Medycyna Wieku Rozwojowego, 2009,XIII,4; 244-251

AAA

Hormony tkanki tłuszczowej a otyłość u dzieci i młodzieży

Marta Śledzińska, Anna Liberek, Barbara Kamińska

Katedra i Klinika Pediatrii, Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci
Kierownik: dr hab. B. Kamińska
Gdański Uniwersytet Medyczny

Obserwowany ostatnio niepokojący wzrost występowania nadwagi i otyłości u dzieci i młodzieży jest jednym z ważniejszych wyzwań współczesnej pediatrii. Następstwem nadmiernej masy ciała jest wiele schorzeń, których objawy mogą się rozwinąć już w dzieciństwie. Należą do nich choroby układu sercowo-naczyniowego, zaburzenia metaboliczne, w tym: cukrzyca i insulinooporność, schorzenia układu ruchu czy zaburzenia sfery psychicznej. Badania ostatniej dekady wykazały, iż tkanka tłuszczowa jest nie tylko miejscem magazynowania lipidów, lecz również narządem wydzielającym hormony nazwane adipokinami, do których należą m.in.: leptyna, adiponektyna, rezystyna i wisfatyna. Działanie tych hormonów wiąże się z regulacją metabolizmu lipidów i węglowodanów, ma wpływ na regulację łaknienia i wydatkowanie energii. Doniesienia ostatnich lat wskazują na immunomodulujące właściwości adipokin i ich udział w procesach zapalnych, co stwarza warunki sprzyjające aterogenezie. Niniejsza praca przedstawia aktualny stan wiedzy na temat udziału adipokin w patogenezie otyłości u dzieci i młodzieży.

WSTĘP

W drugiej połowie XX wieku w krajach o wyższym statusie socjoekonomicznym zaobserwowano znaczny wzrost występowania otyłości u dzieci i młodzieży (1, 2). W Polsce w grupie wiekowej 7-11 lat odnotowano w 1996 roku aż 18% dzieci z nadwagą i otyłością, a w grupie (14-17 lat) problem ten dotyczył 12% młodzieży (2). Wyniki te są porównywalne z danymi z innych krajów Europy m.in. Francji, Niemiec, Szwecji czy Bułgarii (2). W ostatnich latach w Europie odnotowano kilkuprocentowy dalszy wzrost odsetka dzieci z nadwagą i otyłością (1). Szacuje się, że problem otyłości u około 60-80% dzieci z nadwagą, będzie występował także w wieku dojrzałym (1). Światowa Organizacja Zdrowia alarmuje, że otyłość w krajach rozwiniętych i rozwijających się nabiera charakteru epidemii (3).

Udowodniono, że otyłość u ludzi wiąże się ze wzrostem ryzyka wystąpienia szeregu chorób dotyczących układów: krążenia, pokarmowego, moczowego, oddechowego, szkieletowego a także ryzyka rozwoju nowotworów, chorób neurodegeneracyjnych oraz zaburzeń metabolicznych. Również u dzieci i młodzieży z nadwagą i otyłością wykazano znacznie częstsze występowanie zaburzeń układu sercowo-naczyniowego (nadciśnienie tętnicze, a nawet miażdżyca), metabolicznych (hipercholesterolemia, hipertrigliderydemia, hiperurykemia), endokrynologicznych (insulinooporność i cukrzyca), ortopedycznych (zmiany zwyrodnieniowe), oddechowych (zespoły obturacyjne oskrzeli, astma, zespoły hipowentylacji i bezdechów w czasie snu), nefrologicznych (glomerulopatie i kamica nerek) oraz układu trawiennego (niealkoholowe stłuszczenie wątroby, kamica i zapalenie pęcherzyka żółciowego, choroba refluksowa, przepukliny) (4, 5). Otyłość i jej następstwa rzutują również na sferę psychiczną i seksualną człowieka, co ma szczególne znaczenie w wieku dorastania i dojrzewania (6). Udowodniono, że nadwaga i otyłość występująca u młodych dziewcząt predysponuje do wcześniejszego zapoczątkowania procesu dojrzewania płciowego. Konsekwencją tego może być wzrost częstości występowania zaburzeń psychicznych, nadużywania środków psychoaktywnych, czy wreszcie ryzykownych zachowań seksualnych i ciąż wśród nastolatków (4). Częstym problemem dotyczącym sfery psychicznej jest obniżona samoocena, a objawy depresji stwierdza się aż 10% otyłych dzieci (5).

W związku z tym, że nadmierny przyrost masy ciała u dzieci i młodzieży wiąże się nie tylko ze zwiększonym ryzykiem negatywnych następstw, ale też z wcześniejszym ich wystąpieniem, koniecznym staje się zwalczanie oraz prewencja nadwagi i otyłości już od wczesnego dzieciństwa.

U podłoża powstawania nadwagi i otyłości leży nadmierne gromadzenie triacylogliceroli w adipocytach, jako efekt dodatniego bilansu energetycznego, gdzie podaż kalorii w pożywieniu przewyższa wydatkowanie energii. Homeostaza energetyczna ustroju jest utrzymana poprzez prawidłową regulację procesów, do których należą: podstawowa przemiana materii, termogeneza przystosowawcza, aktywność fizyczna (dobrowolne wydatkowanie energii) i regulacja łaknienia. W regulacji i koordynacji tych procesów bierze udział podwzgórze, autonomiczny system nerwowy oraz liczne substancje biologicznie czynne. Do tych ostatnich zalicza się m.in.: hormony wydzielane przez gruczoły endokrynne (hormony tarczycy, glukokorykosteroidy, insulina, hormony płciowe), hormony przewodu pokarmowego (m.in.: grelina, obestatyna, cholecystokinina) czy neuropeptyd Y. Dokładne poznanie mechanizmów regulujących metabolizm ustroju, zwłaszcza w odniesieniu do tkanki tłuszczowej, pozwoliłoby być może w przyszłości na skuteczniejsze zwalczanie otyłości. Przedmiotem wielu badań ostatnich lat stały się hormony produkowane i wydzielane przez tkankę tłuszczową, zwane adipokinami. Należą do nich m.in. leptyna, adiponektyna, wisfatyna i rezystyna. To właśnie z nimi wiązane są nadzieje na uzyskanie kontroli nad procesami prowadzącymi do nadmiernego gromadzenia tłuszczów w adipocytach u osób otyłych, w tym także u dzieci.

ETIOLOGIA OTYŁOŚCI A FUNKCJA WYDZIELNICZA TKANKI TŁUSZCZOWEJ

Etiologia otyłości jest wieloczynnikowa, obejmuje składową środowiskową oraz składową genetyczną. Fenotyp, będąc wypadkową zapisu genotypowego oraz modyfikującego go wpływu czynników zewnętrznych działających w trakcie ontogenezy, wykazuje znaczne zróżnicowanie osobnicze. Do czynników środowiskowych, biorących udział w rozwoju otyłości u dzieci, należą: miejsce zamieszkania, status socjoekonomiczny, uwarunkowania kulturowe dotyczące nawyków żywieniowych, aktywność fizyczna, jak również wykształcenie rodziców (szczególnie matek) czy jakość sprawowania opieki nad dzieckiem (6). Z rozwojem otyłości prostej u dzieci koreluje otyłość występująca u ojców (6). Dodatkowo wykazano silną zależność między niską urodzeniową masą ciała a rozwojem otyłości centralnej i patologicznymi następstwami z nią związanymi (5).

Wyróżnia się dwa główne typy otyłości: prostą oraz wtórną. O ile rozwój otyłości prostej jest konsekwencją nadmiernej podaży wysokoenergetycznych pokarmów w stosunku do aktualnego zapotrzebowania energetycznego u danej osoby i nie jest związany z uchwytną przyczyną chorobową, to otyłość wtórna jest następstwem występujących zespołów genetycznych, zaburzeń hormonalnych, stanów chorobowych lub urazów uszkadzających ośrodki regulacyjne homeostazy energetycznej na poziomie mózgowia, a także przyjmowania niektórych leków (np. neuroleptyków) (7). Z otyłością uwarunkowaną genetycznie, która może być monogenowa lub wielogenowa, związanych jest ok. 250 genów (6). Do schorzeń wielogenowych, w przebiegu których dochodzi do rozwoju otyłości wtórnej, należą m.in.: zespół Willego-Pradera, zespół Laurence’a-Moona-Bardeta-Biedla, zespół Downa, zespół Carpentera czy achondroplazja (5, 7). W otyłości monogenowej zmiany fenotypowe są efektem mutacji pojedynczych genów, kodujących aktywne biologicznie białka lub ich receptory, czego głównym następstwem jest zazwyczaj głębokie upośledzenie działania szlaków sygnałowych. Przykładami tego typu defektów są m.in.: mutacja genu leptyny, mutacja genu receptora leptyny, mutacja genu pro-opiomelanokortyny (8). Otyłość warunkowana monogenowo występuje stosunkowo rzadko. Szacuje się, że dotyczy zaledwie 5% wszystkich przypadków otyłości . Stanowi jednak duży problem kliniczny, gdyż prowadzi do rozwoju ciężkich jej postaci i to już w okresie wczesnego dzieciństwa (6). Odkrycie monogenowych form otyłości pozwoliło uzyskać szerszy wgląd w procesy promujące jej rozwój na poziomie komórki.

Bardzo ważnym wydarzeniem, które rzuciło nowe spojrzenie na tkankę tłuszczową jako organ wydzielniczy i zapoczątkowało badania nad wytwarzanymi przez nią związkami o właściwościach hormonalnych było odkrycie w 1994 roku u myszy ,,genu otyłości” ob kodującego leptynę. Od tego momentu odkryto kolejne hormony produkowane przez adipocyty i wykazano ich wpływ na szereg procesów metabolicznych i regulujących homeostazę ustroju. Wiadomo już, że adipokiny wpływają na metabolizm tłuszczów i węglowodanów, regulację łaknienia i wydatkowania energii, biorą udział w procesach zapalnych i procesach hemostazy naczyniowej, stanowią też czynnik pełniący rolę w regulacji ciśnienia tętniczego, chemotaksji, a nawet remodelingu kości. W niniejszej pracy omówiono cztery najczęściej prezentowane w aspekcie otyłości dziecięcej adipokiny.

LEPTYNA

Leptyna – 167-aminokwasowy produkt genu LEP, o masie cząsteczkowej 16 kDa, należący strukturalnie do rodziny cytokin, jest pierwszą z odkrytych i najlepiej poznaną adipokiną, produkowaną w głównej mierze przez białą tkankę tłuszczową, w dużo mniejszym stopniu przez łożysko, jajniki, jądra, żołądek, przysadkę, śródbłonek naczyń, brunatną tkankę tłuszczową i mięśnie szkieletowe (9,10). Ilość uwalnianej leptyny wykazuje dodatnią korelację z BMI oraz ilością tkanki tłuszczowej, ponadto redukcja ilości tkanki tłuszczowej powoduje spadek stężeń leptyny we krwi u dorosłych, dzieci i młodzieży (1, 11). Stężenia tego hormonu różnią się w zależności od płci. W porównaniu z chłopcami u dziewcząt w okresie dojrzewania stwierdzono wyższe stężenia leptyny we krwi i pozostają one wyraźnie wyższe u dorosłych kobiet w porównaniu z mężczyznami. Jest to odbiciem różnic w ilości tkanki tłuszczowej między oboma płciami (4). Wysokie stężenia tego hormonu są obecne we krwi pępowinowej w trakcie porodu oraz we krwi kapilarnej noworodka krótko po porodzie, wykazując korelację z urodzeniową masą ciała. Obserwowany w niedługim czasie po porodzie gwałtowny spadek poziomu leptyny u zdrowych noworodków może mieć wpływ na stymulację zachowań związanych z odżywianiem się noworodków oraz rozwój mechanizmów zapewniających homeostazę energetyczną (12). Wydzielanie leptyny jest pulsacyjne, a stężenia wykazują zmiany w rytmie dobowym (ze szczytem w godzinach nocnych) (11, 12). Regulacja ekspresji genu LEP i wysokości stężeń leptyny we krwi jest wieloczynnikowa, biorą w niej udział także inne hormony. Niskokaloryczna dieta, glukagon, androgeny, tiazolidynediony oraz ekspozycja na zimno wpływają na znaczący spadek stężenia tego hormonu. Do czynników prowadzących do wzrostu poziomu leptyny we krwi należą m.in.: insulina, glukoza, estrogeny, glukokortykoidy, TNFα (Tumor Necrosis Factor-alfa), IL-1, ostra faza zapalenia oraz upośledzenie funkcji nerek (1, 13). Badania dotyczące bliźniąt mono- i dizygotycznych wykazały, że stężenia leptyny są uwarunkowane genetycznie (11).

Receptor leptyny (Ob-R) występuje u ludzi w kilku izoformach, powstających w wyniku alternatywnego składania RNA. Znajdowany jest głównie w podwzgórzu, jakkolwiek odkryto go również w tkankach pozamózgowych – m.in.: w jelicie, komórkach beta-trzustki, wątrobie, komórkach mięśni szkieletowych, przysadce, limfo- i monocytach, jajnikach, endometrium i w samych adipocytach. Świadczy to o szerokim zasięgu endokrynnego działania leptyny, jak również możliwości oddziaływania para- czy autokrynnego (4, 14, 15). W tkankach zarówno ludzkich jak i zwierzęcych odkryto trzy postaci receptora: długą, krótką i rozpuszczalną (sOb-R). Postać długa receptora jest odpowiedzialna głównie za regulację apetytu i kontrolę masy ciała, rozpuszczalna jest podstawowym białkiem wiążącym leptynę we krwi, natomiast rola form krótkich nie została ostatecznie wyjaśniona (1, 11, 12). Drogi wewnątrzkomórkowego przekazywania sygnału po związaniu leptyny z jej receptorem są wielorakie, obejmują m.in.: szlak JAK2/STAT3 (Janus activating kinase 2, Signal Transducer and Activator of Transcription 3) i IRS (insulin receptor substitutes) (11, 14).

Wieloletnie badania potwierdzają plejotropowe działanie leptyny, zarówno ośrodkowe, jak i obwodowe, jakkolwiek najważniejszą rolą, jaką pełni, jest podwzgórzowa kontrola masy ciała w mechanizmie pętli hamowania zwrotnego, czego efektem jest hamowanie apetytu i zwiększenie wydatkowania energii. Uwalniana do krwi leptyna, stanowiąc niejako aferentny sygnał sytości, niesie informację dla podwzgórza o zasobach energetycznych ustroju i powoduje utrzymanie prawidłowej masy ciała (1, 14, 15). W jądrze łukowatym podwzgórza hormon ten wiąże się ze swoim receptorem, który występuje na powierzchniach dwóch populacji neuronów, powodując aktywację szlaku sygnałowego JAK2/STAT3. Aktywacja receptora neuronów pierwszej populacji (NPY/AgRP) prowadzi do supresji genów neuropeptydu Y i AgRP (peptyd sygnałowy agouti). Jednocześnie w obrębie innych neuronów (POMC/CART) dochodzi do zwiększenia ekspresji genów substancji POMC (pro-opiomelanokortyny) i CART (transkrypt regulowany przez kokainę i amfetaminę) (11, 13-16). Mechanizm oddziaływań różnych neurotransmitterów, hormonów i czynników transkrypcyjnych jest bardzo złożony, jednak generalnie można stwierdzić, że leptyna wpływa na obniżenie poziomu substancji oreksygennych, m.in.: neuropeptydu Y, AgRP, MCH (melanin-concenrtating hormone), czy oreksyny A, natomiast zwiększa poziomy substancji anoreksygennych, m.in.: CRH (kortykoliberyny), POMC i melanokortyny oraz CART (13, 14, 16). Skutkiem tych oddziaływań jest hamowanie apetytu przy jednoczesnym zwiększaniu metabolizmu obwodowego i termogenezy.

Mutacje w obrębie genu kodującego leptynę LEP oraz genu receptora leptyny LEPR prowadzą u ludzi do ciężkiej postaci otyłości, występującej już w wieku dziecięcym. Choć fenotypowo są podobne, mechanizmy ich powstawania są różne, i odmienne są wynikające z tego faktu implikacje terapeutyczne. Dzieci z niedoborem leptyny charakteryzują się, oprócz rozwoju nadmiernej ilości tkanki tłuszczowej, hiperfagią, zaburzeniami hormonalnymi (m.in. hiperinsulinemią) jak i zaburzeniami metabolicznymi (hiperlipidemią), a także hipogonadyzmem oraz zaburzeniami odporności związanej z limfocytami T. Leczenie substytucyjne leptyną chorych z tą postacią otyłości spowodowało radykalne zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej, ustąpienie hiperfagii, korekcję zaburzeń hormonalnych, metabolicznych i immunologicznych. Dodatkowo skutkowało rozpoczęciem procesu dojrzewania płciowego u dzieci (16, 17). Brak receptora leptyny (w mutacjach genu LEPR) prowadzi u ludzi do zmian podobnych do obserwowanych we wrodzonym braku leptyny, jakkolwiek w przypadku mutacji receptora leptyny obserwuje się niższą masę tkanki tłuszczowej oraz mniej nasiloną hiperfagię niż we wrodzonym braku leptyny. Sugeruje to możliwość istnienia alternatywnej drogi działania leptyny – niezależnej od tego poznanego już receptora (18). Badania nad receptorem leptyny i jego izoformami są zaawansowane, jednak pozostaje jeszcze wiele do wyjaśnienia (11, 16).

Jak już wspomniano, mutacje prowadzące do deficytu leptyny stanowią bardzo rzadką przyczyną otyłości. W zdecydowanej większości przypadków u dzieci i młodzieży z nadwagą i otyłością stężenia leptyny są nadspodziewanie wysokie (19). Wiąże się to ze zjawiskiem leptynooporności (analogicznie do insulinooporności). Wysokie stężenia leptyny mogą być niezależnym od masy tłuszczu wskaźnikiem wzrastającej leptynooporności u dzieci i zwiększonego ryzyka rozwoju otyłości w wieku dojrzałym. Badanie stężenia leptyny może pozwolić na wcześniejsze wykrycie ryzyka rozwoju nadwagi i otyłości już w dzieciństwie i wdrożenie wczesnej interwencji terapeutycznej (20). Sugeruje się, że przyczyną leptynooporności może być defekt jednej z izoform receptora leptyny lub jednego ze szlaków transdukcji sygnału wewnątrz komórki (11, 16). Ostatnio wiele uwagi poświęcono rozpuszczalnemu receptorowi leptyny sOb-R, który wiążąc leptynę we krwi blokuje jej aktywność biologiczną, zapobiegając jednocześnie jej degradacji. U osób szczupłych, u których obserwowane były wysokie stężenia sOb-R, leptyna w surowicy występuje głównie w formie związanej, natomiast u otyłych obserwuje się znacznie podwyższony stosunek leptyny do sOb-R i w konsekwencji dominację formy niezwiązanej (11). W badaniach dotyczących tego zagadnienia w populacji dziecięcej wykazano również odwrotną zależność między stężeniem sOb-R a masą ciała i stężeniami leptyny, co więcej, niskie stężenia sOb-R i wysokie stężenia leptyny u otyłych dzieci ulegały normalizacji po redukcji masy ciała. Należy jednak zaznaczyć, że zmiany te interpretowane są raczej jako konsekwencja otyłości, a nie jako jej przyczyna (19). Większe nadzieje na poznanie przyczyny leptynooporności budzi teoria udziału w jej powstawaniu peptydu SOCS3 (superssor of cytokine signalling), który bierze udział w pętli hamowania zwrotnego ścieżki sygnalizacyjnej leptyny w komórce. Innym czynnikiem hamującym ścieżkę transdukcji sygnału leptyny jest tyrozynowo-białkowa fosfataza 1b (PTP1B) (15). Oba wyżej wymienione czynniki są potencjalnymi celami ewentualnej interwencji farmakologicznej (15, 16).

Leptyna, poza neuroendokrynną funkcją kontroli masy ciała, jaką pełni w podwzgórzu, zaangażowana jest w regulację funkcji komórek odpornościowych, wpływa na procesy dojrzewania i reprodukcji, modyfikuje wrażliwość hepatocytów i rabdomiocytów na działanie insuliny oraz zapobiega ektopowemu odkładaniu lipidów (15). Na poziomie komórki leptyna hamuje u szczurów lipogenezę w adipocytach, zapobiegając nadmiernej akumulacji triacylogliceroli w wakuolach tych komórek, a w następstwie – przeciwdziałając dalszemu wzrostowi masy tłuszczowej (21). Bierze także udział w procesach naprawczych skóry, współdziałając z układem odpornościowym (15). Odgrywa również rolę w kontroli ciśnienia tętniczego, remodelingu kości, angiogenezie, hematopoezie a także syntezie i uwalnianiu innych hormonów (np. FSH, LH, GH) (1). Udowodniono też, że ma duże znaczenie w promocji procesu nowotworzenia, m.in. raka piersi (22).

ADIPONEKTYNA

Inne określenia spotykane w piśmiennictwie tej kodowanej przez gen APM1 adipokiny to Acrp30, GBP28, AdipoQ (1, 13). Monomer adiponektyny (ADP) o masie 30 kDa to 247-aminokwasowy peptyd należący do nadrodziny kolagenu, produkowany wyłącznie przez dojrzałe adipocyty (1, 12, 13). Większą ekspresję genu APM1 wykazuje tkanka tłuszczowa podskórna w porównaniu do trzewnej (12, 23). Monomery ADP łączą się w trimery, które z kolei wykazują tendencje do dalszej polimeryzacji, tworząc formy: LMW (low molecular weight), będące heksamerami oraz formy HMW (high molecular weight), składające się z 12-18 podjednostek (1, 12, 16, 23). Polimeryzacja ma bezpośredni związek z aktywnością biologiczną hormonu a polimery stanowią jego dominującą formę w surowicy (1, 12, 16). Różne formy adiponektyny wywołują różnorakie efekty, co prawdopodobnie zależy od miejsca działania i izoform receptora (12). Adiponektyna jest szczególnym hormonem tkanki tłuszczowej z kilku względów. Występuje w surowicy krwi u ludzi w stosunkowo wysokich stężeniach (ok. 10 μg/mL), 1000-krotnie przewyższających stężenia innych hormonów polipeptydowych (12, 16). Ponadto w przeciwieństwie do leptyny i większości innych adipokin wykazuje odwrotną korelację z BMI i ilością tkanki tłuszczowej, zwłaszcza w otyłości trzewnej (12, 16, 24). Charakteryzuje się dobowym rytmem wydzielania, z mniejszymi stężeniami w nocy a maksymalnymi w późnych godzinach rannych (23).

Adiponektyna wykazuje różnice stężeń ze względu na wiek, płeć i stopień dojrzałości płciowej (25, 26). Kobiety charakteryzują się o ok. 40% wyższymi stężeniami hormonu w surowicy w porównaniu do mężczyzn (12, 16, 23). U noworodków stwierdzono znacząco wyższe (nawet do trzech razy) poziomy adiponektyny w surowicy w porównaniu z dorosłymi, przy czym nie wykazują one korelacji ze stężeniami tego hormonu u ich matek (12, 27). Co ciekawe, stężenia adiponektyny w surowicy u noworodków wykazują, podobnie jak leptyna, dodatnią korelację z urodzeniową masą ciała, BMI i masą tłuszczu, czego nie obserwuje się w późniejszych okresach życia. Dlatego sugeruje się, że adiponektyna może pełnić kluczową rolę w rozwoju płodu (27). W drugim roku życia poziomy adiponektyny obniżają się o ok. 25%, co więcej, u dwuletnich dziewczynek odnotowano niższe stężenia niż u chłopców (28). Wśród dzieci starszych obserwuje się stopniowe obniżanie stężeń hormonu w przebiegu dojrzewania płciowego, w większym stopniu u chłopców. W konsekwencji w porównaniu z dojrzałymi dziewczętami u chłopców w tym samym wieku występują niższe poziomy adiponektyny, wykazujące odwrotną korelację ze stężeniami androgenów i hormonu wzrostu w surowicy (25, 26). U otyłych dzieci i młodzieży występują niższe poziomy adiponektyny we krwi w porównaniu do dzieci o prawidłowej masie ciała w odniesieniu do płci, wieku i stopnia dojrzałości płciowej (25, 29), według niektórych danych są nawet trzykrotnie niższe (30). Obniżone stężenia adiponektyny są obserwowane również w schorzeniach powiązanych z otyłością: insulinooporności, cukrzycy oraz chorobach sercowo-naczyniowych (24, 29). Warto zaznaczyć, że obniżanie poziomów hormonu poprzedzało wystąpienie tych schorzeń (1, 24). Wykazano, że u dzieci stężenia formy HMW lepiej odzwierciedlają nieprawidłowości metaboliczne wynikające z otyłości w porównaniu do stężeń całkowitej adiponektyny (29).

Modyfikacja stylu życia, prowadząca do redukcji masy ciała u dzieci i młodzieży z otyłością, wpływa na wzrost stężeń adiponektyny do poziomów, jakie występują u dzieci zdrowych (30). Doustne leki hipoglikemizujące z grupy tiazolidynedionów również należą do czynników zwiększających poziom tego hormonu we krwi (16).

Poznanie receptorów adiponektyny i mechanizmów, za pośrednictwem których działają, pozwoliło wyjaśnić i zrozumieć wiele aspektów związanych z jej wielokierunkową aktywnością. Dwa poznane jej receptory: AdipoR1 i AdipoR2 występują u ludzi w mózgu i licznych tkankach obwodowych (a szczególnie obficie w mięśniach szkieletowych, wątrobie, komórkach beta trzustki, makrofagach oraz w obrębie zmian miażdżycowych tętnic) (23, 27). Rola receptorów ADP w mózgu u ludzi pozostaje jak dotąd niejasna, natomiast niezwykle interesującym jest fakt wywołania u myszy spadku masy ciała, jako efektu wzrostu wydatku energetycznego po dokomorowym podaniu adiponektyny (31).

Po związaniu adiponektyny przez receptory znajdujące się w tkankach obwodowych dochodzi do aktywacji ścieżki sygnałowej, w której uczestniczy kinaza AMP-zależna i jądrowy receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów (PPARγ). Ostatecznym efektem transdukcji sygnału jest wzrost obwodowego wychwytu glukozy i utleniania kwasów tłuszczowych (1, 13, 16, 23). W mięśniach AdipoR1 oddziaływuje z receptorem insuliny, prowadząc do wzmocnienia wewnątrzkomórkowego przekazywania sygnału insuliny, co prowadzi do wzrostu wykorzystania glukozy przez mięśnie szkieletowe (1, 12, 16, 27). AdipoR2 jest obficie prezentowany w wątrobie, zwiększając wrażliwość na insulinę w tym narządzie oraz zmniejszając ekspresję enzymów szlaku glukoneogenezy i w konsekwencji hamując produkcję glukozy (23). U dzieci stwierdzono nie tylko silnie dodatnią korelację stężeń adiponektyny z insulinowrażliwością, ale wykazano ponadto odwrotną zależność między adiponektyną a wskaźnikiem niewydolności komórek β trzustki – stosunkiem proinsuliny do insuliny (24). Hipoadipokinemia, jak się sugeruje, może więc być u młodych ludzi markerem obu składowych patogenetycznych cukrzycy typu 2: nie samej tylko insulinooporności, ale również dysfunkcji komórek β. Ponadto stężenia adiponektyny wykazują u dzieci silnie dodatnią korelację ze stężeniem frakcji HDL cholesterolu (24).

Poza korzystnym wpływem na profil lipidowy i zwiększaniem obwodowej insulinowrażliwości adiponektyna wykazuje właściwości przeciwzapalne i przeciwmiażdżycowe. W badaniu dotyczącym wieloetnicznej populacji otyłych dzieci i młodzieży wykazano obecność silnej korelacji między adiponektyną a CRP, co sugeruje, że adiponektyna może być jednym z czynników łączących otyłość i zespół metaboliczny z występowaniem stanu zapalnego (26). Stwierdzono, że adiponektyna wykazuje tendencję do podśródbłonkowego gromadzenia się w miejscach uszkodzenia tętnic, hamując ekspresję molekuł adhezji i powstrzymując rozwój odczynu zapalnego. Przeciwdziała także akumulacji lipidów w makrofagach, zapobiegając przekształceniu makrofagów w komórki piankowate (13, 23). Adiponektyna jest zatem ważnym czynnikiem redukującym ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych będących negatywnym następstwem otyłości.

W ciągu ostatnich kilku lat duże zainteresowanie wzbudziły badania nad obecnością adiponektyny w mleku kobiecym. W tym aspekcie próbowano oszacować jej wpływ na rozwój otyłości u dzieci (27). Weyermann i wsp. wykazali, że adiponektyna występuje w kobiecym mleku w stężeniach znacznie wyższych niż obecna tam również leptyna, sugerując, że jest ona, dodatkowym źródłem hormonu dla karmionych piersią niemowląt. Przedstawili ponadto kontrowersyjne spostrzeżenie, że nadmierne przyrosty masy ciała w ciągu pierwszych dwóch lat życia są związane z wyższymi poziomami adiponektyny w mleku kobiecym oraz zasugerowali, że przedłużone karmienie piersią może przynieść większe korzyści w kontekście zapobiegania otyłości u dzieci wówczas, gdy mleko zawiera niższe stężenia adiponektyny (27, 32). Teorie te poddane zostały krytyce, ponieważ wątpliwe wydaje się absorbowanie adiponektyny w przewodzie pokarmowym niemowlęcia, a ponadto wyższe stężenia adiponektyny są związane raczej ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia otyłości niż ze zwiększeniem, jak wskazują na to wcześniejsze badania (33). Z drugiej jednak strony, być może nie bez związku jest fakt odkrycia receptora AdipoR1 w jelicie cienkim mysich płodów (27). Możliwość bezpośredniego oddziaływana adiponektyny w jelicie niemowląt, jak również związek jej wysokich stężeń w mleku kobiecym z rozwojem otyłości u karmionych piersią dzieci wymaga dalszych szczegółowych badań.

Hipoadiponektynemia u dzieci i młodzieży jest silnym i niezależnym predyktorem otyłości trzewnej, insulinooporności, dysfunkcji komórek β-trzustki, cukrzycy i zespołu metabolicznego (1, 24). Szczególną rolę adiponektyna pełni w odniesieniu do schorzeń powiązanych z otyłością, wykazując działanie przeciwmiażdżycowe, przeciwzapalne, antyangiogenne a nawet przeciwnowotworowe (16, 23, 24, 27, 34). Opracowanie analogów adiponektyny stwarzałoby możliwość potencjalnego wykorzystania w terapii i prewencji miażdżycy i insulinooporności (1).

REZYSTYNA

Stosunkowo niedawno odkryty, składający się ze 114 aminokwasów, bogaty w cysteinę produkt genu RETN o masie 12,5 kDa, należy do rodziny białek prozapalnych określanych skrótem RELMs (resistin-like molecules) (1, 13, 16, 35). Rezystyna wykazuje tendencje do polimeryzacji a jej różne formy (monomery i heksamery) wywołują zasadniczo odmienne efekty w tkankach docelowych tj. wątrobie, adipocytach i mięśniach szkieletowych, jakkolwiek pełnione funkcje w odniesieniu do stopnia i rodzaju oligomeryzacji oraz dokładne mechanizmy działania tych izoform nie zostały w pełni wyjaśnione (35). Ekspresję tego białka wykazano pierwotnie w hodowlach in vitro ludzkich adipocytów i preadipocytów, jakkolwiek późniejsze badania wykazały, że u ludzi, w przeciwieństwie do myszy, ekspresja rezystyny zachodzi w tkance tłuszczowej w stosunkowo niewielkim stopniu (16, 35). Źródłem rezystyny ludzkiej jest szpik kostny, monocyty, tkanka tłuszczowa a niewielkie jej ilości są wydzielane także przez płuca, łożysko i komórki beta trzustki (1). Natomiast nie ma pełnej zgodności, co stanowi główne miejsce ekspresji rezystyny u ludzi: adipocyty, preadipocyty, czy makrofagi (1, 13, 16, 35, 35). Ogólnie przyjęto, że w otyłości za nadprodukcję hormonu odpowiedzialna jest tkanka tłuszczowa (35).

Rola rezystyny w fizjologii i patologii jest nadal przedmiotem dyskusji, a mechanizm działania nie został jeszcze w pełni wyjaśniony (1, 13, 16, 35). Większość badań dotyczących biologii i funkcjonowania tego hormonu przeprowadzono na modelach zwierzęcych, sugestie występowania analogii u ludzi nie zawsze znajdują potwierdzenie w badaniach. Warto wspomnieć, że rezystyna ludzka jest tylko w ok. 53% homologiczna z mysią (16). Doświadczenia na modelach zwierzęcych wykazywały związek hiperrezystynemii z insulinoopornością (13, 16). Dodatkowo wskazywały wątrobę jako główny narząd docelowy rezystyny, stąd efekt spadku wrażliwości na insulinę wydaje się dotyczyć głównie wątroby, a dopiero w drugim rzędzie mięśni szkieletowych i adipocytów (35). U gryzoni obserwowano wzrost poziomów rezystyny w otyłości (wywołanej dietą oraz na modelach genetycznych), natomiast obniżenie jej ekspresji stwierdzono po zastosowaniu doustnych leków hipoglikemizujących z grupy tiazolidynedionów (13, 16). Początkowo sugerowano, że rezystyna może być potencjalnym ogniwem łączącym otyłość z insulinoopornością. O ile wydaje się, że taka zależność występuje u gryzoni, o tyle doniesienia dotyczące ludzi są sprzeczne i budzą wiele kontrowersji (1, 13, 16, 35). Istnieją istotne rozbieżności dotyczące poziomów rezystyny w otyłości, insulinooporności i cukrzycy u ludzi (35, 36). Jak dotąd niewielu badaczy zajmowało się problemem rezystyny w kontekście otyłości i insulinooporności u dzieci. Z dostępnych danych wynika, że nie znaleziono istotnych różnic między stężeniami rezystyny u dzieci otyłych a u dzieci o prawidłowej masie ciała (36, 37). Nie wykazano również zależności poziomów rezystyny od masy ciała, natomiast u dziewcząt stwierdzono wyższe stężenia hormonu w porównaniu z chłopcami (36, 37). Istnieją rozbieżności co do relacji poziomu rezystyny do wieku i stopnia dojrzałości płciowej – o ile Reinehr i wsp. nie stwierdzili zależności (37), Gerber i wsp. wykazali korelację tych parametrów, a ponadto opisali zależność poziomów rezystyny od stężeń testosteronu u chłopców jak również estradiolu i dehydroepiandrostendionu u dziewcząt (36). Co najistotniejsze, obie grupy nie stwierdziły występowania zależności między poziomami rezystyny a insulinoopornością u dzieci (36, 37). Redukcja masy ciała u otyłych dzieci po rocznej obserwacji nie wpłynęła znacząco na wysokość stężeń rezystyny, choć istotnie poprawiła wrażliwość na insulinę (37).

Ostatnio przedmiotem intensywnych badań stały się właściwości prozapalne i immunomodulujące rezystyny, co wiąże się z faktem, że jej ekspresja zachodzi w dużej mierze w makrofagach (1, 35). Wykazano, że rezystyna indukuje syntezę i sekrecję prozapalnych cytokin TNFα i IL-12 w makrofagach poprzez ścieżkę sygnałową zależną od NF-κB (nuclear factor κB) (34). Dokładne poznanie funkcji rezystyny i mechanizmów jej działania wymaga dalszych szczegółowych badań.

WISFATYNA

Ta składająca się z 491 aminokwasów adipokina o masie 52 kDa została wcześniej zidentyfikowana również jako cytokina PBEF (pre-B-cell enhancing factor, czynnik promujący rozwój wczesnych stadiów limfocytów B) (1, 12, 16, 38) oraz enzym NAMPT (nicotinamide 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate transferase, EC 2.4.2.12) (1, 12), jest więc wielofunkcyjnym peptydem, wykazującym wysoki stopień homologii między gatunkami (12). Początkowo donoszono, że za ekspresję wisfatyny odpowiedzialna jest głównie trzewna tkanka tłuszczowa zarówno u ludzi, jak i gryzoni. Bardzo intrygującym było spostrzeżenie, że wisfatyna ma zdolność aktywacji receptora insuliny, łącząc się z nim w innym niż właściwe dla insuliny miejscu. Jak postulowano, wisfatyna naśladować miała funkcję insuliny, zmniejszając poziom glukozy w surowicy, co stwierdzono u myszy. Co więcej, u myszy z mutacją jednego allela genu wisfatyny, poziom glukozy w surowicy był podwyższony (38). Te doniesienia stanowiły niezwykle obiecujący punkt wyjścia dla poszukiwań możliwości terapeutycznych związanych z mechanizmem działania wisfatyny. Jednak późniejsze prace na temat wisfatyny są kontrowersyjne i nie potwierdzają wcześniejszych obserwacji. U ludzi nie znaleziono dowodów na postulowane wcześniej powiązanie tego hormonu z patogenezą insulinooporności i cukrzycy. Nie potwierdzono też istnienia insulinopodobnych właściwości wisfatyny i wpływu na metabolizm glukozy. Nie wykazano nawet powiązań wisfatyny z otyłością. Co więcej, nie potwierdzono występowania różnic w ekspresji mRNA wisfatyny między trzewną i podskórną tkanką tłuszczową (12). W tym kontekście bardzo interesujące są dane pochodzące z nielicznych zresztą publikacji dotyczących wieku rozwojowego. Araki i wsp. w najnowszych badaniach wykazali, że stężenia wisfatyny w surowicy były wyższe u dzieci otyłych w porównaniu z dziećmi o prawidłowej masie ciała. Autorzy sugerują, iż poziom wisfatyny w surowicy jest specyficznym markerem otłuszczenia trzewnego u otyłych dzieci. Badacze ci wykazali ponadto istotną korelację wisfatyny z wiekiem, płcią, masą ciała, obwodem talii, stężeniami triglicerydów, insuliną i wskaźnikiem insulinooporności (39). Również inna grupa badawcza wykazała znacząco wyższe stężenia tego hormonu u dzieci i młodzieży z otyłością w porównaniu z dziećmi o prawidłowej masie ciała, stwierdzając ponadto, że stężenia hormonu zmniejszają się z wiekiem (40).

Biochemiczne i molekularne własności oraz funkcje wisfatyny nie zostały dotąd jednoznacznie zweryfikowane (12). W części doniesień sugeruje się, że wisfatyna posiada właściwości prozapalne i może być ważnym czynnikiem immunomodulującym (16). Zagadnienia dotyczące patofizjologii wisfatyny są nadal niejasne i wymagają dalszych badań.

INNE ADIPOKINY

Oprócz powyżej opisanych hormonów, tkanka tłuszczowa wykazuje zdolność ekspresji i uwalniania wielu innych substancji biologicznie czynnych zaliczanych do grupy adipokin, liczącej obecnie ponad 50 związków (14) o dużej różnorodności struktur i pełnionych ról. Część z nich była znana wcześniej w związku z pełnionymi w organizmie funkcjami, są to np. angiotensynogen, haptoglobina, grupa cytokin (m.in.: TNFα, IL-6), czy białka regulujące hemostazę ustrojową, np.: PAI 1 (inhibitor aktywatora plazminogenu 1).

Niektóre z adipokin zwracają szczególną uwagę badaczy, należą do nich m.in.: TNFα, RBP4 (retinoid binding protein), waspina, adypsyna, FIAF (fasting induced adipose factor), PAI 1 oraz angiotensynogen. Szczegółowe ich opisanie przekracza, niestety, możliwości ramowe niniejszego opracowania, jakkolwiek należy podkreślić ich potencjalną rolę w rozwoju otyłości i schorzeń z nią związanych. Cytokina TNFα wykazuje wzrost ekspresji w otyłości i ma właściwości prozapalne. Stymuluje lipolizę i apoptozę. Odgrywa też rolę w indukcji insulinooporności w tkance tłuszczowej. Z insulinoopornością wiązane jest również białko RBP4. Jego stężenia u ludzi wykazują korelację dodatnią z otyłością trzewną oraz ze stężeniami insuliny.

Angiotensynogen wywiera oczywisty wpływ na regulację ciśnienia krwi. Jego poziom wzrasta w otyłości, stąd nadciśnienie tętnicze u osób otyłych może być efektem zwiększenia masy uwalniającej go tkanki tłuszczowej. Należące do rodziny serpin (inhibitorów proteaz serynowych), waspina i PAI 1 są produkowane głównie przez trzewną tkankę tłuszczową. O ile waspina posiada właściwości przeciwzapalne oraz prawdopodobnie wywołuje korzystny wpływ na metabolizm glukozy, to, przeciwnie do niej, inhibitor fibrynolizy PAI 1 może być zaangażowany w procesy zapalne prowadzące do aterogenezy.

Do adipokin należą również: NGF (nerve growth factor), glikoproteina cynkowa α2, MCP-1 (monocyte chemotactic protein 1), TGFβ (transforming growth factor β), VEGF (vascular endothelial growth factor), liczne interleukiny (m.in.: IL-8, IL-10) oraz wiele innych związków (16, 34).

PODSUMOWANIE

Niepokojący wzrost częstości występowania nadwagi i otyłości zarówno u dorosłych, jak i wśród dzieci i młodzieży stawia przed współczesną medycyną nowe cele, do których należy m.in. dokładne poznanie mechanizmów powstawania otyłości i chorobowych następstw z nią związanych oraz poszukiwania w oparciu o uzyskaną wiedzę potencjalnych celów terapeutycznych. Pewne nadzieje wiązane są z poznanymi niedawno hormonami tkanki tłuszczowej, adipokinami. Badania ostatniech lat dowodzą niezbicie, iż tkanka tłuszczowa jest nie tylko miejscem gromadzenia wysokoenergetycznych związków jako materiału zapasowego, ale również charakteryzuje się wysokiego stopnia aktywnością hormonalną w każdym okresie rozwoju osobniczego, przy czym wykazuje różny stopień wydzielania poszczególnych hormonów w trakcie ontogenezy. Adipokiny to niejednorodna strukturalnie grupa związków, wykazujących różnice w zakresie miejsc ekspresji i jej regulacji oraz pełnionych w organizmie funkcji czy miejsc docelowego działania. Do najistotniejszych funkcji w aspekcie otyłości i schorzeń będących jej następstwami należy: regulacja gospodarki energetycznej ustroju przez wpływ na apetyt i wydatkowanie energii (leptyna, adiponektyna) oraz zaangażowanie w procesy związane z metabolizmem glukozy i lipidów. Z danych wynika, że zdecydowana większość adipokin ma właściwości przeciwzapalne, stąd postulowany jest ich udział w powiązanych z otyłością stanach chorobowych, u podłoża których mogą leżeć procesy zapalne (np. hipoadiponektynemii w aterogenezie). Należy podkreślić, że adipokiny są bardzo ważnym i obiecującym kierunkiem dalszych badań, stwarzających możliwości znalezienia w przyszłości skutecznych i bezpiecznych środków farmakoterapeutycznych do walki z nadwagą, otyłością i schorzeniami z nimi powiązanymi.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Korner A., Bluher S., Kapellen T., Garten A., Klammt J., Kratzsch J., Kiess W.: Obesity in childhood and adolescence: a review in the interface between adipocyte physiology and clinical challenges. Hormones. (Athens.)., 2005, 4, 189-199.

2.    Lobstein T., Frelut M.L.: Prevalence of overweight among children in Europe. Obes. Rev., 2003, 4, 195-200.

3.    World Health Organisation: Obesity, preventing and management in global epidemic. Raport of WHO Consultation on Obesity, Geneva, June, 1997.

4.    Jasik C.B., Lustig R.H.: Adolescent obesity and puberty: the “perfect storm”. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2008, 1135, 265-279.

5.    Barness L.A.: Obesity in children. Fetal Pediatr. Pathol., 2007, 26, 75-85.

6.    Weker H.: Simple obesity in children. A study on the role of nutritional factors. Med. Wieku. Rozwoj., 2006, 10, 3-191.

7.    Romer T.: Zaburzenia wzrastania i odżywiania. Pediatria, Urban & Partner, Wrocław, 2005.

8.    Farooqi I.S.: Monogenic human obesity. Front Horm. Res., 2008, 36, 1-11.

9.    Muoio D.M., Lynis D.G.: Peripheral metabolic actions of leptin. Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 2002, 16, 653-666.

10.    Zhang Y., Scarpace P.J.: The role of leptin in leptin resistance and obesity. Physiol. Behav., 2006, 88, 249-256.

11.    Venner A.A., Lyon M.E., Doyle-Baker P.K.: Leptin: a potential biomarker for childhood obesity? Clin. Biochem., 2006, 39, 1047-1056.

12.    Kiess W., Petzold S., Topfer M., Garten A., Bluher S., Kapellen T., Korner A., Kratzsch J.: Adipocytes and adipose tissue. Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 2008, 22, 135-153.

13.    Kochan Z., Karbowska J.: Secretory function of adipose tissue. Postepy Biochem., 2004, 50, 256-271.

14.    Trayhurn P., Bing C.: Appetite and energy balance signals from adipocytes. Philos. Trans. R. Soc. Lond B Biol. Sci., 2006, 361, 1237-1249.

15.    Bjorbaek C., Kahn B.B.: Leptin signaling in the central nervous system and the periphery. Recent Prog. Horm. Res., 2004, 59, 305-331.

16.    Badman M.K., Flier J.S.: The adipocyte as an active participant in energy balance and metabolism. Gastroenterology, 2007, 132, 2103-2115.

17.    Farooqi I.S., Matarese G., Lord G.M., Keogh J.M., Lawrence E., Agwu C., Sanna V., Jebb S.A., Perna F., Fontana S., Lechler R.I., DePaoli A.M., O’Rahilly S.: Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency. J. Clin. Invest., 2002, 110, 1093-1103.

18.    Farooqi I.S., Wangensteen T., Collins S., Kimber W., Matarese G., Keogh J.M., Lank E., Bottomley B., Lopez-Fernandez J., Ferraz-Amaro I., Dattani M.T., Ercan O., Myhre A.G., Retterstol L., Stanhope R., Edge J.A., McKenzie S., Lessan N., Ghodsi M., De R., V, Perna F., Fontana S., Barroso I., Undlien D.E., O’Rahilly S.: Clinical and molecular genetic spectrum of congenital deficiency of the leptin receptor. N. Engl. J. Med., 2007, 356, 237-247.

19.    Reinehr T., Kratzsch J., Kiess W., Andler W.: Circulating soluble leptin receptor, leptin, and insulin resistance before and after weight loss in obese children. Int. J. Obes. (Lond)., 2005, 29, 1230-1235.

20.    Fleisch A.F., Agarwal N., Roberts M.D., Han J.C., Theim K.R., Vexler A., Troendle J., Yanovski S.Z., Yanovski J.A.: Influence of serum leptin on weight and body fat growth in children at high risk for adult obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007, 92, 948-954.

21.    Nogalska A., Sucajtys-Szulc E., Swierczynski J.: Leptin decreases lipogenic enzyme gene expression through modification of SREBP-1c gene expression in white adipose tissue of aging rats. Metabolism, 2005, 54, 1041-1047.

22.    Garofalo C., Surmacz E.: Leptin and cancer. J. Cell Physiol., 2006, 207, 12-22.

23.    Lihn A.S., Pedersen S.B., Richelsen B.: Adiponectin: action, regulation and association to insulin sensitivity. Obes. Rev., 2005, 6, 13-21.

24.    Bacha F., Saad R., Gungor N., Arslanian S.A.: Adiponectin in youth: relationship to visceral adiposity, insulin sensitivity, and beta-cell function. Diabetes Care, 2004, 27, 547-552.

25.    Bottner A., Kratzsch J., Muller G., Kapellen T.M., Bluher S., Keller E., Bluher M., Kiess W.: Gender differences of adiponectin levels develop during the progression of puberty and are related to serum androgen levels. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004, 89, 4053-4061.

26.    Winer J.C., Zern T.L., Taksali S.E., Dziura J., Cali A.M., Wollschlager M., Seyal A.A., Weiss R., Burgert T.S., Caprio S.: Adiponectin in childhood and adolescent obesity and its association with inflammatory markers and components of the metabolic syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006, 91, 4415-4423.

27.    Savino F., Petrucci E., Nanni G.: Adiponectin: an intriguing hormone for paediatricians. Acta Paediatr., 2008, 97, 701-
-705.

28.     Iniguez G., Soto N., Avila A., Salazar T., Ong K., Dunger D., Mericq V.: Adiponectin levels in the first two years of life in a prospective cohort: relations with weight gain, leptin levels and insulin sensitivity. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004, 89, 5500-5503.

29.    Araki S., Dobashi K., Kubo K., Asayama K., Shirahata A.: High molecular weight, rather than total, adiponectin levels better reflect metabolic abnormalities associated with childhood obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006, 91, 5113-5116.

30.    Cambuli V.M., Musiu M.C., Incani M., Paderi M., Serpe R., Marras V., Cossu E., Cavallo M.G., Mariotti S., Loche S., Baroni M.G.: Assessment of adiponectin and leptin as biomarkers of positive metabolic outcomes after lifestyle intervention in overweight and obese children. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008, 93, 3051-3057.

31.    Qi Y., Takahashi N., Hileman S.M., Patel H.R., Berg A.H., Pajvani U.B., Scherer P.E., Ahima R.S.: Adiponectin acts in the brain to decrease body weight. Nat. Med., 2004, 10, 524-529.

32.    Weyermann M., Brenner H., Rothenbacher D.: Adipokines in human milk and risk of overweight in early childhood: a prospective cohort study. Epidemiology, 2007, 18, 722-729.

33.    Gillman M.W., Mantzoros C.S.: Breast-feeding, adipokines, and childhood obesity. Epidemiology, 2007, 18, 730-732.

34.    Trayhurn P., Bing C., Wood I.S.: Adipose tissue and adipokines – energy regulation from the human perspective. J. Nutr., 2006, 136, 1935S-1939S.

35.    McTernan P.G., Kusminski C.M., Kumar S.: Resistin. Curr. Opin. Lipidol., 2006, 17, 170-175.

36.    Gerber M., Boettner A., Seidel B., Lammert A., Bar J., Schuster E., Thiery J., Kiess W., Kratzsch J.: Serum resistin levels of obese and lean children and adolescents: biochemical analysis and clinical relevance. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005, 90, 4503-4509.

37.    Reinehr T., Roth C.L., Menke T., Andler W.: Resistin concentrations before and after weight loss in obese children. Int. J. Obes. (Lond), 2006, 30, 297-301.

38.    Fukuhara A., Matsuda M., Nishizawa M., Segawa K., Tanaka M., Kishimoto K., Matsuki Y., Murakami M., Ichisaka T., Murakami H., Watanabe E., Takagi T., Akiyoshi M., Ohtsubo T., Kihara S., Yamashita S., Makishima M., Funahashi T., Yamanaka S., Hiramatsu R., Matsuzawa Y., Shimomura I.: Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science, 2005, 307, 426-430.

39.    Araki S., Dobashi K., Kubo K., Kawagoe R., Yamamoto Y., Kawada Y., Asayama K., Shirahata A.: Plasma visfatin concentration as a surrogate marker for visceral fat accumulation in obese children. Obesity. (Silver. Spring), 2008, 16, 384-388.

40.    Jin H., Jiang B., Tang J., Lu W., Wang W., Zhou L., Shang W., Li F., Ma Q., Yang Y., Chen M.: Serum visfatin concentrations in obese adolescents and its correlation with age and high-density lipoprotein cholesterol. Diabetes Res. Clin. Pract., 2008, 79, 412-418.

..............................................................................................................................................................

 Adres do korespondencji:

Marta Śledzińska
Katedra i Klinika Pediatrii, Gastroenterologii,
Hepatologii i Żywienia Dzieci
Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
ul. Nowe Ogrody 1-6, 80-803 Gdańsk
tel./fax: [phone]
[e-mail]