpadowi w jamie ustnej

    • Dojelitowe

    • O zmodyfikowanym uwalnianiu

    • Do stosowania w jamie ustnej

    • Liofilizaty doustne

  • Miejsce stosowania:

    • Preparationes bucales (w obrębie jamy ustnej) – stałe, półstałe lub płynne postaci leku, zawierające jedną lub kilka substancji czynnych, przeznaczone do stosowania w jamie ustnej i/lub gardle, w celu wywołania działania miejscowego lub ogólnego

Rodzaje preparatów:

• Pastylki twarde i pastylki miękkie
  stała lub półpłynna postać leku przeznaczone do ssania, stosowane zwykle w celu wywołania miejscowego działania leczniczego w obrębie jamy ustnej lub gardła. Podczas ssania – rozpuszczanie lub rozpad

• Tabletki do ssania
  stała dawkowana postać leku przeznaczona do ssania w celu wywołania miejscowego lub ogólnego działania leczniczego. Sporządzane przez prasowanie

• Tabletki podjęzykowe i podpoliczkowe

• Preparaty mukoadhezyjne
  substancje czynne wchłaniają się do krwioobiegu przez błonę śluzową w sposób przedłużony
  postać:

  • Adhezyjne tabletki podpoliczkowe

  • Lamelki podpoliczkowe (płatki/filmy jedno lub kilkuwarstwowe)

  • Inne stałe lub półstałe preparaty

Zawierają zazwyczaj polimery hydrofilowe które zwilżone śliną tworzą hydrożel wykazujący adhezję do błony śluzowej

• Preparaty dopochwowe
  Tabletki dopochwowe i tabletki do sporządzania roztworów i zawiesin dopochwowych

• Preparaty doodbytnicze

• Ze względu na technologię:

  • Tabletki niepowlekane – jednowarstwowe tabletki stosowane przez jednorazowe prasowanie cząstek lub wielowarstwowe tabletki, składające się z 2 koncentrycznie lub równolegle ułożonych warstw, uzyskane przez kolejne prasowanie mieszaniny cząstek o różnym składzie.
    Stosowane substancje pomocnicze nie są specjalnie przeznaczone do modyfikowania uwalniania substancji czynnej w płynach trawiennych
    Przekrój tabletki wykazuje teksturę względnie jednolitą bez śladów otoczki

  • Tabletki powlekane – pokryte jedną lub kilkoma warstwami mieszaniny różnych substancji np.:

    • Naturalne i syntetyczne żywice

    • Gumy

    • Żelatyna

    • Nieaktywne i nierozpuszczalne substancje wypełniające

    • Cukry

    • Plastyfikatory

    • Alkohole wielowodorotlenowe

    • Woski

    • Barwniki zatwierdzone przez organ upoważniony

    • Czasem substancje poprawiające smak i zapach oraz substancje czynne

Tabletki powlekane mają gładką powierzchnię, która często jest barwiona i może być polerowana.

Drażetka = tabletka powlekana cukrowo (kilkuwarstwowo)

• Mechanizm działania

  • O zmodyfikowanym uwalnianiu
    są powlekanymi lub niepowlekanymi tabletkami zawierającymi specjalne substancje pomocnicze i/lub sporządzane w specjalny sposób tak aby:

    • Modyfikować szybkość

    • Miejsce

    • Czas uwalniania substancji czynnej

Podział na:

• O przedłużonym uwalnianiu

• O opóźnionym uwalnianiu

• O pulsacyjnym uwalnianiu

• Tabletki dojelitowe
  tabletki o opóźnionym uwalnianiu, które są odporne na działanie soku żołądkowego i uwalniają substancję czynną w soku jelitowym
  Zwykle sporządza się je z granulatów lub cząstek powlekanych otoczkami odpornymi na działanie soku żołądkowego lub w określonych przypadkach mogą to być tabletki z otoczką oporną na działanie soku żołądkowego
  
  Postacie o modyfikowanym uwalnianiu:

  • O opóźnionym uwalnianiu (np. dojelitowe)

  • O powtarzającym się wielokrotnym uwalnianiu (pierwsza dawka uwalnia się szybko po podaniu, dawki następne uwalniają się okresowo)

  • O przedłużonym uwalnianiu (uwalniany tak, że jego dostępność dla procesu wchłaniania jest przedłużona w czasie w stosunku do konwencjonalnych form leku, substancja lecznicza uwalniana w sposób spowolniony na całym odcinku przewodu pokarmowego)

  • O długotrwałym, ciągłym uwalnianiu (SR)

  • O rozszerzonym/przedłużonym uwalnianiu (ER)

  • O kontrolowanym uwalnianiu (CR)

  • O zmodyfikowanym uwalnianiu (MR)

• Sposób użycia

  • Do sporządzania roztworu doustnego
    tabletki niepowlekane lub powlekane polimerem
    przeznaczone do rozpuszczania w wodzie przez podaniem
    roztwór może być lekko opalizujący

  • Tabletki musujące
    niepowlekane tabletki zawierające zazwyczaj substancje o charakterze kwasów i węglany lub wodorowęglany, które reagują szybko w obecności wody z wydzieleniem CO2

  • Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej

Tabletki niepowlekane lub powlekane polimerem przeznaczone do rozpraszania w wodzie przez podaniem z utworzeniem homogennej zawiesiny

1. TABLETKI DO SSANIA, PODJĘZYKOWE, DRAŻETKI – OPISAĆ, JAKIE SUBSTANCJE POMOCNICZE POWINNY ZAWIERAĆ

Tabletki do ssania – substancje spowalniające proces rozpuszczania, substancje zapobiegające zbyt szybkiemu rozpadowi (np.sacharoza), NIE zawierają substancji rozsadzających, mogą zawierać także substancje wypełniające (sacharoza)
Laktoza przedłuża czas rozpadu, mannitol, sacharoza opóźniają rozpad tabletki

Tabletki podjęzykowe substancje obniżające napięcie powierzchniowe śliny. Wchłaniają się szybko przez błony śluzowe, działają ogólnoustrojowo. Substancje wypełniające, głównie mannitol, substancje poślizgowe, substancje przyspieszające rozpad.

Drażetki w skład otoczki wchodzą oprócz sacharozy inne substancje powlekające: talk, węglan wapnia, kaolin, skrobia lub krzemionka koloidalna. Substancje zwiększające lepkość (np. metyloceluloza), środki wiążące (np. guma arabska), barwniki. Do gruntowania stosuje się także poliwidon, etylocelulozę, octanoftalan celulozy

Granulowanie polwidon, etyloceluloza
Powlekanie: talk, skrobia, krzemionka koloidalna
środki ↑lepkość: metyloceluloza
środki wiążące guma arabska
substancja pomocnicza w drażowaniu: skrobia

1. RODZAJE TABLETKAREK. RÓŻNICE, PODOBIEŃSTWO

Tabletkarka to urządzenie służące do prasowania granulatów lub proszków w celu otrzymania tabletek.

Zasadniczymi elementami są:

• Matryca

• Stempel górny

• Stempel dolny

• Lej dozujący

Etapy tabletkowania:

• Napełnianie matrycy masą tabletkową

• Sprasowanie

• Wypchnięcie tabletki

1. Tabletkarki uderzeniowe:

   • Niewielka

   • Wydajność 3000 szt/h

   • Jeden zestaw: stempel – matryca

   • W jednym cyklu pracy powstaje 1 tabletka

   • Wykorzystywana w projektowaniu postaci leku

   • W produkcji na małą skalę (np. serie próbne)

   • Ruch pionowy i poziomy leja nasypowego (posuwisto-zwrotny) lej nasypowy ruchomy

   • Objętość masy wypełniającej otwór matrycy – regulowana położeniem stempla dolnego

   • Stempel dolny – nieruchomy, nie bierze udziału w prasowaniu

   • Czas wywierania nacisku – krótki

   • Działanie:

     1. Nasypanie matrycy masą przez lej ruchomy

     2. Cofanie się leja, stempel górny obniża się, zagłębia w otworze matrycy, prasuje masę tabletkową

     3. Stempel górny podnosi się do góry, stempel dolny wypycha tabletkę

2. Tabletkarki rotacyjne

   • Wysoka wydajność – 250 000 szt/h

   • Wiele zestawów: stempel-matryca

   • W jednym cyklu pracy powstaje wiele tabletek (w zależności od ilości zestawów s-m)

   • Stempel dolny bierze udział w prasowaniu siła przykładana równomiernie od góry i od dołu

   • Lej nasypowy nieruchomy

   • W produkcji na skalę masową

   • Czas wywierania nacisku – stopniowo się zwiększa

	TABLETKARKA UDERZENIOWA	TABLETKARKA ROTACYJNA
Lej	Ruchomy	Nieruchomy
Matryca	Nieruchoma	Ruchoma
1 cykl pracy	1 tabletka	Tyle tabletek ile matryc
Stempel dolny	Nieruchomy – nie bierze udziału w prasowaniu	Ruchomy – bierze udział w prasowaniu
Czas wywierania nacisku	Krótki	Stopniowo się zwiększa
Wstępne prasowanie	Nie	Tak (gdy 2 tarcze dociskowe)
Ilość zestawów stempel/matryca	1	Wiele
Skala produkcji	Laboratoryjna	Przemysłowa (wydajniejsza)
Elementy wspólne	-stempel górny/dolny - matryca - lej - zasada działania (prasowanie między dwoma stemplami)

PRZYGOTOWANIE MASY TABLETKOWEJ

• Bezpośrednio:

  • Mieszamy substancję aktywną z pomocniczą kompresja

  • Metoda Z WYBORU jeśli tylko może być stosowana

  • Mniejsze straty ze względu na mniejszą ilość poszczególnych etapów

  • Niewielka ilość operacji technologicznych

  • Mniejsza ilość sprzętu

  • Mniejsze zużycie energii

  • Oszczędza czas

  • Tańsze

  • Eliminuje czynniki wpływające na trwałość substancji leczniczej np. wodę czy inne rozpuszczalniki czy działanie temperatury podczas suszenia - umożliwia otrzymanie postaci leku z substancji leczniczych o ograniczonej trwałości (ciepło wilgoć)

  • WADY: nie wszystkie substancje chemiczne można tabletkować tą metodą

  • Trudności z dokładnym wymieszaniem (wielkość ziaren – różne różnych substancji) + siły oddziaływania różnych substancji

  • Produkt najczęściej ma korzystniejszy wskaźnik wytrzymałościowy i krótszy czas rozpadu od otrzymanych przez prasowanie granulatu. Czas rozpadu nie ma też tendecji do wydłużania się podczas przechowywania.

• Przez granulację

  • Po granulacji dodaje się odpowiednie substancje poślizgowe, a następnie tabletkuje

1. PROCESY FIZYKOCHEMICZNE PODCZAS TABLETKOWANIA

Do najważniejszych zjawisk zachodzących podczas tabletkowania należy „teoria o działaniu sił molekularnych”.

Zakłada ona, że powierzchnia styku pomiędzy poszczególnymi cząsteczkami proszku znacznie się zwiększa przy ich prasowaniu. Pozwala to na wzajemne oddziaływanie sił międzycząsteczkowych.

W proszkach krystalicznych o budowie jonowej działają siły elektrostatyczne

W kryształach kowalentnych – siły wiązań kowalencyjnych

W molekularnych – siły kohezji van der Waalsa

Inne teorie

Tabletkowanie za pomocą działania energii cieplnej powstałej podczas prasowania. W skutek jej działania substancja ulega stopnieniu i zlepieniu.

Teoria kapilarna – podczas tabletkowania następuje deformacja kapilar, wyciśnięcie z nich wody, która zwilżając powierzchnię ziaren granulatu powoduje ich zlepianie

Mamy jeszcze mechanizm wzajemnych wklinowań się cząstek granulatu - czyli mechaniczne dopasowanie

1. SPOŚRÓD WYMIENIONYCH SUBSTANCJI WYBIERZ TE, KTÓRE NIE SĄ STOSOWANE PRZY PRODUKCJI TABLETEK I GRANULATÓW MUSUJĄCYCH

2. METODY OTRZYMYWANIA TABLETEK I GRANULATÓW MUSUJĄCYCH

Skład tabletek musujących:

• Kwas organiczny: winowy, cytrynowy

• Węglan: najczęściej wodorowęglan sodu

• Substancje zwilżające przy metodzie mokrej: etanol, alkohol izopropylowy, alkoholowy roztwór poliwidonu

• Substancje rozsadzające dwutlenek węgla

Tabletki musujące przed użyciem rozpuszcza się w wodzie. W wyniku reakcji kwasu organicznego z wodorowęglanem sodu powstaje dwutlenek węgla, który przyspiesza rozpad tabletki, maskuje nieprzyjemny smak związków czynnych, przyspiesza ich wchłanianie.

Masa tabletkowa musi charakteryzować się małą zawartością wilgoci (poniżej 1%)

Dwie metody otrzymania masy tabletkowej:

• MOKRA

  • Kwas i wodorowęglan sodu granuluje się (razem lub oddzielnie)

  • Środkiem zwilżającym jest etanol/ alkohol izopropylowy/ alkoholowy roztwór poliwidonu

• SUCHA

  • Dwa rodzaje postępowania

1. mieszaninę wodorowęglanu i kwasu cytrynowego ogrzewa się w 100˚C
   Czynnikiem granulującym jest woda krystalizacyjna kwasu cytrynowego lub powstała w wyniku częściowego rozkładu wodorowęglanu do węglanu
   Otrzymujemy tzw granulat spiekany

2. Klasycznie – prasowanie mieszaniny proszków, rozdrabnianie i tabletkowanie lub bezpośrednie tabletkowanie

1. WPŁYW TEMPERATURY TOPNIENIA I MASY TABLETKOWEJ NA PROCES TABLETKOWANIA

Wyniki pomiaru masy tabletek świadczą o:

• Dokładności dozowania podczas tabletkowania

• Wymieszaniu

• Nasypie do matrycy

Dokładność dozowania zależy od:

• Jednorodności ziaren granulatu

• Właściwego zasypywania z leja

• Równomiernego wypełniania matrycy

• Równomiernej pracy tabletkarek

Wpływ temperatury topnienia masy tabletkowej:

• Powinna być wyższa od 75˚C

• Przy niższej – podczas tabletkowania masa się nadtapia – zwiększa tarcie i przykleja się do stempli i matrycy

• Aby ją podwyższyć, do masy tabletkowej dodaje się krzemionkę koloidalną, cukier mlekowy lub skrobię

• Wraz ze wzrostem temperatury topnienia zwiększa się spójność wskutek działania sił międzycząsteczkowych i wytrzymałość mechaniczna tabletek na zgniatanie

1. RODZAJE TABLETEK POWLEKANYCH + PRZYKŁADY – RÓŻNICE I PODOBIEŃSTWA

• Tabletki powlekane – pokryte jedną lub kilkoma warstwami substancji powlekającej, mają gładką powierzchnię, mogą być polerowane i barwione

• Powlekanie - Proces prowadzący do nałożenia otoczki na tabletkę (rdzeń)

• Powlekać można także proszki, granulaty, peletki, kapsułki

• Cel powlekania:

  • ochrona przed wpływem warunków atmosferycznych (tlen, wilgoć, dwutlenek węgla, światło),

  • estetyczny wygląd,

  • maskowanie przykrego smaku/zapachu substancji leczniczej,

  • ochrona przed utratą substancji lotnych,

  • oddzielenie substancji wzajemnie niezgodnych,

  • sporządzanie tabletek dojelitowych (otoczka odporna na działanie kwasu)

  • sporządzanie stałych postaci leku o przedłużonym działaniu

• Metody powlekania:

  • powlekanie w bębnie drażerskim,

  • powlekanie w warstwie fluidalnej metodą Wurstera,

  • powlekanie elektrostatyczne proszkami,

  • powlekanie przy użyciu tabletkarki

TABLETKI DRAŻOWANE (DRAŻETKI)	TABLETKI POWLEKANE
Różnice
Powlekane powłoczką cukrową, gł sacharozą	Powlekane substancjami wielkocząsteczkowymi o właściwościach błonotwórczych
Otoczka stanowi 30-80% masy tabletki	Otoczka stanowi 2-8% masy tabletki
	Otoczka zachowuje pierwotny kształt – wyryte są na niej znaki lub napisy
Podobieństwa
Roztwory substancji powlekających zawierają odpowiedni barwnik
Lepszą przyczepność otoczki do rdzenia otrzymuje się przez dodanie substancji powierzchniowo czynnej
Stosuje się środki nadające połysk – najczęściej mieszanina wosku pszczelego i wosku Carnauba
Otoczkę stosuje się w celu: zwiększenie wytrzymałości mechanicznej, nadania tabletkom estetycznego wyglądu, ułatwienia połknięcia, poprawienia smaku, ochrony przed czynnikami fizycznymi

Inny podział tabletek powlekanych

Tabletki powlekane substancjami wielkocząsteczkowymi możemy podzielić na:

• TABLETKI DOJELITOWE powlekane są polimerami odpornymi na działanie soków żołądkowych: polimerami z grupami kwasowymi np.: octanoftalan celulozy, bursztynian acetylocelulozy czy pochodne kwasu akrylowego – eudragitem L i S

• TABLETKA TYPU DUPLEX – posiada otoczkę z dawką inicjującą substancji leczniczej, otoczkę nierozpuszczalną w żołądku i rdzeń z substancją leczniczą – dawka podtrzymująca

• TABLETKA POWLEKANA Z OTWOREM DOZUJĄCYM – doustny system terapeutyczny, dozowanie leku następuje w wyniku tworzenia się wysokiego ciśnienia osmotycznego, które powoduje „wypychanie” roztworu substancji leczniczej przez otwór w otoczce do ustroju

1. ETAPY DRAŻOWANIA

Metoda: powlekanie cukrowe poprzez drażowanie na mokro; etapy:

1. GRUNTOWANIE – wzrost wytrzymałości mechanicznej rdzeni, zabezpieczenie przed wnikaniem wilgoci podczas powlekania, co może prowadzić do pęcznienia środków rozsadzających i rozpadu tabletki (ten etap może być pominięty, gdy wysoka wytrzymałość rdzeni) lub przenikanie barwników np. z wyciągów roślinnych do otoczki. Nałożenie na rdzenie poliwidonu/etylocelulozy/octanoftalanu celulozy lub talku związanego z mieszaniną syropu z kleikiem żelatynowym

2. WŁAŚCIWE POWLEKANIE – pokrywanie rdzeni zasadniczą otoczką i barwienie. Polega na zwilżeniu rdzenia syropem zawierającym substancje powlekające (talk, węglan wapnia, skrobia, krzemionka koloidalna), środki zwiększające lepkość (metyloceluloza, karboksymetyloceluloza), środki wiążące (guma arabska), barwniki

3. WYGŁADZANIE I DALSZE BARWIENIE – wyrównanie nierówności. Polega na zwilżeniu rdzenia barwionym syropem cukrowym, zawierającym część cukru inwertowanego. Można dodać także substancji powierzchniowo czynnych.

4. POLEROWANIE – pokrycie cienką warstwą wosku – ochrona przed wilgocią oraz estetyczny wygląd

1. TABLETKI PRZEDŁUŻONYM CZASIE DZIAŁANIA – PODZIAŁ

2. SUBSTANCJE PRZEDŁUŻAJĄCE DZIAŁANIE LEKU I OPÓŹNIAJĄCE ROZPAD

3. WYJAŚNIJ POJĘCIA: PREPARATY O KONTROLOWANYM UWALNIANIU

4. JAK STWORZYĆ TABLETKĘ DOJELITOWĄ (TECHNOLOGIA I SUBSTANCJE POMOCNICZE)

• Preparaty o kontrolowanym uwalnianiu to preparaty, w których etap uwalniania został w jakiś sposób zmieniony np. powodując przedłużone lub opóźnione działanie

• Robi się to w celu zapewnienia przez jak najdłuższy czas (8-12h) odpowiedniej dawki leku w miejscu jej działania. A także zmniejszenia częstości podawania leku, ominięcia uwalniania w nieodpowiednim odcinku układu pokarmowego.

• Dotyczy to głównie leków o krótkim okresie półtrwania stosowanych przewlekle

• Metody otrzymywania:

• Powlekanie

• Inkorporowanie – substancja lecznicza zawieszona jest w nośniku opóźniającym uwalnianie (lipofilowym, hydrofilowym, nierozpuszczalnym w przewodzie pokarmowym

• Preparaty o przedłużonym działaniu (powlekanie, inkorporowanie, kompeksowanie, wiązanie na jonitach); uwalnianie zachodzi na całej długości przewodu pokarmowego w ciągu kilkunastu godzin.

Preparat o opóźnionym uwalnianiu -> tabletki dojelitowe. Rozpad szybki, ale opóźniony (np. tylko w jelicie)

• Przedłużone uwalnianie możemy uzyskać przez spowolnienie wchłaniania, zahamowanie wydalania lub zahamowanie biotransformacji

• Podział ze względu na metodę otrzymywania:

  • Tabletki powlekane (np. elementarna pompa osmotyczna, tabletki zawierające w otoczce porofory)

  • Tabletki otrzymywane metodą inkorporowania (tabletki matrycowe – hydrofilowe z poch. Celulozy/lipofilowe zawierające pory; tabletki z substancją inkorporowaną na nośniku lipofilowym lub hydrofilowym)

  • Tabletki otrzymywane metodą kompleksowania

  • Tabletki otrzymywane przez wiązanie substancji leczniczej na jonitach

• Metoda powlekania (wielozbiornikowe / wielokompartmentowe formy leku)

  1. Stosuje się do kryształów substancji leczniczej, granulatów i tabletek. Dzieli się je na części:

     • Części się nie pokrywa w ogóle (substancja rozpuszcza się natychmiast – dawka inicjująca)

     • Na inne – otoczki różnej grubości (rożny czas uwalniania – dawka podtrzymująca)

A następnie zamyka w kapsułce / tabletce.

1. Powlekanie substancjami rozpuszczającymi się w zależności od pH / różnych enzymów – różne odcinki przewodu pokarmowego

2. Otoczka nierozpuszczalna w przewodzie pokarmowym – uwalnianie na zasadzie dyfuzji (czas kontrolowany doborem otoczki np. Eudragit RL i RS)

Inne: Zawierające w otoczce dodatkowe substancje tzw. POROFORY – porofory ulegają rozpuszczeniu lub pęcznieniu w trakcie wędrówki tabletki w przewodzie pokarmowym –dzięki czemu rozpuszczalność otoczki zmienia się stopniowo.

• Metoda inkorporowania:
  Polega na zawieszeniu substancji leczniczej w nośniku opóźniającym uwalnianie:

  • Na matrycach HYDROFILOWYCH
    np. metyloceluloza, karmeloza sodu, alginiany, polimery kwasu akrylowego…

Tabletka w przewodzie pokarmowym pęcznieje. Na powierzchni tabletki powstają substancje żelowe.

Gdy pierwsza warstwa żelowa ulega wchłonięciu, powstaje kolejna.

• Na matrycy LIPOFILOWEJ
  matryca w ogóle nie ulega deintegracji. Posiada pory przez które dyfunduje H2O, która rozpuszcza substancję leczniczą i wraz z nią w postaci roztworu przedostaje się przez pory do ustroju.

Z KSIĄŻKI: substancja uwalnia się stopniowo w miarę enzymatycznego trawienia lub rozpuszczania nośnika

• Na matrycach nierozpuszczalnych w przewodzie pokarmowym – uwalnianie przez dyfuzje przez kapilary

• Też ważna budowa tabletki np. tabletka powlekana bez substancji leczniczej lub z inicjującą dawką substancji leczniczej.

• Metoda kompleksowania
  Tworzenie trudnorozpuszczalnego kompleksu substancji leczniczej ze związkiem wielkocząsteczkowym. Otrzymane produkty w kształcie granulek umieszcza się w kapsułkach / tabletkuje. Uwalniają się stopniowo w miarę rozpadu kompleksu.

• Metoda wiązania substancji leczniczej na jonitach
  Zastosowanie w przypadku substancji o charakterze kwasowym / zasadowym.
  Uwalnianie na zasadzie wymiany jonowej w środowisku przewodu pokarmowego
  Jonity mocno kwasowych / zasadowych – uwalnianie zależy od siły jonowej – uwalnianie w całym odcinku pp

Jonity słabo zdysocjowane – uwalnianie zależne od pH – kationity uwalniają lek w żołądku, anionity w jelitach.

Inny podział: Postacie o modyfikowanym uwalnianiu:

• O opóźnionym uwalnianiu (np. dojelitowe)

• O powtarzającym się wielokrotnym uwalnianiu (pierwsza dawka uwalnia się szybko po podaniu, dawki następne uwalniają się okresowo)

• O przedłużonym uwalnianiu (uwalniany tak, że jego dostępność dla procesu wchłaniania jest przedłużona w czasie w stosunku do konwencjonalnych form leku, substancja lecznicza uwalniana w sposób spowolniony na całym odcinku przewodu pokarmowego)

• O długotrwałym, ciągłym uwalnianiu (SR)

• O rozszerzonym/przedłużonym uwalnianiu (ER)

• O kontrolowanym uwalnianiu (CR)

• O zmodyfikowanym uwalnianiu (MR)

.

SUBSTANCJE PRZEDŁUŻAJĄCE DZIAŁANIE LEKU I OPÓŹNIAJĄCE JEGO ROZPAD

• METODA POWLEKANIA

1. nanoszenie różnej grubości otoczki z tej samej rozpuszczalnej substancji powlekającej

- metyloceluloza

- poliwidon

- makrogole

2. powlekanie substancjami, które rozpuszczają się w zależności od pH

- kwaśne: Eudragid E

- zasadowe: Eudragid LiS

- octan celulozy pH>7

3. uwalnianie na zasadzie dyfuzji – otoczki nierozpuszczalne (o różnej przepuszczalności)

- eudragid RL, RS

- etyloceluloza

- nitroceluloza

- octan celulozy

4. Porofory dodawane do otoczek

- rozpuszczalne w soku żołądkowym: eudragid e

- pęczniejące w soku żołądkowym: skrobia

- rozpuszczające się w jelicie cienkim: octoftalan celulozy, eudragid L i S

- ulegające trawieniu w okrężnicy: celuloza mikrokrystaliczna, polimery z grupami azowymi

• METODA INKORPOROWANIA

1. Nośnik hydrofilowy

- metyloceluloza

- karmeloza sodu

- hypromeloza

- alginiany

- eter galaktozy z mannitolem

- polimer kwasu akrylowego

- śluz roślinny

2. Nośniki lipofilowe

- wosk pszczeli

- wosk Carnauba

- olbrot

- mono-, di-, i triglicerydy kwasu stearynowego i palmitynowego

- kwas stearynowy

3. Nośniki nierozpuszczalne w przewodzie pokarmowym

- wysuszony siarczan wapnia

- bezwodny di- i tri fosforan wapnia

- krzemionka koloidalna

- polichlorek winylu

- octan celulozy, etyloceluloza

- polistyren

- poliamidy

- Eudragid RL i RS

Ważne by poinformować pacjenta o rzadszym przyjmowaniu tabletek w przypadku leków o przedłużonym uwalnianiu oraz o zakazie przełamywania tabletek (zniszczenie otoczki), popijania tabletek ciepłymi napojami czy alkoholem (rozpuszczanie otoczki.

1. ZASTOSOWANIE EUDRAGITU

Eudargit to różne syntetyczne kationowe i anionowe kopolimery kwasów akrylowego i metakrylowego.

Dostępne w postaci proszków, granulatów i roztworów.

Nietoksyczne i niedrażniące

Zastosowanie:

• Substancja powlekająca (Eudagril L i S -> rozpuszczalny w środowisku zasadowym; Eudragit E -> rozpuszczalny w środowisku kwaśnym) dla tabletek dojelitowych i doustnych o przedłużonym i kontrolowanym uwalnianiu leku

• Substancja wiążąca w granulacji na mokro, do tabletkowania bezpośredniego oraz do plastrów i żeli

• Eudispert to składnik podstaw maściowych, stabilizator zawiesin i emulsji, środek smarujący w procesie tabletkowania

1. CYKLODEKSTRYNY – WŁAŚCIWOŚCI I ZASTOSOWANIE

• Występują w trzech odmianach α (6 cząsteczek glukozy), β (7 cz. g.), γ – cyklodekstryna (8 cz.g)

• Są to cykliczne oligosacharydy złożone z co najmniej 6 reszt D-glukopiranozowych związanych α(1-4)glikozydowymi mostkami

• Wewnętrzna powierzchnia cząsteczki jest hydrofobowa, zewnętrzna – hydrofilowa; pozwala to zamykać w wewnętrznej przestrzeni cząsteczkę substancji leczniczej, tworząc kompleksy inkluzyjne

• Wytwarzane w procesie enzymatycznej degradacji skrobi przy użyciu odpowiednich bakterii

• Postać białych, krystalicznych proszków o lekko słodkim smaku lub proszków bezpostaciowych

• Używane do maści, czopków, tabletek i kapsułek

• Najczęściej stosowana jest β-cyklodekstryna i jej pochodne (działanie nefrotoksyczne)

• Nie powodują podrażnień dróg oddechowych, skóry i oczu

• Brak przesłanek o działaniu mutagennym i teratogennym

• Działanie

  • Wzrost rozpuszczalności i dostępności biologicznej barbituranów, chloramfenikolu, diazepamu, digoksyny, furosemidu, prostaglandyn

  • Wzrost trwałości fizykochemicznej i zapobieganie utlenianiu aldehydów, epinefryny, fenotiazyny

  • Zmniejszenie sublimacji: kamfory, chlorbutanolu, jodu i mentolu

Metody badania jakości tabletek:

1. Ocena wyglądu i pomiary wielkości

2. Określenie średniej masy

3. Określenie jednolitości zawartości substancji leczniczej

4. Określenie czasu rozpadu lub rozpuszczania

5. Oznaczanie szybkości uwalniania substancji leczniczej

6. Oznaczanie wytrzymałości mechanicznej

7. Określenie zawartości substancji leczniczej i ewentualnych produktów rozkładu (czystość chemiczna)

8. Określenie zawartości popiołu nierozpuszczalnego w kwasie solnym

9. Określenie czystości mikrobiologicznej

OCENA WYGLĄDU I POMIAR

• Tabletki powinny być jednakowe, gładkie, o jednolitej powierzchni, bez plam i uszkodzeń

• Zbyt duże odchylenia – wadliwie przygotowany granulat (np. złe rozdrobnienie), zła dokładność dozowania

• Normy odchylenia +/- 5% (lub inne wg wymogów)

1. OZNACZANIE CZASU ROZPADU TABLETKI I JEGO ZNACZENIE W OZNACZANIU DOSTĘPNOŚCI FARMACEUTYCZNEJ

OZNACZENIE CZASU ROZPADU/ROZPUSZCZANIA

• Istnieje zależność między czasem rozpadu a szybkością rozpuszczania substancji leczniczej

• Czas rozpadu tabletek do połykania powinien być jak najkrótszy, a tabletek dojelitowych dostosowany do miejsca wchłaniania

• Nie bada się czasu rozpadu tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, do implantacji, tabletek do rozgryzania i żucia

• Wpływ: nacisk tabletkowania, zwilżalność kapilar i porowatość

• Zmienne warunki oznaczania

• W zlewkach szklanych o płaskim dnie + uchwyt z rurkami z przezroczystego tworzywa ograniczone sitem. Do rurek wkładamy po tabletce i ograniczamy je przezroczystymi ciężarkami całość wprowadzamy w ruch pionowy i obserwujemy proces rozpadu

  • tabletki niepowlekane – 15 minut w środowisku wodnym

  • tabletki powlekane polimerem – 30 minut w środowisku wodnym

  • tabletki rozpuszczalne – 3 minuty w środowisku wodnym

  • tabletki musujące – 5 min w śr wodnym

  • tabletki z otoczką cukrową – do 60 min w śr wodnym (jak nie to w 0,1M kwasie solnym)

  • tabletki dojelitowe – nie rozpadać się w kwasie solnym przez 2h, a w buforze fost o pH 6,8 – do 60 min

OZNACZANIE SZYBKOŚCI UWALNIANIA SUBSTANCJI LECZNICZEJ = DOSTĘPNOŚĆ FARMACEUTYCZNA

• Jest to szybkość uwalniania substancji leczniczej z tabletek

• Substancja lecznicza przed wchłonięciem musi najpierw rozpuścić się w organizmie (w soku żołądkowym lub jelitowym), a szybkość z jaką pojawi się w krwioobiegu zależy właśnie od szybkości jej rozpuszczenia (uwolnienia) w miejscu wchłaniania.

• Z reguły im szybszy rozpad tabletki, tym szybsze jest uwolnienie substancji leczniczej i jej pojawienie w krwioobiegu. Czasem zdarza się tak, że tabletka ulega rozpadowi do granulatu lub dalej – do proszku, ale ulega bardzo wolnemu rozpuszczeniu (co opóźnia jej pojawienie się w krwioobiegu).

Spowolnione rozpuszczanie może być spowodowane:

• Nieodpowiednią wielkością kryształu substancji leczniczej

• Występowaniem substancji w formie polimorficznej

• Nieodpowiednim doborem substancji pomocniczych

• Niewłaściwą technologią

• Zmianami podczas przechowywania

• Do badań nad szybkością uwalniania się substancji leczniczej stosuje się aparaty, w których odtwarzane są warunki fizjologiczne jakie występują w poszczególnych odcinkach przewodu pokarmowego

Badania uwalniania substancji leczniczych przeprowadzamy (in vitro) przy pomocy:

• Metoda łopatkowa (najczęściej)

• Metoda koszyczkowa (najczęściej)

• Metoda przepływowa

• Metoda ruchomego cylindra

• Aparaty budowane z przezroczystych materiałów co umożliwia obserwowanie badanej formy podczas badania

• Ważne utrzymanie stałych warunków podczas trwania badania.

• płyn akceptorowy (płyn do uwalniania) dla tabletek uwalnianych w soku żołądkowym stosuje się HCL

(0,1mol/l), rzadziej wodę.

dla tebletek dojelitowych – dwofazowo zmieniając pH. 2h HCl,

45 minut - bufor fosforanowy o pH=6,8

• pH

• temp 37˚C

• stała szybkość mieszania i/lub przepływu płynu

• Przeprowadzenie badania:

1. W naczyniu o dnie półkolistym z płynem do uwalniania umieszcza się tabletkę i za pomocą mieszadła (koszyczka lub łopatki) wprowadza się w ruch płyn ekstrakcyjny

2. W zalecanych odstępach czasu pobiera się próbki pipetą

3. Oznaczenia metodą spektrofotometryczną zawartości rozpuszczonej substancji

Przy badaniu dostępności farmaceutycznej tabletek o przedłużonym czasie działania trzeba uwzględnić czas 8-12h i zmieniające się warunki fizjologiczne w poszczególnych odcinkach przewodu pokarmowego (połowiczna wymiana HCl na bufor fosforanowy)

• Dostępność farmaceutyczna, zastosowanie:

  • Projektowanie postaci leku

  • Rejestracja produktu leczniczego

  • Porównanie leku referencyjnego i odtwórczego

  • In vitro in vivo corelation

  • Badanie jakościowe np. porównanie kolejnych serii tego samego produktu

OZNACZANIE DOSTĘPNOŚCI BIOLOGICZNEJ

• Dostępność biologiczna to stężenie leku we krwi

• Istotne: zależność stężenia od czasu, czas po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne i maksymalne stężenie

• Śledzi się stężenie substancji leczniczej we krwi

• Określana w lekach o działaniu ogólnym. Szczególnie ważna dla substancji trudnorozpuszczalnych w płynach ustrojowych

• Nie jest to badanie rutynowe jak inne, określa się opracowując technologię danej substancji lub po wprowadzeniu zmian

• Przy lekach synonimowych (zasadniczo podobnych) – ta sama substancja lecznicza, ale czy można je zamiennie ordynować

OZNACZANIE ZAWARTOŚCI SUBSTANCJI LECZNICZEJ

• Badanie ze sproszkowanych 10 tabletek i obliczoną zawartość oblicza się na znalezioną średnią masę tabletki

• Odchylenia od deklarowanej zawartości nie mogą przekroczyć 10% (tabl do 100mg) i 5% (tabl powyżej 100mg)

OZNACZANIE CZYSTOŚCI MIKROBIOLOGICZNEJ

• Tabletki do implantacji i do sporządzania roztworów do wstrzykiwań musza być jałowe

1. METODY BADANIA WYTRZYMAŁOŚCI MECHANICZNEJ TABLETEK

OZNACZANIE WYTRZYMAŁOŚCI MECHANICZNEJ

• Tabletki narażone podczas produkcji i dystrybucji na toczenie, uderzanie, tarcie, zgniatanie.

Badanie ścieralności (odporność na tarcie, toczenie i uderzenie)

-FRIABILATOR – to urządzenie do oznaczania odporności mechanicznej tabletek na ścieranie. Badanie polega na przetaczaniu dokładnie odpylonych i zważonych tabletek w bębnie z łopatką unoszącą je do góry, który obraca się przez określoną ilość obrotów.

Tabletki nie powinny stracić na masie więcej niż 1% - wystarczająca wytrzymałość.

Oznaczanie przeprowadza się tylko dla tabletek niepowlekanych

Badanie twardości (odporność na zgniatanie)

- TWARDOŚCIOMIERZ – mierzy się siłę, przy której tabletka ulegnie zgnieceniu (siła nacisku przewyższy siły wiążące tabletkę). Aparat zwiększa liniowo siłę nacisku i rejestruje wartość siły, przy której tabletka pęknie

Badanie wytrzymałości na złamanie

odporność na siłę działającą osiowo na tabletkę umieszczoną poziomo na dwóch podpórkach

1. WYJAŚNIJ POJĘCIA:

TABLETKA FLOTACYJNA

Tabletka pływająca w żołądku, można ją dłużej tam zatrzymać. Zmikronizowana substancja lecznicza zamyka się w kapsułce wraz z substancją pod wpływem H2O wytwarza żel.

FRIABILATOR

Urządzenie do oznaczania odporności mechanicznej tabletek na ścieranie. Badanie polega na przetaczaniu dokładnie odpylonych i zważonych tabletek w bębnie z łopatką unoszącą je do góry, który obraca się przez określoną ilość obrotów.

Tabletki nie powinny stracić na masie więcej niż 1% - wystarczająca wytrzymałość.

Oznaczanie przeprowadza się tylko dla tabletek niepowlekanych

WSPÓŁCZYNNIK UWALNIANIA,

Q= C/D x 100% C- stężenie w roztworze

D – deklarowana zawartość w tabletkach

Jest to % deklarowanej dawki który się uwolnił.

1. JAKIE CECHY PROCESU TECHNOLOGICZNEGO MAJĄ WPŁYW NA UWALNIANIE SUBSTANCJI CZYNNEJ

1. Wielkość nacisku przy tabletkowaniu

2. Zwilżalność kapilar

3. Porowatość (duża porowatość -> szybsze uwalnianie)

4. Wielkość granulatu

• Dodanie substancji poślizgowych nierozpuszczalnych w wodzie (stearynian wapnia/magnezu) przedłuża czas rozpadu tabletki i może zmniejszyć jej wytrzymałość mechaniczną

• Substancje poślizgowe rozpuszczalne w wodzie (np. laurylosiarczan sodu) przeznaczone są do tabletek musujących lub do sporządzania roztworów

• Tabletki wytworzone z pominięciem granulacji mają z reguły korzystniejszy wskaźnik wytrzymałości i krótszy czas rozpadu

• W przypadku tabletek musujących dodajemy kwas organiczny (winowy lub cytrynowy) i węglany. Większą wytrzymałość mechaniczną otrzymuje się przy zastosowaniu mieszaniny obu kwasów. W czasie rozpuszczania w wodzie zachodzi reakcja zobojętniania i wydziela się dwutlenek węgla, który przyspiesza rozpad tabletki i przyspiesza wchłanianie substancji czynnych.

• Odpowiednia wilgotność masy tabletkowej – zbyt mała wilgoć powoduje rozwarstwienia granulatów, natomiast zbyt duża, np. w tabletkach musujących powoduje rozkład węglanów

Wg Fiebiega:

• Zwilżalność kapilar

• Porowatość

• Wielkość nacisku przy tabletkowaniu

  • Przy pominięciu granulacji tabletka ma lepszy wskaźnik wytrzymałości i krótszy czas rozpadu

  • Wielkość nacisku przy tabletkowaniu (dodatek substancji poślizgowych zmniejsza tarcie) zbyt duży nacisk zmniejsza porowatość wydłużenie czasu rozpadu

  • Właściwa granulacja, by osiągnąć odpowiednią wielkość ziaren i ich jednolitość (wpływ na właściwe dozowanie podnosi tabletkowania, równomierne wypełnienie matrycy)

1. JAK ZMIENIĆ TECHNOLOGIĘ WYTWARZANIA TABLETEK I GRANULATÓW ŻEBY POPRAWIĆ DOZOWANIE

Ogólnie to nie kumam pytania :P

Substancje poślizgowe poprawiają sypkość granulatu.

Eudragid – kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego. Substancja nietoksyczna. Bezpieczna dla człowieka w dawce 2mg/ k.m.c / dobę. Stosowana jako substancja powlekająca w tabletkach dojelitowych lub w lekach o przedłużonym i kontrolowanym uwalnianiu. Substancja wiążąca w granulacji na mokro i do tabletkowania bezpośredniego. W żołądku nie rozpada się a jedynie pęcznieje. Uwolnieniu ulega w jelicie, gdzie rozpada się pod wpływem środowiska alkalicznego.

- glikol polietylenowy (substancja wiążąca)
- laurylosiarczan sodu (hydrofilizująca)
- flumaran stearyno sodowy
- parafina płynna
- stearynian magnezu
- krzemionka koloidalna
- talk

KAPSUŁKI

1. DEFINICJA KAPSUŁEK, METODY WYTWARZANIA KAPSUŁEK ŻELATYNOWYCH (TYLKO WYMIENIĆ)

• Stała postać leku w twardym lub miękkim zbiorniczku różnego kształtu i rozmiaru. Zawierają zwykle pojedynczą dawkę substancji czynnej. Przeznaczone do podawania doustnego, doodbytniczego, dopochwowego. Mogą też być formą opakowania dla substancji leczniczej przeznaczonej do rozpylania lub aplikacji na skórę.

• Mają kształt cylindryczny, owalny lub kolisty

• Pojemność 0,06 – 3,6ml

• Otoczki: żelatynowe, polimery, celulozy, polimery akrylowe

• Wypełnienie kapsułki może być stałe, ciekłe lub o konsystencji pasty. Zawartość nie może uszkodzić osłonki kapsułki

• Substancje zawarte w kapsułce miękkiej (żelatynowej) są roztworami niewodnymi, bo inaczej rozpuściłyby żelatynę

• KAPSUŁKI TWARDE to zbiorniczki składające się z dwóch wcześniej wytworzonych części o kształcie cylindrycznym, które z jednej strony są zaokrąglone i zamknięte, a z drugiej otwarte. Substancję czynną umieszcza się w jednej części, którą nasuwa się na drugą – następuje zazębienie.

• KAPSUŁKI MIĘKKIE – mają grubsze osłonki, są jednoczęściowe. Zwykle formowane, napełniane i zamykane podczas jednego procesu. Ciecze mogą być bezpośrednio zamykane w kapsułkach, substancje stałe są rozpuszczane lub zawieszane w celu uzyskania roztworu lub zawiesiny o konsystencji pasty.

• Metody otrzymywania:

1. METODA ZANURZENIOWA – formy zanurza się w roztworze wodnym żelatyny i od razu wyjmuje -> strzepnięcie masy -> suszenie. Zamykanie ręczne za pomocą przyrządu lub w sposób zmechanizowany.

2. METODA WYTŁACZANIA – do otrzymywania kapsułek miękkich. Dwa sposoby:

   1. Formowanie za pomocą wielowarstwowych płyt – dolnej i górnej. Ogrzane płyty -> nałożenie arkusza folii żelatynowej -> wypełnienie zagłębień lekiem -> dociśnięcie płyt z foliami -> kapsułka

   2. Folia żelatynowa podawana na dwa walce z zagłębieniami. Urządzenie dozuje lek do częściowo uformowanych kapsułek -> dalszy obrót walca -> zamknięcie kapsułek

3. METODA KROPLOWA – jednoczesne wkraplanie przez podwójną dyszę roztworu olejowego, roztworu substancji leczniczej i żelatyny do cieczy przez rurkę, tworzą się kuliste kapsułki

1. PRZYKŁADY SUBSTANCJI ŻELUJĄCYCH

• Żelatyna – jako substancja zlepiająca o charakterze hydrofilowym – jako substancja wiążąca i do tworzenia żelatynowych kapsułek

• Sole sodowe/wapniowe kwasu alginowego – stosowane jako substancja wiążąca, lepiszcza i substancja rozsadzająca (alginiany)

• Agar

• Skrobia – środek rozsadzający i zwiększający lepkość

• MC 4-5% - lepiszcze w procesie granulacji na mokro

• Guma arabska – lepiszcze w procesie granulacji na mokro

• Guma guar – w stężeniu 10% środek wiążący i wozsadzający. W stężeniu 2,5% stosowany jako środek zagęszczający

Ogólnie substancje żelujące w zależności od swojego stężenia mogą być wykorzystywane jako substancje wiążące (roztwory), lepiszcze (szczególnie w procesie granulacji na mokro), jako substancje rozsadzające – gdzie wykorzystuje się ich zdolność pęcznienia pod wpływem wody

1. KAPSUŁKI DOJELITOWE ŻELATYNOWE

Można utrzymać przez:

1. Utwardzenie żelatyny – kapsułki zanurza się w etanolowym roztworze formaldehydu lub umieszcza się w parach formaldehydu. W warunkach tych następuje poprzeczne usieciowanie żelatyny. Zainicjowany proces utwardzania może przebiegać dalej, co w rezultacie prowadzi do znacznego przedłużenia czasu rozpadu kapsułek, stąd ograniczone i mniejsze zastosowanie tej metody

2. Wprowadzenie do żelatyny substancji odpornych na działanie soku żołądkowego – związki nierozpuszczalne w środowisku kwaśnym wprowadza się do roztworu żelatyny jako sole sodu. Najczęśćiej stosuje się do tego celu sól sodową octanoftalanu celulozy. W środowisku kwaśnym żołądka sól sodowa przechodzi w octanoftalan celulozy, który nie pęcznieje ani się nie rozpuszcza. Szybko natomiast rozpuszcza się w soku jelitowym

3. Pokrycie kwasoodpornymi otoczkami (np. ftalany, Eudragit L i S, szelak)

4. Kapsułki w których umieszcza się proszek lub granulat dojelitowy.

METODY KONTROLI KAPSUŁEK:

• Badanie jednolitości masy pojedynczych kapsułek

• Badanie jednolitości zawartości substancji leczniczej

• Badanie zawartości substancji leczniczej

• Określenie czasu rozpadu kapsułek (skrobiowe 10min, żelatynowe 10min, żelatynowe napełnione 30 min)

• Uwalnianie substancji leczniczej z kapsułek żelatynowych

• Czystość mikrobiologiczna

1. ULOTKA Z IBUPROMU – OPISZ FUNKCJE POSZCZEGÓLNYCH SKŁADNIKÓW ORAZ WSKAŻ ICH TEORETYCZNY WPŁYW NA DOSTĘPNOŚĆ FARMACEUTYCZNĄ I BIOLOGICZNĄ

2. ULOTKA TULIP – SUBSTANCJE POMOCNICZE: JAKA FUNKCJA, JAKI MAJĄ WPŁYW NA PROCES ROZPADU I DOSTĘPNOŚĆ FARMACEUTYCZNĄ

CERUTIN:

• Celuloza mikrokrystaliczna substancja wiążąca, rozsadzająca

• Skrobia kukurydziana substancja wypełniająca, rozsadzająca

• Powidon substancja wypełniająca, wiążąca

• Magnezu stearynian substancja poślizgowa, smarująca

• Laktoza jednowodna substancja wypełniająca

• Hypromeloza nośnik hydrofilowy

• Tytanu dwutlenek

• Makrogol 6000 substancja poślizgowa (smarująca) powlekająca (?)

• Tlenek żelaza

• Skrobia ziemniaczana rozsadzająca, wypełniająca

• Skrobia kukurydziana rozsadzająca, wypełniająca

• Krzemionka koloidalna bezwodna rozsadzająca, poślizgowa

• Magnezu stearynian poślizgowa, smarująca

• Talk antyadhezyjna, poślizgowa

• Laktoza jednowodna wypełniająca

  • Rdzeń:

• Celuloza mikrokrystaliczna

• Laktoza jednowodna

• Kroskarmeloza sodowa

• Disodu edetynian

• Magnezu stearynian

• Otoczka

• Hypomelaza nośnik opóźniający uwalnianie (hydrofilowy)

• Hydroksypropyloceluloza

• Tytanu dwutlenek

• Tlenek żelaza żółty

• Tlenek żelaza czerwony