ASTMA – farmakologia

Astma -> eliminacja alergenu (immunoterapia)

POChP -> zakaz palenia (terapia antynikotynowa)

LEKI ROZKURCZOWE:

• leki pobudzają rec. B2 adrenergiczne (B2-mimetyki)

  • SABA (SALBUTAMOL, PIR-, SALME-, FENO-, TULOBU-, KLENBU-, REPRO-, FORMO-TEROL, TERBUTALINA) – hydrofilne – są na żądanie

  • LABA (FORMO-, SALME- BAMBU-, PROKA-, TULOBU-TEROL) – lipofilne – leczenie długie, znoszenie objawów nocnych, łączone z p/zapalnymi

• leki antycholinolityczne (cholinolityki)

  • leki antymuskarynowe

  • teofilina

• leki p/zapalne

  • GKS

  • teofilina i jej pochodne: inhibitory PDE4

• leki biologiczne:

  • terapia anty-IgE

1) SYMPATYKOMIMETYKI = agoniści rec. adrenergicznych (wziewne) – najlepsza skuteczność, najminejsze toksyczność 2-5mm, na wdechu zatrzymać na 5 sek.

* rozmieszczenie rec. B2:

• nabłonek

• m. gładkie

• gr. podśluzowe

• naczynia płucne (śródbłonek, m. gładkie)

• ściana pęcherzyków

* efekty stymulacji B2:

• rozkurcz m. gładkich

• zahamowanie de granulacji kom. zapalnych

• ↓ przesączania przez bł. wew. naczyń – p/obrzękowo

• ↑ transportu śluzowo-rzęskowego

• słabe działania antycholinergiczne

• obecność na pneumocytach typu II – zapobiega zapadaniu pęcherzyków

* rola mięśni gładkich w zapaleniu

a) mechanizm działania:

• rozluźnia mięśniówkę gładką – rozkurcza (przez wpływ na rec. adrenergiczne w niej zawarte) – w tym macicy(tokoliza)

• hamuje uwalnianie mediatorów z kom. tucznych (prow. do skurczu), tachykardię, drżenie m. szkieletowych

• hamuje przeciek z mikrokrążenia

• ↑ transportu śluzówkowo-rzęskowego – przez ↑ aktywności kom. rzęskowych

• ↑ cAMP

• inne:

  • uwalnia reninę, PTH, kalcytoninę, glukagon, insuliny, glikogenolizę

  • nasila konwersję T4 i T3, lipolizę

* różnice w β-mimetykach

• powinowactwo do receptorów

• zdolność wiązania do receptora

• dysocjacją od receptora

b) przedstawiciele:

• EPIRNERFRYNA

  • i.v. – 0,4ml w r-r 1:1000

  • wziewnie – 320ug na wdech

  • efekt max – po 15 min, trzyma 60-90 min

• EFEDRYNA

  • t ½ dłuższy, p.o., działa na OUN, mniejsza siła działania

• IZOPROTERENOL

  • wziewny=80-120ug – max efekt w 5min, działa 60-90min

  • działa głównie na rec. β1

  • DN – zaburzenia rytmu (śmiertelne) - ↑ częstości i siły skurczu serca

2) SELEKTYWNE β2-MIMETYKI – ALBUTEROL(p.o.),TERBUTALINA(p.o.,s.c.=0,25mg – wskazanie – ciężka astma), METAPROTERENOL, PIRBUTEROL

• max efekt – 15-30min, trzyma 3-4h

• jest to racemat ( R i S) – ale tylko izomer R działa aktywnie na receptory

LEWALBUTEROL – czysty R-ALBUTEROL bez izomeru S (bo ten wywołuje zapalenie)

DN – drżenie m. szkieletowych, nerwowość, osłabienie (wtedy redukujemy dawkę o ½ w 1 tyg)

NOWE DLUGODZIAŁAJĄCE β2-SYMAPTYKOMIMETYKI SELEKTYWNE

• SALMETEROL (cz. agonista)

• FORMOTEROL (całkowity agonista)

• INDAKATEROL (ultra długo agonista β) – wskazanie w POChP (1 raz/dzień)

* działają 12h i więcej (przez dużą rozp. w tłuszczach) – przenika błony miocytów gładkich i zakotwiczenie blisko adrenoreceptorów

* nie są p/zapalne

DN – sympatykomimetyków β2:

• ↑ perfuzji słabo wentylowanych cz. płuc - ↓PaO2 (to jest działanie naczyniorozszerzające) dawać O2 w astmie

• zaburzenia rytmu (śmiertelne) – MIT – po wyrównaniu wymiany gazowej arytmia ustępuje

• indukcja tachyfilaksji (?) – trwała stymulacja rec. β przez β-agonistów zmienia odp. oskrzeli (w małym stopniu)

♥ krótkodziałające – tachykardia, drżenie mięśni, hipoK+, ↑kw. mlekowego, bóle głowy, hiperglikemia

♥ długodziałające – tachykardia, drżenie, hipoK+, wydłużenie QT

Podział GINA

Podział GINA	Krótkodziałające	Długodziałające
Szybkodziałające	SALBUTAMOL – 100ug (po 5min) FENOTEROL – 100ug (po 15min) TERBUTALINA - 250ug	FORMOTEROL – 12ug INDACATEROL – 300ug WILANTEROL – 22ug
Wolnodziałające		SALMETEROL – 50ug

METYLOKSANTYNY – TEOFILINA(najsilniejsza, z herbaty), TEOBROMINA(z kakao), KOFEINA(z kawy)

• główna zaleta to niski koszt

• AMINOFILINA = teofilina+etylenodiamina

• wydalanie z moczem (ksantyny)

a) mechanizm działania

• duże dawki hamują PDE (fosfodiesterazy hydrolizujące cykliczne nukleotydy -> ↑cAMP wewkom. -> ↑akt. kom.)

  • PDE4 – działa na mięśniówkę gładką oddechową i komórki zapalne

  • efekt : rozkurcz m. gładkich, pobudzenie akcji serca, ↓ odp. imm. i zapalnej - ↓ chemokin i cytokin

• „selektywne inhibitory PDE4 – stworzone by było mnie DN

  • ale były bule głowy i biegunki

  • jedyny lek ROFLUMILAST – w POChP (astmie NIE!!)

• inhibicja rec. adenozyny modyfikacja aktywności cyklazy adenylanowej

  • adenozyna – kurczy mięśniówkę oddechową, uwalnia histaminę z mastocytów

• ułatwienie deacetylacji histonów – bo acetylacja gwarantuje proces zapalny

  • GKSy – mobilizują deacetylazy –x-> odcz. zapalny

• rozkurcz m.gl.

• stymuluje ośrodek oddechowy

  • w astmie żle bo hiperwentylacja -> omdlenie

  • w POChP to dobrze daje mu to wiecej tlenu do wymiany

• poprawa klirensu śluzówkowo-rzęskowego

• ↓ pracy przepony jako m. oddechowego

ROFLUMINAST – selektywny inhibitor PDE-4 (obecnie na wszystkich komórkach w tym zapalnych!)

• obniża odpowiedz zapalną

• ↓ próg wrażliwości kom. m. gładkich

b) farmakodynamika – miejsce działania:
• OUN:

• pobudzenie kory mózgowej ze zwiększeniem czynności + opóźnienie zmęczenia (kofeina)

• DN – nerwowość, drżenie mięśniowe, próby samobójcze (po ogromnych dawkach - ↑akt. rdzenia przedł. + drgawki)

• ukł. ser-nacz:

• małe dawki:

  • chrono- i inotropowe (+)

  • hamowanie presynaptycznych rec. współczulnych + ↑ uwalniania katecholamin

• duże dawki:

  • inhibicja PDE -> ↑cAMP -> dokom. napływ Ca2+

• działanie kawy:

  • lekka tachykardia

  • ↑ rzutu serca

  • ↑ oporu obwodowego

  • ↑p krwi

  • zab. rytmu

  • rozkurcz mięśniówki gładkiej naczyń (poza naczyniami OUNu!!! – te się kurczą)

  • ↓ lepkości krwi – PENTOKSYFILINA! – do leczenia chromania przestankowego

• PP - ↑ wydzielania kwasów i enzymów trawiennych (nie tylko od kofeiny w kawie)

• Nerki – teofilina to diuretyk (↑filtracji, ↓reabsopcji Na+)

• M. gładkie – rozkurcz oskrzeli

• M. szkieletowe – kurczy np. przeponę (ośrodek oddechowy w OUN)

  • ↓zmęczenia w POChP - ↓ duszności

c) wskazania kliniczne- TEOFILINA:

• dobrze się wchłania z PP (ale czopków się nie zaleca)

• musi być kontrolowane stężenie we krwi (ma b. wąskie okno terapeutyczne – 5-20ug/ml!!!!!)

• doustnie, najwolniejszy klirens u noworodków

DN – jadłowstręt, nudności, wymioty, dyskomfort brzucha, ból głowy i niepokój, drgawki, zaburzenia rytmu, bezsenność

Dawkowanie – 3-4mg/kg co 6h

ZWIĄZKI DZIAŁAJĄCE ANTYMUSKARYNOWO – ATROPINA

• silny inhibitor acetylocholiny w zazwojowych rec. muskarynowych -> rozszerza oskrzela (np. w nerwie błędnym)

• blokuje rec. muskarynowe na kom. mięśni i gruczołów śluzówkowych dróg oddechowych

a) mechanizm działania:

• hamuje skurcz m. gładkich dr. oddechowych

• wzrost sekrecji śluzu (przez akt. n.X)

• rec. M2 – samoogranicza wydzielanie Ach <-(-)- zablokujemy reakcję paradoksalną – czyli skurcz oskrzeli (dlatego dajemy dużą dawkę

SAMA – bromek IPRATROPIUM

LAMA – TIOTROPIUM, MOKLIDYNA, AKLIDYNA, GLIKOPYTRONIUM, UMEKLIDYNA

• selektywność do rec. M3

• selektyw. kinetycznie

b) preparaty:

• ATROPINA – w dawkach niewpływających na czynność serca, ma 3 formy:

  • i.v. – 2 poniższe formy są bardziej selektywne!

  • wziewne

  • IV-rzędowe pochodne amonowe = BROMEK IPRATROPIUM – duże dawki skuteczne, nie przenika do OUNu

* różne skutki tego leku – gdyż są różne mech. skurczy oskrzeli (niż tylko poznany parasympatyczny)

c) wskazanie:

• astma u niekontrolowanych β-agonistów, hamuje skurcz i rozszerza oskrzela

• może być terapia łączona z β-agonistami

• POChP z częściowo odwracalną komponentą skurczową

TIOTROPIUM – mech. rec. M1, 2, 3

• POChP – i.v. i wziewnie ↑V życiowego płuc + ↓zaostrzenia (NIE w ASTMIE)

• efekty ze stymulacji M2:

• w eferentnych zakończeniach nerwowych

• najszybciej od niego dysocjuje, dlatego właściwie nie działa na zależne od tego receptora hamowanie uwalniania Ach

Skojarzona terapia LABA i LAMA w POChP większy efekt rozkurczowy

LEKI O DZIAŁANIU PRZECIWZAPALNYM

GKS – gł. rodz. 39 – nie dopisałem z zeszytu!

• hamuje produkcję cytokin prozapalnych – hamują infiltrację przez Lim, Eoz, Mast do dróg oddechowych

• NIE rozkurcza mięśniówki bezpośrednio, ale zmniejsza jej reaktywność (↓ zaostrzeń choroby)

• zmniejsza wydzielanie śluzu, poprawia oczyszczanie rzęskowe, przeciwdziała uszkodzeniu nabłonka

• kurczą przepełnione naczynia krwionośne bł. śluzowej dr. odd.

• potęgują efekt β-agonistów

b) wskazanie astmy:

• dla osób u których środki rozszerzające oskrzela nie działają lub stan się pogorszył

• stałą i kontrolowana terapia astmy

• przewlekłe zapobieganie objawom (supresja, stłumienie i odwrócenie proc. zapalnego)

• zmniejszenie zapotrzebowania na GKS doustny

• przywrocenie wrażliwości na B2-mimetyk!!!!!

c) DN:

• kaszel, chrypka, pleśniawki jamy ustnej (płukać jamę ustną

• rzadkie działania ogólne

e) przedstawiciele: BEKLOMETAZON, BUDEZONID, FLUNIZOLID, FLUTIKAZON, TRIAMKAZON

DEKSAMETAZON (nie bo on się wchłania do krwi!!)

* GKSy doustne (PREDNIZON, PREDNIZOLON, METYLOPREDNIZOLON):

• krótkotrwałe (3-10dni) – leczenie uderzeniowe, w celu uzyskania kontroli objawów niedostatecznie opanowanej astmy przewlekłej

• przewlekłe – tylko gdy inne metody nie dały efektów, łączy się z wziewnymi (ale najmniejszą skuteczną dawkę)

NIE DOPISAŁEM BO TO WŁAŚCIWIE NIE TEN TEMAT

KROMONY – KROMOLIN i NEDOKROMIL – leki historyczne wyparte przez GKSy i inhibitory szlaku leukotrienowego

(kromoglikan disodowy)

• słabe wchłanianie z PP (mało DN) – dlatego używamy wziewnego pudru lub zawiesiny

• hamują astmę antygenową wysiłkową, lekko zmniejsza reaktywność oskrzeli

• NIE działają na odwracanie skurczu mięśniówki – wywołanym przez alergen, wysiłkiem, SO2 i zawodowo

• są silnie lipofilne – dlatego nie wchłaniają się z PP – podawane przez aerozol/proszek/roztwor (1mg/dawkę)

a) mech. działania:

• zmiana działania opóźnionych kanałów Cl- w błonie komórkowej- hamując aktywację komórek:

• kom. nerwowych - brak kaszlu

• kom. tucznych – brak odp. zapalnej przez hamowanie ich degradacji (stabilizacja ich błon)

• eozynofile – brak odp. na alergen wziewny oraz brak uwalniania mediatorów (ze śródbłonka też)

• neutrofile – obniżenie chemotaksji

• hamowanie wczesnej i poznej odpowiedzi na alergen (wysiłek, powietrze, SO)

• uszczelnienie naczyń krwionośnych

• działanie antyhistaminowe - KROMOGLIKAN

b) wskazania:

• alergiczny nieżyt nosa

• zapalenie spojówek

• astma (lekka) –dla ciężkiej- tylko długa terapia daje efekty

• choroby alergiczne PP

c) DN:

• podrażnienie gardła

• kaszel

• suchość w jamie ustnej

• świsty

• odwracalne zapalenie skóry, mięśni i PP

• eozynofilowe nacieki w płucach

• wstrząs anafilaktyczny

• wzrost masy ciała, niesmak w ustach (NEDOKROMIL)

INHIBITORY SZLAKU LEUKOTRIENOWEGO (nie mogą zastąpić GKSów)

głównie dobrze zmniejszają zaostrzenia (GKS wreszcie są)

- zaleta są doustne(dzieci od 6r.z.)

Mamy 4 grupy leków, ale w zasadzie to 2, a tak to stosujemy 3 preparaty xD:

1) leki hamujące 5-lipooksygenazę = ZILEUTON (1200mg/dzień p.o.)

2) hamujące wiązanie LTD4 ze swoim receptorem = ZAFIRLUKAST, MONTELUKAST (odp. 10 i 20mg) – posiłki bez znaczeni

• one blokują rec. cysteinylowe (selektywnie i kompetycyjnie) – przez to ↓ uwalniania leukotrienow z eozynofili (↓obrzęku, śluzu, rozkurcz oskrzeli) – stosowane w pyłkowiny, astma lekka przelekła, AZS

• wskazania dla obu:

• astma aspirynowa (hamuje skurcz dr. odd. i brzucha i wyrzut histaminowy

  • właściwie hamują tu COXy

• astma o niewielkim nasileniu u chorych powyżej 12 r.z. (NIE PODAWAĆ W EPIZODZIE DUSZNOŚCI!!)

• DN:

• objawy PP, ↑enz. wątrobowych

• hepatotoksyczność – ZILEUTON tylko

• ch. Churga-Strauss = ogólne zapalenie naczyń i pogorszenie astmy, nacieki płucne, eozynofilia – demaskują tę chorobę

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE

a) mechanizm działania:

• blokowanie receptora H1 – ale mała skuteczność w astmie

• stabilizacja komórek tucznych (KETOTIFEN) – mała skuteczność w astmie

• stabilizacja eozynofili (CYTYRYZYNA, LORATADYNA) – lepsze w leczeniu astmy

b) wskazania – alergiczny nieżyt nosa

P/CIAŁA MONOKLONALNE IGE = OMALIZUMAB (T1/2=26dni)

• hamuje przyłączenie się IgE do rec. na kom. tucznych – do 0%, spadek ekspresji o 100% (nie wiąże się z żadnymi receptorami)

• NIE aktywuje połączonych już mastocytów z IgE (nie wyzwala ich de granulacji)

• terapia – 10tyg bardzo skuteczne - ↓IgE, ↓zapotrzebowania na GKSy, ↓ trwałego nieżytu nosa

DN – nowotwory(krwi!), reakcje alergiczne

korelacje poziomu IgE z FcERI – terapia biologiczna celowana tutaj (↑ ekspresji tego rec. w astmie) – w długiej terapii zmniejsza gęstość występowania tego receptora

Najnowsze leki:

• MEPOLIZUMAB, RESLIZUMAB –(-)-> IL-5

• DUPILUMAB –(-)-> IL-4, 13

• LEBRIKIZUMAB, TRALOKINUMAB –(-)-> IL-13 z mastocytów i bazofili

ZŁOTYM STANDARDEM JEST STOSOWANIE POŁĄCZENIA:

• B2-SYMPATYKOMIMETYKA I GKSu

• B2-SYMPATYKOMIMETYKA I CHOLINOLITYKA

Leczenie stanu astmatycznego:

• Tlen (2-4 l/min) przez sondę nosową (uwaga na hiperkapnię)

• Wziewnego (lub i.v. lub i.m.) b2-sympatykomimetyk (np. salbutamol),

• Doustny lub dożylny glikokortykoid (np.50-100 mg prednizolonu)

• Teofilina (200 mg) doustnie w postaci roztworu lub dożylnie w powolnym wstrzyknięciu (ponad 10 min)

• Zabiegi fizykalne – odsysanie Leki uspokajające – tylko po wykluczeniu hiperkapni!