WYKŁAD 7 – 24.11.2014

WITAMINA D

• występuje w różnych postaciach w organizmie, postacie się pozornie nie różnią -> witamina D2, a witamina D3 łańcuchem bocznym; D2 dodatkowa grupa metylowa,

• In vivo ta różnica ma nieznaczne implifikacje na metabolizm tego związku,

• podstawowe funkcje tych związków są sobie równoważne.

D2 to ergokalcyferol

D3 to choleklacyferol

Witaminy D przypominają strukturę cholesterolu - różnica jest w tym, że pierścień jest niedomknięty+ łańcuchy boczne -> to znaczy możemy syntezować witaminę D z cholesterolu tj. 7-dehydyrocholesterolu, znajdującego się w skórze, w której pod wpływem promieniowania UV otwiera pierścień i powstaje witamina D3. CHOLESTEROL ZNAJDUJE SIĘ W BŁONACH BIOLOGICZNYCH np. zwierzęt.

Natomiast drugą możliwością jest biosynteza z ergosterolu.

Grzyby nie mają cholesterolu w błonie, syntezują sobie zbliżone budową związki do cholesterolu, synteza ich wygląda inaczej plus funkcja jest inna. Te inne związki ulegają przemianą podobnym do dehydrocholesterolu i powstaje z nich witamina D2.

Rośliny - brak prekursorów ergosterolu i cholekalcyferolu. Mają sitosterole nie metabolizujące się do witaminy D, które ingerują w metabolizm cholesterolu ograniczając hipercholesterolemie. ROŚLINY NIE SĄ ZRÓDŁEM WITAMINY.

Synteza

Najzdrowsza i najlepsza forma dla człowieka to 7-dehydrocholesterol (prowitamina), który jest związkiem endogennym. Wchłanianie z diety ergoklacyferolu , może być też D3 od zwierzęcych pokarmów.

1. Prowitamina D3

2. Ekspozycja na UV (wystarczy bardzo krótka)

3. Powstaje PREWITAMINA D3*, ulegająca do spontanicznej izomeracji (proces zależny od temperatury) do cholekalcyferolu, który jest metabolizowany w wątrobie.

   *etap ten możemy pominąć, bo jesteśmy stałocieplni, proces przebiega efektywnie

CZY NADMIERNA EKSPOZYCJA NA UV Prowadzi DO NADMIARU WITAMINY D?

Mamy krótkie mechanizmy regulacji tej witaminy. Sama witamina nie ma tu żadnych funkcji jest prekursorem do innych związków endogennych, które mają funkcję hormonalną. Ponieważ regulacja przekształceń D3 i D2 do związków aktywnych ma miejsce u człowieka ale nie jest perfekcyjna zbyt duża produkcja witaminy D może prowadzić do hiperwitaminozy. O toksyczności witaminy D przekonuje fakt, że jej bardzo duże ilości są składnikiem trutek na szczury. Hiperwitaminoza powoduje śmierć w wyniku hiperkalcemii.

Ekspozycja na światło jest niezwykle bezpiecznym sposobem pozyskiwania witaminy D. Proces, który powoduje przekształcenie się 7-dehydrocholesterolu w witaminę D₃ powoduje jednocześnie rozkład nadmiaru tej witaminy do postaci nieaktywnych – lumisterolu i tachysterolu. Strukturalnie są one podobne do witaminy D ale nie pełnią żadnych funkcji biologicznych. Nadmierna ekspozycja na światło nie niesie za sobą konsekwencji związanych z hiperwitaminozą witaminy D. Natomiast pewna minimalna ilość światła jest wymagana.

Witaminę D można pozyskiwać z pokarmów zwierzęcych lub suplementowanych witaminą. Niesie to za sobą potencjalne ryzyko przedawkowania. Szczególnie niebezpieczne jest stosowanie preparatów farmakologicznych witaminy D – powinno się to odbywać pod kontrolą lekarza. Witamina D bierze udział w regulacji szeregu różnych genów zaangażowanych w metabolizm wapnia, m.in. genów macierzy kostnej. Nadmiar powoduje ektopową ekspresję tych genów – pojawiają się one w miejscach, gdzie nie powinno ich być – m.in. w naczyniach krwionośnych, co powoduje kalcyfikację tych naczyń i jest jednym z elementów wywołujących miażdżycę tętnic. Spożywanie dużych ilości witaminy D nawet w młodym wieku przyspiesza patologiczny proces powstawania miażdżycy tętnic.

Ponieważ witamina D jest rozpuszczalna w tłuszczach, jej metabolizm i wchłanianie jest bardzo podobne do np. witaminy A. Tak samo wchłania się przez enterocyty, jest wbudowywana do chylomikronów, krąży po całym organizmie i może być magazynowana. W przeciwieństwie do witaminy A, jest magazynowana głównie w adipocytach. W przeciwieństwie do retinoidów, nie ma też działania litycznego i organizm nie musi się przed nią bronić np. wiążąc ją z białkami. Witamina D jest więc magazynowana w tkance tłuszczowej. Niesie to za sobą pewien problem. Jeśli w tłuszczach znajdują się duże ilości witaminy D, oznacza to, że jest wiele prekursorów biosyntezy jej aktywnych pochodnych. W związku z tym , można spodziewać się większej ilości związków biologicznie aktywnych.

Pierwszym takim związkiem, który nie ma jeszcze biologicznej funkcji ale jest niezwykle ważny, jest 25-OH-D₃ lub 25-OH-D₂ (obydwie formy są biologicznie równoważne, dlatego czasami w nazewnictwie używa się tylko „25-OH-D”). Ten pierwszy etap hydroksylacji odbywa się w wątrobie z udziałem 25-hydroksylazy. Proces jest tym szybszy, im więcej jest substratu. Okres półtrwania tego związku jest dosyć długi i wynosi ok. 5 tygodni. Powoduje to, że 25-OH-D jest wygodnym związkiem do monitorowania stanu witaminy D. Generalnie krótki okres półtrwania dowolnego związku sugeruje, że jego stężenie może ulegać dużym wahaniom.

Następnie 25-OH-D zostaje przetransportowany do nerek, gdzie w cewkach nerkowych znajdują się kolejne dwa enzymy. Pierwszym z nich jest 1-hydroksylaza, która powoduje powstawanie związku 1,25-(OH)₂-D, który z kolei jest aktywną formą witaminy. Ta właśnie postać oddziałuje zarówno z receptorami jądrowymi, jak i błonowymi. Okres trwania tej witaminy jest o wiele krótszy. Podczas oznaczania jej stężenia możemy trafić na jedno z wahnięć lub na moment, w którym ulega ona kolejnym przekształceniom. Oznaczając więc stężenie 1,25-OH-D, oznaczamy tak naprawdę aktywność nerkowych hydroksylaz i hormonów.

Drugą hydroksylazą występującą w nerkach jest 24-hydroksylaza. Powoduje ona powstanie mniej aktywnej formy witaminy D – 24,25-(OH)₂-D. Powstaje ona głównie w przypadku bardzo dużej ilości substratu i nie jest wymagana synteza bardziej aktywnej formy witaminy. Takim sygnałem do syntezy 24,25-(OH)₂-D może być długotrwała hiperkalcemia lub czynnik wzrostu fibroblastów – FGF23 (FGF23 jest związany z wieloma procesami patologicznymi i coraz częściej wykorzystuje się go jako marker różnych stanów chorobowych).

U człowieka, który normalnie przebywa na słońcu biosynteza w skórze powinna pokryć dobowe zapotrzebowanie na tą witaminę. Jednak u nas i ludów bardziej na północy czasami tak nie jest (zima). Przed nadmiarem chroni nas degradacja pod wpływem ultrafioletu prekursorów, które dalej nie ulegają hydroksylacji oraz synteza melaniny, która pochłania promieniowanie i zmniejsza syntezę wit. D. W Polsce niedobory witaminy częściej obserwuje się zimą. Samego stężenia witaminy lepiej nie oznaczać, bo jest ona magazynowana w adipocytach, w surowicy wzrośnie jej stężenie dopiero jak wszystkie magazyny ulegną wysyceniu. Niedobory wit. D występują stosunkowo rzadko, bo w naszej diecie wiele produktów spożywczych jest suplementowanych tą witaminą. Głownym jej źródłem są ryby (łosoś, makrela), mleko.

Prowitaminą D2 jest ergosterol, który jest związkiem występującym w błonie komórek grzybiczych, zarówno tych konsumpcyjnych, jaki i tych, które nas atakują. Jeżeli witaminę D2 stwierdzamy w pokarmach roślinnych, to warto pamiętać, że jest to wyłącznie symptom tego, że te pokarmy są zakażone grzybami. Jest to dosyć powszechne i nie zawsze szkodliwe np. charakterystyczny nalot na winogronach – są to właśnie grzyby, inne owoce też bardzo szybko ulegają pokryciu taką warstwą grzybów. Teoretycznie moglibyśmy uzyskać z tego niewielkie ilości prowitaminy D, natomiast proszę pamiętać, że ta prowitamina również wymaga ultrafioletu, po to, aby się zamienić we właściwą witaminę D2. Możemy ją wchłonąć (prowitaminę) z tym pokarmem, a następnie przetransportować w głąb skóry (ona się tam częściowo rozłoży) a następnie pod wpływem światła zamieni się w witaminę D2.

W Stanach Zjednoczonych, aby pokarm dłużej zachował świeżość i nie pokrywał się pleśnią czy grzybami, jest naświetlany promieniami ultrafioletowymi w bardzo dużych dawkach. Gdy te grzyby, które zawierają w swoich błonach endosterol naświetlimy dużą dawką promieni UV, żeby je zabić, to automatycznie przekształcimy duże ilości endosterolu w witaminę D2.

Mamy możliwości suplementacji pokarmu np. mleko, płatki są wzbogacane o witaminę D, z myślą o prawidłowym rozwoju dzieci, które je spożywają. Należy pamiętać jednak, że skumulowanie spożywania produktów bogatych w witaminę D lub nią suplementowanych może doprowadzić do hiperwitaminozy. W przypadku witaminy D to zjawisko jest zdecydowanie najczęstsze i potencjalnie niebezpieczne.

Źródłem witaminy D może być też tran – występują jego dwa rodzaje. Taki, który zawiera bardzo duże ilości witaminy i taki, który jest jej pozbawiony, dlatego zawsze należy sprawdzać, czy spożywamy ten właściwy zawierający witaminę (czyt. Czy cię w sklepie nie przewalili i nie sprzedali oszukanego bez witaminy).

Witamina D jest rozpuszczalna w tłuszczach, ulega absorbcji w jelicie, gdzie jest następnie wbudowana do chylomikronów, które trafiają do limfy i stamtąd są rozprowadzane po całym organizmie. Mogą w ten sposób być wychwytywane przez adipocyty, komórki wątrobowe. Na tym etapie metabolizm witaminy D bardzo przypomina metabolizm lipoprotein. W tym metabolizmie witaminy D, zwłaszcza w wydalaniu metabolitów końcowych, biorą udział białka z rodziny ABC – są to białka, które z jednej strony zużywają ATP to swojego działania, a z drugiej strony umożliwiają wypompowanie z wnętrza komórek różnych związków, które są nam już zbędne albo wręcz toksyczne. Białka ABC są odpowiedzialne między innymi za transport różnych lipidów, w tym pochodnych cholesterolu, oraz za transport różnych związków egzogennych np. ksenobiotyków, powodujących oporność komórki na działanie leków cytotoksycznych.

Wątroba wychwytuje duże ilości witaminy, a następnie, dzięki 25-hydroksylazie zamienia ją w metabolit o relatywnie długim okresie półtrwania, który następnie występuje w surowicy w powiązaniu z tzw. Białkiem wiążącym witaminę D. To białko ma na celu zapobiegać utracie witaminy D drogą nerkową. Niemniej jednak u osób, u których występuje zaburzenie filtracji nerkowej , ten koniugat witaminy D i białka wiążącego witaminę D może dostawać się do moczu, ale nic złego się jeszcze wtedy nie dzieje, gdyż w cewkach nerkowych występują dwa białka ważne w kontekście metabolizmu witamin i zapobiegania ich utracie – kubulina i megalina. Biorą one udział w wychwytywaniu kompleksów witamina D+białko wiążące witaminę D z moczu pierwotnego, tak samo wychwytują one utraconą witaminę B12, dzięki temu ich nie tracimy. Natomiast jeśli u kogoś występuje genetyczny niedobór lub dysfunkcja tych dwóch białek, to w tym momencie następuje bardzo duża utrata witamin z moczem. Utrata witaminy D nie ma jeszcze tak poważnych konsekwencji, jednak już witamina B12 jest konieczna do prawidłowej hematopoezy – jeśli będzie niedobór witaminy B12 bardzo szybko wystąpi niedokrwistość megaloblastyczna. Pojawia się ona już u osób w wieku młodym, dlatego nazywamy ją postacią młodzieńczą, która często jest uwarunkowana genetycznie, jest odporna na działanie witaminy B12, dlatego, że jeśli zaprzestaniemy suplementacji tej witaminy, znów zaczyna się jej nadmierna utrata.

25-OH-D2 ma mniejsze powinowactwo do białka wiążącego w surowicy, łatwiej się odczepia i łatwiejsza utrata drogą nerkową, to powoduje, że D2 ma szybszy metabolizm niż D3, fizjologicznie bez znaczenia, natomiast w nadmiarze szybciej wydalamy witaminę 25-OH-D2, więc w suplementacji jest dla nas bezpieczniejsza.

Ilość tej witaminy powoduje zachamowanie aktywności 25-hydroksylazy, jednak nie wystarcza do zachamowania 25 hydroksylazy, kiedy mamy za dużo substratu (wit D3 lub D2). Odpowiednie hydroksylazy (25-, 24-, 1-hydroksylazy) to białka należące do układu cytochromów, cytochromy w wątrobie mogą ulegać indukcji i ich aktywność gwałtownie wzrasta (kilkaset razy); aktywność wzrasta kiedy działa induktor np. alkohol, barbiturany, leki mi. Przeciwpadaczkowe (przyspieszają metabolizm wit D).

Białko wiążące, wiąże 25-OH-D i ma tylko jedno miejsce wiązania [ wit D2 i D3 w chylomikronach może być bardzo dużo, ale jak zmetabolizujemy do 25-OH-D jest to tylko wiązanie stechiometryczne]. Normalnie białka wiążące są wysycone 3-5%. Utrata tego metabolitu (25-OH-D) zachodzi w zespole nerczynowym, kiedy tracimy duże ilości białka. Jeżeli tracimy go mało, mamy szanse na wychwyt zwrotny, przez kubulinę i megalinę. Po wychwycie dochodzi do internalizacja tego kompleksu, transcytozy przez komórkę tworzącą cewkę nerkową i kompleks uwalniany jest do krwi.

W nerkach występują kolejne enzymy (1-, 24-hydroksylaza), które należą do układu cytochromów P450. 1-hydroksylaza, ekspresja w cewce dystalnej (patologie- lokalizacje pozanerkowe tego enzymu i tam może powstawać 1,25-(OH)2-D). Receptory dla tego związku występują na praktycznie wszystkich komórkach. 1 alfa-hydroksylaza jest regulowana przez stężenie parathormonu, który indukuje aktywność tego enzymu, podobnie aktywność enzymu regulują stężenia w surowicy wapnia i fosforanów, natomiast takim głównym czynnikiem hamującym ekspresję 1-alfa-hydroksylazy jest właśnie fibroblastyczny czynnik wzrostu czyli FGF 23, a ponieważ jest to enzym w związku z tym to ile powstanie substratu będzie zależało nie tylko od aktywności 1-alfa-hydroksylazy, ale także od dostępności 25-0H-D.

Implikacje: jeżeli mamy niedobór witaminy D, to wtedy powstanie nam mniej tego metabolitu i w efekcie powstanie mniej formy aktywnej czyli będziemy mieli niedobór w postaci aktywnej tej witaminy i zaburzenia gospodarki wapniowo -fosforanowej. Ten niedobór może występować nie tylko na skutek niedoboru tej witaminy np. w diecie, pokarmie, ale może być także spowodowanym uszkodzeniem 25-hydroksylazy. A z taką sytuacją będziemy się spotykać u osób z dysfunkcją wątroby. To może być zmniejszona aktywność, która postępuje z wiekiem, ale mogą być to inne uszkodzenia wątroby np. WZW, nowotwór wątroby, zapalenie czy jej toksyczne uszkodzenia, marskość. W tym momencie mamy mniej substratu pośredniego a w związku z tym mniej produktu finalnego, mimo, że w pokarmie jest wystarczająca ilość.

Suplementacja samej witaminy D nic nie da u tych pacjentów. Możemy tych pacjentów suplementować 25-OH-D. Są to preparaty farmakologiczne. Ponieważ okres półtrwania tego związku jest relatywnie długi w związku z tym suplementacja tego związku jest relatywnie prosta i należy o tym pamiętać jeżeli u pacjenta mamy problem z dysfunkcją wątroby. To takim pacjentom nie podajemy wit. D czy prekursorów tych związków tylko 25-OH –D . To teraz uprzedzając fakty jeżeli będziemy mieli niedobór aktywności alfa-1-hydroksylazy np. w wyniku dysfunkcji nerek no to u takich pacjentów nie podajemy 25-OH-D tylko 1,25 -OH-D jako tą postać aktywną wit. D, z tym, że ponieważ jej okres półtrwania wynosi zaledwie kilka godzin to ta suplementacja będzie dla nas o wiele gorsza i trudniejsza do wykonania, potencjalnie będziemy mogli wywołać w tym momencie nadmierny efekt działania witaminy D.

Czyli podsumowując tą część:

1. Mamy sobie źródło jakim jest synteza w skórze,

2. Następnie transport białkami wiążącymi, czy też wchłanianie z jelita na skutek spożywania pokarmów,

3. Wychwyt przez wątrobę,

4. 25-hydroksylacja wątrobowa,

5. Pojawia się 25-OH-D związane z białkiem, które następnie trafia do nerek i wtedy ulega dalszej hydroksylacji i tą hydroksylację wzmaga parathormon oraz częściowo kalcytonina, natomiast hamuje zwrotnie przede wszystkim FGF 23, które jest aktywowane poprzez produkt tej reakcji, a mianowicie 1,25-(OH)2-D.

Powiedziałem państwu, że oprócz nerek ta 1-hydroksylaza ulega także ekspresji w różnych tkankach pozanerkowych. Ta ekspresja w warunkach fizjologicznych jest stosunkowo niewielka i ma na celu syntezę tej witaminy na lokalne potrzeby danych tkanek, natomiast w pewnych sytuacjach ta ekspresja się znacznie wzmaga co powoduje, że globalnie tej witaminy mamy bardzo dużo a przejawem tego będzie właśnie hiperkalcemia, dlatego też w wypadku niektórych chorób hiperkalcemia jest objawem wiodącym nawet jeżeli nie dochodzi w przebiegu choroby do zajęcia kości, z których np. na skutek ekspansji guza ten wapń może być uwalniany. Tutaj państwo macie główne pozanerkowe ekspresje alfa-1-hydroksylazy : to są przede wszystkim różnego typu zmiany ziarnicze i choroby w których występują te zmiany ziarnicze. Cóż to za choroby ? Do takich chorób zaliczamy : choroby w przebiegu, w których dochodzi do nacieku makrofagów, które później się lekko modyfikują i to właśnie makrofagi są komórkami w których zachodzi ekspresja tego enzymu. W związku z tym to one są odpowiedzialne za biosyntezę dużej ilości tej witaminy właśnie pozanerkowo, to mogą być np. zmiany gruźlicze gdzie państwo albo wiecie albo nie wiecie, gdzie odpowiedź immunologiczna jest dalece nie efektywna co powoduje tworzenie takiej zmiany ziarniczej.

Choroba której patogenezy jeszcze nie znamy to sarkoidoza i problem jest taki sam m.in. w płucach tworzą się takie ziarniniaki które mają zdolność syntezy bardzo dużej ilości aktywnej formy witaminy D. Co ważne tego typu synteza jest niezależna od PTH. Jakie tego będę efekty ? Jeden z tych efektów to hiperkalcemia, działanie toksyczne a drugi efekt klinicznie zmierzalny to nadmiar aktywnej postaci witaminy D. To możemy wykorzystać właśnie do różnicowania różnego typu chorób między innymi np. jeżeli w płucach mamy jakiś guz, przerzut myślimy, że jest to przerzut nowotworowy a być może jest to gruźliczak albo właśnie zmiana ziarniniakowa to w tym momencie stężenie Ca i stężenia tego aktywnego metabolitu wit D może być czynnikiem różnicującym i to klinicznie bardzo często wykorzystuje się do różnicowania charakteru danej zmiany.

Same receptory dla aktywnej postaci wit. D jak państwo widzicie występują w szeregu tkanek z których dla nas bardzo istotne są jelito, nerki, kości ponieważ te tkanki są bezpośrednio zaangażowane w wchłanianie wapnia i fosforanów oraz ich wydalanie. W związku gdzie tym biorą udział w homeostazie tych dwóch związków, ale występują także w celach sensorowych na komórkach przytarczyc ale co jest bardzo istotne występują na kom. układu immunologicznego w tym np. na monocytach i limfocytach, o tym warto pamiętać, dlatego, że do niedawna te lokalizacje się zupełnie pomijało nie zdając sobie sprawy jakie to ma funkcje, natomiast okazuje się, że aktywna postać tej witaminy D ma znaczne funkcje w immunomodulacji. M.in. powoduje ona hamowanie procesów zapalnych. A procesy zapalne leżą u podstaw różnych patologii u człowieka. W związku z tym hamowanie tych procesów może być bardzo ciekawym nowym podejściem do terapii nowych chorób i jest to wykorzystywane np. w terapii chorób nerek gdzie wykorzystuje się syntetyczne analogi tej witaminy, ale coraz częściej pochodne tej witaminy postuluje się, że mają jakiś tam udział w terapii chorób nowotworowych m.in. białaczek i chłoniaków.

Więc generalnie receptory dla tej witaminy występują we wszystkich komórkach i możemy je podzielić na dwie grupy receptorów:

• receptory jądrowe VDR– receptory o których wiemy dość dużo ich funkcje są dość dobrze poznane. Mogą tworzyć heterodimery z receptorami RXR dla kwasu 9 –cis retinowego i w połączeniu z tymi receptorami biorą one udział w regulacji ekspresji szeregu genów przede wszystkim genów zaangażowanych w homeostazę wapniowo-fosforanową.

  W przypadku receptorów jądrowych to ich aktywacja i działanie polega na tej samej zasadzie co dla kwasu retinowego. Jedyna różnica jest taka, że tu zamiast podjednostki RAR mamy receptor VDR dla witaminy D, który tworzy heterodimer z receptorem RXR.

  W przypadku braku ligandu następuje wiązanie supresora, który uniemożliwia ekspresję danych genów. Natomiast w przypadku wiązania tych aktywnych form czyli :

  kwasu retinowego oraz 1,25 (OH)2 D3 – następuje wiązanie koaktywatora i ekspresji genów.

  Efekty, które spotykamy w przypadku receptorów jądrowych dla witaminy D są efektami długotrwałymi i efekt najczęściej występuje po kilkunastu godzinach, a nawet kilku dniach i utrzymuje się przez kilka- kilkanaście dni a nawet tygodni. W genach występują elementy wiążące, które wiążą receptor dla witaminy D czyli VDRR.

• receptory błonowe – o funkcji wiemy nie wiele. Wiele hormonów o budowie steroidowej ma receptory jądrowe to są klasyczne receptory dla tego typu hormonów o których wiemy relatywnie dużo. Natomiast kilka lat temu wykryto ich formy błonowe zarówno dla hormonów steroidowych jak i dla witaminy D.

  Zachowuje się tak jak receptory należących do klas receptorów 7TM. Są one sprzężone z białkami G, które z kolei syntetyzują związki np. cGMP. Te receptory są odpowiedzialne za krótkoterminowe efekty działania witaminy D. Powodują one napływ jonów Ca do wnętrza komórki i pośrednio mogą wpływać na regulację ekspresji genów. Te efekty są bardzo szybkie.

To teraz zobaczmy jak wygląda działanie tej witaminy na poszczególne komórki.

JELITO

Miejsce, gdzie to wszystko się zaczyna, a mianowicie zaczyna się wchłanianie jonów wapnia. Powodują one różnicowanie się enterocytów. Generalnie witamina D powoduje różnicowanie się różnego typu komórek, ale m.in. enterocytu. A to z kolei różnicowanie powoduje, że zaczynają pojawiać się białka odpowiedzialne za transport jonów wapnia m.in. te białka, które znajdują się na powierzchni szczoteczkowej, które biorą udział w transporcie jonów wapnia, więc więcej jonów wapnia napływa do komórki. Następnie wapń jest wiązany za białko wiążące jony wapnia i następnie za pomocą kanałów jonowych jest transportowane na drogą powierzchnię enterocyta, która jest skierowana do płynu tkankowego i do osocza gdzie finalnie te jony mogą się pojawiać. Przy okazji tego wchłaniania jonów wapnia witamina D powoduje wzrost wchłaniania jonów fosforanowych. Jedno i drugie wchłania się łącznie.

KOŚCI

Witamina D ma wpływ na osteoblasty, co powoduje ich różnicowanie się i pobudza z jednej strony kościotworzenie, natomiast z drugiej strony musimy pamiętać że duże ilości tej witaminy powodują również aktywację osteoklastów. Dlatego że w przypadku znacznego niedoboru wapnia, jego niskiego stężenia w surowicy witamina D będzie dążyć do tego, aby zwiększyć wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego co jest dla nad bardzo korzystne. Problem występuje wtedy, gdy w naszej diecie tego wapnia jest mało. A tak jak wcześniej mówiłem nasza dieta jest na granicy naszego zapotrzebowania na wapń to może się okazać że nie możemy więcej wapnia wchłonąć, bo go po prostu nie ma. Ponieważ HIPOKALCEMIA jest dla nas stanem wyjątkowo niebezpiecznym dlatego musimy ten wapń uwolnić z magazynów, czyli z kości. Dlatego w przypadku nie możności wchłaniania wapnia z przewodu, dochodzi do aktywacji osteoklastów i w efekcie pobudza to kościoniszczenie. Dlatego witamina D oprócz budowy kości, w pewnych warunkach może mieć działanie skrajnie niekorzystne. Ta aktywacja osteoklastów powoduje że z kości uwalniane są jony wapnia, które z jednej strony sa korzystne bo wyrównują ten niedobór, ale ten wapń w kościach związany jest głównie z fosforanami dlatego równocześnie będzie tez dochodziło to uwalniania tego fosforanu z kości. W efekcie te fosforany zaczynają pojawiać się w osoczu.

Kolejnym czynnikiem, który podlega wpływowi 1,25-dihydroksycholekalcyferolu jest czynnik hamujący (coś tam 23). Wzrasta jego stężenie, a jego działanie to: nasilenie wydalania fosforanów i supresja 1-alfa-hydroksylazy. W wyniku tego mechanizmu mamy zmniejszoną syntezę głównego związku, co zasadniczo zapobiega nadmiarowi aktywnej postaci witaminy D. Kolejna funkcja aktywnej formy witaminy D to hamowanie biosyntezy reniny (skł. układu renina-angiotensyna-aldosteron) w nerkach. Często mówi się o układzie RA, aby podkreślić rolę angiotensyny II. Ten istotny dla ustroju hormon presyjny wywołuje wzrost ciśnienia krwi. Modyfikacja biosyntezy angiotensyny II, np. poprzez hamowanie konwertazy ma znaczenie w terapii nadciśnienia tętniczego. Podobny efekt możemy uzyskać na wcześniejszym etapie poprzez kontrolę adekwatnego stężenia 1,25-dihydrocholekalcyferolu (powoduje to hamowanie syntezy reniny, a w konsekwencji angiotensynogen nie może być przekształcony w angiotensynę I, która jest substratem dla enzymu konwertującego). Uzyskujemy korzystny dla nas efekt obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Również w nerce 1,25-dihydrocholekalcyferol powoduje wzrost resorpcji wapnia, czyli bardziej oszczędną gospodarkę wapniową, a także wzrost resorpcji fosforanów. Kolejna rola 1,25-OH2-D to hamowanie rozwoju niektórych nowotworów np.: piersi, okrężnicy i prostaty (też chłoniaków). Ich komórki bardzo dobrze reagują na aktywną postać witaminy D, a dobrą reakcję rozumiemy jako uleganie apoptozie. Zatem właściwe stężenie aktywnej formy tej witaminy jest czynnikiem, który może wspierać inne formy chemioterapii. Witamina ta powoduje wzrost ekspresji genów proapoptotycznych i hamowanie ekspresji genów antyapoptotycznych - antagonizm działania komórek nowotworowych (czyli mamy supresję nowotworów). U pacjentów z tego typu nowotworami niedobór witaminy D jest czynnikiem pogarszającym rokowanie. Możliwa jest więc w terapii suplementacja tej witaminy, lecz badania ciągle trwają.

Podsumowanie działania witaminy D na metabolizm organizmu: odpowiada ona na zmniejszenie stężenia jonów wapnia w surowicy, co powoduje wzrost wydzielania parathormonu. Parathormon wywiera wówczas efekty pośrednie i bezpośrednie. Efektem wzrostu syntezy 1,25-D będzie wzrost aktywności 1-alfa-hydroksylazy. Witamina D i parathormon powoduje również wzrost resorpcji z kości i wzrost stężenia wapnia w osoczu krwi. Sam parathormon ma działanie fosfouretyczne (nasilenie wydalania fosforanów). A zatem: stężenie wapnia w osoczu wzrośnie, czyli utrzymamy prawidłową homeostazę wapnia, a wydalanie fosforanów spowoduje nam to, że nie będą się one gromadzić w organizmie, czyli nie wystąpi wzrost stężenia w osoczu.

Regulacja stężenia fosforanów: spadek stężenia fosforanów będzie bezpośrednio aktywował wzrost syntezy aktywnej formy witaminy D, co spowoduje wzrost wychwytywania wapnia w jelicie cienkim. Wzrost stężenia wapnia zahamuje syntezę parathormonu, a zatem zmniejszenie resorpcji kostnej, więc nie będziemy uwalniać wapnia tą drogą (dlatego tak ważne jest to, aby w diecie była prawidłowa zawartość wapnia, gdyż inaczej mechanizm ten nie zadziała). Zmniejszenie stężenia parathormonu spowoduje zmniejszenie wydalania fosforanów drogą nerkową i wzrost stężenia fosforanów w osoczu z jednoczesnym niezmienionym stężeniem wapnia we krwi.

Kliniczna przydatność witaminy D i oznaczanie markerów jej metabolizmu:

Jeśli chodzi o stężenie witaminy D, to monitoruje się 25-OH-D. Marker ten najlepiej nadaje się do oznaczania ze względu na swój długi okres półtrwania. Jednakże są kontrowersje co do prawidłowego stężenia tego markeru w surowicy, jednak przyjmuje się za wartości preferowane 30-60. Zarówno niedobór jak i nadmaiar jest dla nas bardzo niekorzystny. 1,25-(OH)2-D bardziej odzwierciedla funkcje nerki niż ilość witaminy. Jak mierzyć 25-OH-D? Są to gmetody oparte metody radioimmunologiczne i luminescencyjne, a także metody chromatograficzne. Aby móc porównać stężenia witaminy u pacjenta z normami, musimy stosować te same metody akalityczne. Uznaną metodą jest metoda luminescencyja, ale najlepsze metody to metody chromatograficzne. Metody chromatograficzne oznaczają bardzo precyzyjnie różne metabolity wit. D [można oznaczyć D2 i D3], a metody immunologiczne czasami rozróżniają te metabolity, a czasami nie.

Najlepsza metoda suplementacji tej witaminy to ekspozycja na słończe, suplementować należy ją u osób, u których występują objawy niedoboru (krzywica, osteoporoza, osteomalacja, przyjmujący długotrwało glikokortykoidy- hamują wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego, powodują indukcje cytochromów wpływających na metabolizm wit. D). Glikokortykoidy są to leki o silnych właściwościach przeciwzapalnych. Suplementacja witaminy jest u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania- resekcja dużych odcinków jelita, celiaklia, intensywnie się odchudzających. Także u osób z chorobą nerek lub wątroby, kiedy to mają zaburzenia aktywności określonych hydroksylaz, wtedy zastonowić się trzeba czy suplementujemy samą witaminę, czy 25-OH-D. Osoby potencjalnie chore na gruźlicę i sarkoidozę – metabolizm witaminy ulega przyspieszeniu co może doprowadzić do wyczerpania zapasów, tejże. Suplementacja może być wskazana. Należy jednak uważać – te osoby mają skłonność do nadmiaru stężenia wapnia. Najważniejszy zdrowy styl życia.

PIERWIASTKI ŚLADOWE

ŻELAZO

Objawy związane zarówno z nadmiarem jak i niedoborem.

Zaburzenia metabolizmu żelaza dzielimy na trzy typy:

1. Niedobór żelaza – występuje relatywnie najczęściej, od kilku % do 20% - zależnie od populacji

2. Choroby przebiegające z nadmiarem żelaza (hemochromatoza i hemosyderoza) – mniej więcej 0,5% populacji , istotne ze względu na poważne konsekwencje.

3. Od kilku do nawet 40 lub 60% a nawet do stu procent pacjentów z niektórymi innymi typami chorób. Dlatego że to nie jest choroba sama w sobie, to tylko objaw towarzyszący chorobom o podłożu zapalnym – Niedokrwistość towarzysząca chorobom zapalnym. Należy go odrózniać od zwykłego niedoboru żelaza dlatego że inne jest leczenie, patogeneza, konsekwencje.

NIEDOBÓR ŻELAZA

Narażone są małe dzieci (4-7%), zależy od płci (u mężczyzn rzadko 2-5%, zwykle objaw innej współtowarzyszącej patologii),

U kobiet zależy od wieku i grupy etnicznej. Kobiety rasy białej – 10 do 20% w zależności od warunków życia, w populacji Polski nawet 20% kobiet.

Niedobór żelaza NIE jest diagnozą. Zwykle jest objawem innych, poważniejszych patologii – najczęściej jest to choroba nowotworowa.

Nadmiar żelaza jest rzadko spotykany w populacji ogólnej (ok 0,4%), ale prawdopodobnie jest on niedorozpoznawany. W pewnych subpopulacjach, ten nadmiar żelaza występuje zdecydowanie częściej (nawet u połowy pacjentów), zwykle ludzie potrzebujący częstych przetoczeń krwi – osoby z chorobą nowotworową, osoby z zespołami mielocytoplastycznymi (nie jestem pewien czy nie mam tu literówki) czy hipoplazją szpiku (kiedy szpik nie jest w stanie syntetyzować odpowiedniej ilości erytrocytów, trzeba go wspomóc przetoczeniem. Przetoczenie dostarcza również dużą ilość żelaza i to żelazo się odkłada – prowadzi do Hemochromatozy.)

Wątroba uszkodzona przez hemochromatozę, barwienie błękitem pruskim (powstaje w reakcji tego barwnika z żelazem). Marskość wątroby, kompletna dysfunkcja. Może też doprowadzić do dysfunkcji części endokrynnej trzustki – powoduje to cukrzycę brązową, spowodowane destrukcja komórek wyspowych i niedoborem wytwarzania insuliny.

Trzecia grupa chorób to niedokrwistość towarzysząca chorobom przewlekłym np. w chorobach infekcyjnych prawie każdy pacjent ma ten typ niedokrwistości. Należy pamiętać, że jeżeli pacjent cierpi na jakąś chorobę przewlekłą, a większości ich podłożem jest jakaś choroba zapalna, to w tym momencie parametry metabolizmu żelaza będą u niego nieprawidłowe. Niedokrwistość, którą będzie posiadał będzie tylko objawem choroby (nie jest nie niedobór, który trzeba suplementować, ponieważ metabolizm żelaza jest zablokowany).

FUNKCJE to np. udział w tworzeniu białek hemowych i niehemowych, białka hemowe odpowiadają za przenoszenie tlenu, układ cytochromu, udział w metobolizmie witaminy D i detoksykacji. Z kolei białka niehemowe, w których żelazo występuje w postaci tzw. plasterów siatkowych są to m.in. kompleks I łańcucha oddechowego, kilka enzymów cyklu Krebsa, gdzie mamy żelazo powiązane z siatką poprzez aminokwas cystynę.

Żelazo może mieć dużą toksyczność, ponieważ bierze udział w reakcji Fentona, w której powstają związki niezwykle reaktywne, co więcej powstające w tej reakcji Fe³⁺ może być ponownie redukowane przez niektóre produkty tej reakcji i reakcja zachodzi od nowa. Jak wiadomo wolne rodniki mają zdolność uszkadzania błon biologicznych, kwasów nukleinowych, czyli są mutagenne. Wywołują uszkodzenie białek, co powoduje uszkodzenie tkanek a to ma wpływ na nowotworzenie w organizmie i powstawanie chorób serca. Toksyczność żelaza jest duża, w związku z tym nadmiaru żelaza nie powinniśmy posiadać w organizmie i dobrze byłoby się go pozbywać przynajmniej w tej postaci wolnej, w której może dawać reakcję Fentona. „Żeby to osiągnąć możemy stosowań terapię tzw. chelatorami (np. EDTA, który chelatuje wapń). Niektórzy wymyślili sobie terapie związkami chelatującymi, które miałyby wiązać wolne żelazo zapobiegając jego toksyczności.” – ujęte jest to w cudzysłów, bo to kompletna bzdura, a terapia związkami chelatującymi nie przynosi żadnych efektów. Jest tak dlatego, ponieważ żelazo nigdy nie występuje u człowieka w postaci wolnej, ponieważ jest ono toksyczne, dlatego nasz organizm broni i wiąże żelazo w jakieś związki.

Największa ilość żelaza występuje w hemoglobinie, co w przypadku przetaczania krwi powoduje, że biorca otrzyma jego dużą ilość. To żelazo jest bardzo biodostępne, co powoduje jego szybkie przeładowanie w organizmie, a to prowadzi do powstawania chorób lub hemohromatozy. W surowicy krwi żelazo występuje w powiązaniu z transferyną i są to śladowe ilości żelaza w porównaniu z jego ilością w całym naszym organizmie, co jest kolejnym powodem dla którego terapie związkami chelatującymi są kompletnie bez sensu. Żelazo w surowicy jest bardzo istotne, ponieważ tylko ono jest biodostępne dla komórek naszego organizmu. Żelazo jest również magazynowane w postaci związanej z ferrytną to jest ok. 1/3 żelaza i występuje ono w szpiku na potrzeby hematopoezy, w układzie siateczkowo-śródbłonkowym, który jest odpowiedzialny za zmiatanie kompleksów haptoglobina-hemoglobina.

Reszta żelaza jest magazynowana w wątrobie, jeżeli mamy go dużo w naszym organizmie to jego duża ilość odkłada się nam w wątrobie i wtedy dopiero ujawniają się jego efekty toksyczne, prowadzące np. do dysfunkcji tego narządu (finalnie do marskości). Zapasy żelaza: większość żelaza jest związana ze związkami dla nas biologicznie istotnymi, tylko niewielka ilość jest związana z ferrytyną. Gorzej sytuacja wygląda u kobiet, dlatego, że na skutek zwiększonej utraty żelaza (miesiączki), w czasie ciąży i laktacji (dzielenie się żelazem z dzieckiem) zapotrzebowanie na żelazo jest większe i nie zawsze jest ono pokrywane. Dlatego u kobiet gospodarka żelazowa jest gospodarką na granicy, w związku z tym u kobiet bardzo szybko dochodzi do powstawania niedoborów żelaza, a mężczyźni wykorzystują sobie to co wcześniej zgromadzili.

U człowieka nie występuje efektywny mechanizm, który w sposób regulowany pozwala na pozbywanie się żelaza. Czyli te mechanizmy, które pokazałem u kobiet, po prostu są jakie są. Kobieta traci ileś tam krwi co miesiąc i nie ma na to żadnego wpływu. W ten sposób traci pewną ilość żelaza a jeżeli potrzebuje utracić więcej żelaza, to nie może tej krwi wydzielić więcej. W związku z tym to nie jest mechanizm, który podlega regulacji.

Skoro nie możemy regulować sposobu, czyli tempa utraty żelaza to musimy regulować tempo wchłaniania żelaza. I ta regulacja w każdym momencie musi być niezwykle precyzyjna, dlatego, że jeżeli tylko dziennie byśmy wchłaniali zaledwie 1 % żelaza więcej niż trzeba to już po dwóch miesiącach mielibyśmy w naszym organizmie 2 razy więcej żelaza. Czyli doprowadzilibyśmy do sytuacji w której mamy poważny problem. No więc tak jak państwu powiedziałem ilość żelaza regulowana jest głównie poziomem jego wchłaniania a sam metabolizm żelaza musi być precyzyjnie regulowany. Niewielkie ilości żelaza możemy tracić, jeszcze raz podkreślam – to nie jest w żaden sposób proces regulowany, i tracimy żelazo z potem, złuszczającymi się naskórkami czy enterocytami, jak państwo wiecie one dużo mają żelaza w sobie i powoli się złuszczają i nie ma ich. Niewielka ilość żelaza teoretycznie może być tracona drogą nerkową dzięki czemu tam następuje ekspresja transportera dla metali dwuwartościowych odpowiedzialnych za wchłaniani żelaza ale to znowu nie jest proces zasadniczo regulowany.

Aczkolwiek istnieje możliwość spowodowania zwiększonej utraty żelaza drogą nerkową i tę możliwość stosuje się u pacjentów z hemochromatozą, którzy mają zbyt dużo żelaza. Mianowicie podaje się chelatory żelaza, (o tym będziemy mówili też na ćwiczeniach) on wiąże żelazo i następnie powoduje, że to żelazo jest tracone drogą nerkową w dużej ilości. Przy okazji daje taki czerwony kompleks z żelazem i w efekcie powoduje, że pacjent z taką terapią może odnieść wrażenie krwiomoczu. Oczywiście z krwią nie ma to nic wspólnego, to jest tylko taki czerwony kolor tego barwnika. Ponieważ, w związku z tym, musimy bardzo precyzyjnie regulować metabolizm żelaza, w metabolizm żelaza, jak państwo wiecie, mamy zaangażowany szereg różnych związków. Nie o wszystkich będę dzisiaj mówił ale o części z nich, dlatego, że one wszystkie właściwie z nich mają duży związek z różnymi patologiami występującymi u człowieka i jak część tematów biochemicznych można sobie pominąć, tak niestety ten trzeba mieć bardzo dobrze opanowany <3.

Do tych białek, które są receptorami dla innych białek są kanałami dla żelaza, są czynnikami wiążącymi żelazo, zaliczamy także niektóre hormony np. hepcydyna, która jest wytwarzana przez wątrobę, która jest takim głównym hormonem biorącym udział w regulacji homeostazy żelaza. To teraz zobaczmy jak to po kolei wygląda.

Zacznijmy od prostej rzeczy jaką jest dowóz żelaza. Jak państwo widzicie, to żelazo może występować w naszym pokarmie w dwóch postaciach. Jako tzw. żelazo hemowe oraz żelazo niehemowe. To, ile tego żelaza w tych frakcjach jest będzie zależało wyłącznie od naszej diety. Jeżeli będziemy spożywać głównie dietę roślinną to w tym momencie będziemy mieli więcej żelaza niehemowego. Jeżeli będziemy głównie zjadać różne stworzenia to w tym momencie w naszej diecie będzie dominować żelazo hemowe, nie muszę dodawać, że dla cywilizacji zachodniej charakterystyczny jest ten typ wchłaniania żelaza, który z kolei ma później bardzo poważne implikacje dlatego, że jego regulacja jest nieco inna, właściwie jest brak regulacji tego wchłaniania żelaza w tej postaci. Ten dowóz z dietą, tak jak państwu powiedziałem, jest dla mężczyzn zazwyczaj wystarczający, nawet mogą sobie stworzyć pewne zapasy, natomiast u kobiet niestety one są zawsze na granicy, w związku z tym kobiety w sposób naturalny mają zwiększoną podatność na występowanie u nich niedoboru tego pierwiastka śladowego. Czyli pierwszy czynnik, który wpływa na ilość żelaza, którą wchłaniamy, to jest stosunek ilości żelaza hemowego – łatwo wchłanialnego, czyli ilość mięsa w pokarmie do żelaza, które jest pochodzenia roślinnego, czy w postaci żelaza elementarnego, którego wchłanianie jest zdecydowanie trudniejsze.

Na wchłanianie żelaza, co ciekawe, też wpływa ilość wapnia w pokarmie i generalnie jak mamy go dużo to wchłanianie żelaza ulega pewnemu upośledzeniu – dlatego tak się dzieje. Tutaj właśnie można nawiązać do ewolucji, mianowicie transporter dla wapnia to jest ten bardzo podobny transporter do transportera dla jonów żelaza. One wspólnie wywodzą się z tego samego genu, który gdzieś tam ewolucyjnie się podzielił i jeden z nich jest zaangażowany w tworzenie transportera dla wapnia, a drugi w tworzeniu transportera dla żelaza. W związku z tym ciągle następuje pełna, jakby interakcja pomiędzy wchłanianiem tych dwóch pierwiastków. Też jako ciekawostka, powiem, że czasami zdarza się mutacja transportera dla jonów żelaza, która powoduje, że transporter dla jonów żelaza staje się transporterem dla jonów wapnia. Ale to jest tylko jako taka ciekawostka – to występuje niezwykle rzadko.

Tak jak państwu powiedziałem, dieta zachodnia to głównie łatwo wchłanialne żelazo hemowe, natomiast w krajach rozwijających się to głównie trudno wchłanialne żelazo niehemowe, co ma też pewne swoje konsekwencje, a mianowicie nadmiar żelaza w tych populacjach raczej nie występuje. Jak państwo widzicie, żelazo hemowe wchłania się łatwo – ok. 1/3 podanej dawki się wchłania, dzięki temu, że mamy specjalne transportery, które służą do wchłaniania hemu. Jak państwo zobaczycie w przyszłym semestrze, proces biosyntezy hemu jest procesem dosyć kosztownym energetycznie, skomplikowanym, w związku z tym jeżeli w naszej diecie mamy hem, to warto by było z tego hemu skorzystać. I dlatego też nasz hem w enterocytach występuje właśnie w białku, które jest białkiem przenośnikowym dla hemu, które występuje na szczycie rąbka szczoteczowego, które jest odpowiedzialne właśnie za wchłanianie hemu, a przy okazji jest także odpowiedzialne za adsorbcję kwasu foliowego. I następnie ten wchłonięty hem może w enterocycie ulegać przekształceniu przez oksygenazę hemową, żelazo może ulec odłączeniu od hemu. Ale zwykle nie ulega temu przekształceniu i przy pomocy kolejnego transportera jest na części podstawnej enterocytu (tego cyklu) ten hem usuwany i dostaje się do krwi.

Natomiast inne związki, które zawierają żelazo niehemowe przede wszystkim wymagają a żeby to żelazo niehemowe odłączyło się - było w postaci zjonizowanej. Tutaj niestety istotna jest funkcja kwasu solnego, ponieważ niskie pH kwasu solnego sprzyja odłączeniu się jonów żelaza. Rolę tutaj odgrywa też kwas askorbinowy zawarty w naszej diecie, który redukuje żelazo trójwartościowe do żelaza dwuwartościowego. Następnie Fe2+ jest wchłaniany przez enterocyt przy użyciu transportera DMT1 (transporter dla jonów metali dwuwartościowych). Jednakże jest to żelzo trudnowchłanialne, gdyż wchłania się do 10% przyjętej dawki żelaza (jeśli mamy nadmiar żelaza, wchłania się go mniej). Przy dobowym zapotrzebowaniu na żelazo wynoszącym 2 mg oznacza to, iż w naszej diecie powinno się znaleźć 20 mg, aby bilans był równoważny. Żelazo niehemowe wchłania się najlepiej jako jon na drugim stopniu utlenienia, co wynika z tego, że Fe2+ jest stosunkowo lepiej rozpuszczalne w relatywnie dużym pH panującym w dwunastnicy, gdzie jon ten jest wchłaniany. O ile w żołądku pH jest stosunkowo niskie, co powoduje zwiększenie rozpuszczalności żelaza, o tyle w dwunastnicy ze względu na zawartość soku trzustkowego, który jest alkaliczny, pH gwałtownie rośnie. W takich warunkach żelazo na trzecim stopniu utlenienia staje się mało rozpuszczalne, zatem nie może być wchłaniane, natomiast żelazo na drugim stopniu utlenienia, dzięki transporterowi DMT1 może być z łatwością wchłonięte. Aby nie tracić Fe3+ w dwunastnicy występuje tzw. dwunastnicza izoforma cytochromu b, której zadaniem jest redukcja żelaza z trzeciego stopnia utlenienia na drugi. O tych dwóch związkach-DMT1 i cytochromie b, mówi się ze względu na to, że może nastąpić ich dysfunkcja i w efekcie występują zaburzenia wchłaniania żelaza. Ważne jest aby określić, którego z tych związków nastąpiła dysfunkcja, ponieważ od tego będzie zależało jaką formę przybierze suplementacja żelaza u pacjenta.

Ilość wchłoniętego żelaza będzie również częściowo zależała od naszej diety, gdyż występują w niej czynniki hamujące i pobudzające jego wchłanianie. Czynnikami hamującymi są przede wszystkim związki pochodzenia roślinnego takie jak: sole kwasu fitynowego (fityniany), które to chelatują żelazo w przewodzie pokarmowym. Takie same działanie wykazują polifenole. Dochodzi również do interferencji między wchłanianiem żelaza i wapnia. Istnieją również czynniki zwiększające wchłanianie-są to czynniki dietetyczne nie podlegające regulacji przez organizm-np: ilość kwasu askorbinowego (w niskim pH soku żołądkowego wykazuje właściwości redukcyjne-Fe2+->Fe3+). Bogatym i istotnym źródłem tego pierwiastka w naszej diecie są pokarmy mięsne i ryby- znajduje się w nich dużo łatwo wchłanialnego żelaza hemowego.

Na zwiększone wchłanianie wpływa też niedobór żelaza w naszym organizmie. Niedobór ten może być spowodowany przez różne czynniki m.in: przyspieszoną erytropoezę, ponieważ główna część zgromadzonego żelaza jest użyta właśnie na potrzeby erytropoezy. Aby żelazo mogło wchłaniać się szybko i efektywnie wymagane jest obniżenie stężenia hormonu, który reguluje gospodarkę żelazową, czyli hepcydyny. Jeśli nie dojdzie do obniżenia stężenia tego hormonu, a w pewnych sytuacjach może się tak zdarzać, to żelazo co prawda wchłania się do enterocytu, lecz nie może go opuścić, w związku z tym zostanie zmagazynowane w jego cytoplazmie, następnie wraz ze złuszczającymi się komórkami zostanie wydalone i stracone. Zatem warunkiem wchłaniania żelaza jest obniżenie stężenia hepcydyny. Efektem jest to, że w niektórych sytuacjach np. stanach zapalnych, które indukują zwiększenie stężenia hepcydyny, upośledzone jest wchłanianie żelaza z przewodu pokarmowego. Podobna sytuacja ma miejsce także w niektórych chorobach np. w talasemii oraz zespołach mielodysplastycznych.

Dwunastniczy cytochrom b: występuje w błonie enterocytów i powoduje redukcję jonów żelaza 3+ do 2+, które w efekcie łatwo się wchłaniają przy pomocy transportera DMT1. Transporter ten jest podobny do transportera dla jonów wapnia (pochodzą one ze wspólnego genu, który niegdyś ewolucyjnie się podzielił). Gdy mamy niedobór żelaza dochodzi do zwiększonej ekspresji tego transportera, czyli potencjalnie żelazo jest łatwiej wchłaniane do enterocytu. Jednakże ponieważ jest to również transporter metali ciężkich, jego zwiększona ekspresja powoduje również wzmożone wchłanianie tych metali m.in. ołowiu. Gdy jony żelaza dostaną się do wnętrza enterocytu mogą one zostać związane przez związek magazynujący żelazo np. ferrytynę, bądź też opuścić enterocyt.

Regulacja uwalniania żelaza przez enterocyt: istnieją różne teorie.

1) Teoria sensorycznej komórki krypty-na dnie krypty występują komórki macierzyste, które proliferują. Powstają enterocyty, które stopniowo się różnicują, wędrują na szczyt kosmka, a następnie złuszczają się. Ponieważ między obniżeniem stężenia żelaza, a zwiększeniem jego wchłaniania obserwuje się opóźnienie około 2 dni, to prawdopodobnie dochodzi do przeprogramowania komórki macierzystej i to w niej dochodzi do zwiększenia ekspresji enzymów zaangażowanych w metabolizm żelaza, czyli cytochromu b i DMT1 i następuje w efekcie PROSZĘ TEGO NIE NOTOWAĆ zwiększone wchłanianie żelaza.

W dniu dzisiejszym wiemy, że tego typu teoria jest nieprawdziwa. Ja o niej wspominam tylko dlatego, że ciągle możecie się z nią Państwo w podręcznikach spotkać, natomiast proces ten jest nieco bardziej skomplikowany. Odbywa się on w enterocytach niezależnie od ich stopnia dojrzałości i w tym procesie odgrywa rolę tzw. czynnik transkrypcyjny HIF (to jest tzw. czynnik transkrypcyjny indukowany hipoksją). Brzmi to logicznie, ponieważ jeśli mamy niedobór żelaza, to mamy niedobór hemoglobiny, czyli mamy hipoksję (bo mamy problem z przenoszeniem tlenu). W związku z tym, dochodzi wtedy do indukcji ekspresji właśnie czynnika transkrypcyjnego indukowanego hipoksją (... jakieś wtrącenie), który z kolei jest odpowiedzialny za regulację ekspresji genów transportera dla jonów żelaza oraz tego dwunastniczego cytochromu b oraz, przede wszystkim, genu dla ferroportyny. To jest kolejny transporter, który znajduje się na błonie podstawnej enterocyta, którego aktywność wpływa bezpośrednio na ilość tego żelaza, które nam się wchłonie z enterocytów i przeniknie nam do krwi. No i teraz, jeżeli mamy tego żelaza w enterocycie bardzo dużo, to w tym momencie to żelazo łącznie z askorbinianem powoduje aktywację enzymu, który nazywamy hydroksylazą prolilową, który następnie jest odpowiedzialny za degradację tego czynnika HIF i skierowanie go na szlak dalszej degradacji, czyli ubikwitynacji. Jego [czynnika HIF] w tym momencie nie ma i nie dochodzi do syntezy białek zaangażowanych w metabolizm żelaza. Natomiast, jeżeli żelaza w enterocycie jest mało, to w tym momencie ten enzym nie działa i czynnik transkrypcyjny powoduje indukcję ekspresji genu DMT1 oraz cytochromu b dwunastniczego- czyli widzimy, że na tym etapie sprawa wygląda dosyć prosto. W ten sposób enterocyt jest w stanie regulować ilość enzymów znajdujących się na tej powierzchni rąbka szczoteczkowego. To powoduje, że żelaza we wnętrzu enterocytu jest więcej lub mniej, ale to żelazo we wnętrzu enterocytu, żeby ono było dla nas dostępne, musi się dostać do osocza krwi. No i żeby ono się dostało do osocza krwi, to tutaj na tej błonie podstawnej enterocytu muszą zadziałać pewne czynniki, które są regulowane głównie właśnie przez hepcydynę. Tym czynnikiem głównie regulowanym przez ten hormon jest tzw. feroportyna 1. Jest to eksporter żelaza, który, jak Państwo widzicie, występuje nie tylko na enterocytach, ale występuje on także na szeregu innych komórek, m.in. występuje na syncytiotrofoblaście, czyli jest odpowiedzialny za transport żelaza do płodu, ale występuje także na makrofagach i hepatocytach. Żeby komórka mogła uwalniać żelazo, potrzebna jest feroportyna 1. Jeżeli mamy dużo hepcydyny, to w tym momencie aktywność feroportyny 1. ulega zmniejszeniu i żelazo zostaje uwięzione np. w enterocycie. Jeżeli hepcydyny jest mało, bo mamy mało żelaza w naszym organizmie, to wtedy aktywność tego transportera rośnie i żelazo- razem z enterocytem- może dostać się do osocza krwi. Jak juz Państwu powiedziałem, w osoczu krwi żelazo byłoby dla nas silnie toksyczne, w związku z tym, nie jest ono tak sobie po prostu uwalniane. Tu widzicie Państwo komórki, które zawierają żelazo- enterocyt, makrofag i hepatocyt. Enterocyt jest odpowiedzialny za wchłanianie żelaza z zewnątrz, natomiast makrofagi i hepatocyty są odpowiedzialne za uwalnianie żelaza zmagazynowanego. Dzięki temu, to żelazo, które mamy w organizmie, staje się biodostępne, np. na potrzeby hematopoezy. Ta feroportyna, która znajduje się z makrofagach i hepatocytach to jest nieco inna izoforma i ona nie jest bezpośrednio regulowana przez hepcydynę. Dzięki temu duże ilości żelaza, duże ilości nawet tego hormonu nie powodują hamowania tego transportera. Mianowicie, żelazo, które uwolniliśmy prze feroportynę jest żelazem na drugim stopniu utlenienia, czyli żelazo dla nas niezwykle toksyczne, co więcej, dla tego żelaza nie istnieją transportery w osoczu. W związku z tym, z feroportyną musi być powiązany jeszcze jeden enzym, mianowicie enzym, który nazywamy hefastyną. Jest to enzym bardzo podobny do ceruloplazminy (inna nazwa ceruloplazminy to jest ferooksydaza). Skądinąd ceruloplazmina jest enzymem (białkiem- możemy też tak powiedzieć) zaangażowanym w transport innego pierwiastka śladowego, mianowicie miedzi. Ale oprócz tego, wykazuje właściwości ferooksydazowe, bardzo podobne do hefastyny- ta hefastyna jest związana właśnie z błoną komórki, a ceruloplazmina sobie pływa w surowicy w sposób wolny. No i hefastyna, która znajduje się na powierzchni podstawnej enterocyta, blisko feroportyny 1. powoduje ferooksydację żelaza z II na III stopień utlenienia. Ten III stopień utlenienia żelaza umożliwia wbudowanie go do czynnika, który transportuje żelazo w osoczu, czyli transferyny. No i oczywiście, że jeśli ten proces ulega zaburzeniu- np. nie mamy odpowiedniej ilości hefastyny, to w tym momencie uniemożliwia to wchłanianie żelaza z enterocytów- no i w efekcie doprowadzi to do niedokrwistości, a ponieważ gen dla tego enzymu znajduje się na chromosomie X, w związku z tym, jest to niedokrwistość związana z chromosomem X.

Jak Państwu powiedziałem, kluczową rolę w tej regulacji odgrywa hormon o nazwie hepcydyna, który jest peptydem syntetyzowanym w wątrobie. Synteza tego peptydu odbywa się na skutek różnych mechanizmów. Przede wszystkim, czynnikiem wpływającym na syntezę tego hormonu jest poziom żelaza- im jest go więcej, tym mamy większą syntezę hepcydyny. Ale takim drugim czynnikiem, który wpływa na poziom tego hormonu są różne czynniki prozapalne- m.in. cytokiny, co powoduje, że w przypadku np. infekcji i zapaleń, dochodzi do dużej syntezy hepcydyny, która informuje nasz organizm, że jesteśmy przeładowani żelazem. Jaki będzie tego efekt? Zahamowanie wchłaniania żelaza. Dlaczego tak się dzieje? Musimy zdawać sobie sprawę z tego, że żelazo jest potrzebne nie tylko nam, ale również potrzebne jest także patogenom, które nas atakują, mianowicie bakteriom. Jeżeli żelazo zsekwestrujemy w komórkach, stanie się ono niedostepne, w surowicy będzie go bardzo mało, to w tym momencie bakterie będą miały kłopot, żeby się rozwijać, ponieważ one też potrzebują żelaza na swoje własne potrzeby metaboliczne. Efektem ubocznym tej sekwestracji żelaza oczywiście będzie zmniejszenie biodostępności żelaza dla hematopoezy-w efekcie rozwijająca się niedokrwistość. (...)Niemniej jednak obecnie coraz większym problemem niż tam jakieś wyimaginowane infekcje bakteryjne są przewlekłe choroby o podłożu zapalnym. Np reumatoidalne zapalenie stawów, choroby autoimmunologiczne i inne przewlekłe zapalenia, które oszukują naszą wątrobę i powodują, że dochodzi do biosyntezy dużej ilości hepcydyny 25, która z kolei w sposób pernametny hamuje metabolizm żelaza powodując, że jest ono bioniedostępne dla hematopoezy i w efekcie towarzyszy tym chorobą niedokrwistość.

Tutaj mamy przekład niedokrwistości towarzyszącej chorobom przewlekłym, na skutek dzialania czynników zapalnych. Duża synteza hepcydyny powoduje zahamowanie uwalniania żelaza z enterocytów poprzez zahamowanie aktywności ferroportyny I i zahamowanie uwalniania żelaza z magazynu żelaza zarówno z hepatocytów jak i z makrofagów. Pozornie żelaza w organizmie jest mało, w surowicy jego stężenie gwałtownie maleje, ale w magazynach tego żelaza, jego ilość rośnie i jest bardzo wysoka. Taki czynnik, czyli ilość żelaza do ilości żelaza w magazynach, związanych z ferrytyną, jest takim czynnikim różnicującym tą niedokrwistość towarzyszącą chorobom przewlekłym, do prawidziwego niedoboru żelaza. W prawdziwym niedoborze, żelaza w surowicy mamy mało, ponieważ wyczerpane są magazyny tego żelaza, czyli jeśli znaczymy stężenie ferrytyny jako bialka magazynujacego, to w takim momencie stężenie tego białka będzie też niskie.

Hepcydyna. Stężenie hepcydyny jest regulowane przez cytokiny prozapalne, między innymi interleukinę 1, interleukinę 6. Jej stężenie jest również regulowane przez białko-hemojuweline i białko morfogenetyczne kości. Jeśli aktywność tych białek jest upośledzona, hepatocyty myslą, że nie mamy żelaza, to będą syntetyzować zbyt mało hepcydyny i skutkuje to wchłanianiem dużej ilości żelaza z przewodu pokarmowego. Doprowadzi to do nadmiaru żelaza w naszym organizmie, czyli jest to elementem patogenezy hemochromatozy, czyli zaburzenia funkcjonowania tych wszystkich białek pomocniczych właśnie: BMP, hemojuwelina, HFP, oraz receptor typu II dla transferyny, które ulega ekspresji m.in. na powierzchni enterocyta. Jeżeli dojdzie do zaburzeń syntezy tych bialek to wspólnym efektem klinicznym będzie nadmiar żelaza, w naszym organizmie i rozwijająca się hemachromatoza, czyli jest to patogeneza tej grupy chorób. W surowicy żelazo występuje powiązane z transferryną i w ten sposób jest rozprowadzane po całym organizmie. Jeśli komórka potrzebuje zelaza eksponuje na swojej powierzchni receptor dla transferryny typu I (TfR I). Receptor ten wiąże transferyne, powoduje to internalizacje kompleksu. W trasferrynie żelazo występuje na trzecim stopniu utlenienia, syntetyzowane w watrobie, czas półtrwania zależy od zapotrzebowania żelaza. Generalnie wynosi około 8 dni. Jeśli nie mamy transferryny to nie możemy życ. Jeśli mamy śladowe ilości transferryny to w tym momencie mówimy o hipotransferemii, i to powoduje cieżką niedokrwistość z towarzyszącym przeładowaniem żelazem różnych narządów miaższowych, w tym wątroby – jest to rzadki przykład hemochromatozy. Trasnferryna jest sialoproteiną, ulega ona procesowi polisialacji, transferryna jest bogato sialowana, . Nadużywanie alkoholu powoduje zaburzenie procesu sialacji transferryny. W efekcie powstaje tak zwana transferryna hiposialowana/asialowana. Używana jest jako marker nadużywania alkoholu. U pacjenta oznaczamy stężenie asialowanej transferryny, jeśli jest wysokie to osoba ta nie przestała nadużywania alkoholu.