Choroba Huntingtona ( ch. Św. Wita, pląsawica) AUTOSOMALNA DOMINUJĄCA

• Postępująca choroba neurodegeneracyjna

• 4-7/1000 przypadków

• Mutacja genu IT-15 ( 4p16.3) – koduje wielofunkcyjne białko huntingtina 348kD

  • Związana z cytoszkieletem i pęcherzykami synaptycznymi

  • Synteza mózgowo – pochodnego czynnika neurotropowego BDNF

  • Niezbędna do funkcjonowania transportu aksonalngo

  • Wiązanie białek uczestniczących w transmisji sygnałów nerwowych

  • Aktywność antyapoptyczna

• Występowanie powtórzeń niestabilnej trójki nukleotydów CAG w eksonie 1 na końcu 5’UTR kodującego huntigtynę

  • 10-29 – osoby zdrowe

  • 30-35 – stan przedmutacyjny

  • >39 osoby chore

  • >50 wcześniejszy wiek zachorować

• Wykazuje antycypację im więcej powtórzeń, tym wcześniejszy wiek zachorowania i coraz cięższe objawy wraz z kolejnymi pokoleniami

  • Gdy mutacja przekazywana przez ojca – zwiększa się liczba CAG

  • Gdy mutacja przekazywana przez matkę – nie zwiększa się

Dystrofia miotoniczna MD

• 1:8000

• Dziedziczone AD, antycypacja odmatczyna

Typ DM1 – postać klasyczna

• Przyczyna ekspansja powtórzeń CTG w regionie 3’UTR genu DMPK

• Gen 19q13.2

Ekspansja powtórzeń CTG

• 5-37 powtórzeń CTG – osoby zdrowe

• 50-1000 i więcej CTG – osoby chore

• Postąc lekka 50-99 powtórzeń

• Postać klasyczna 100-1000 powtórzeń

• Postać wrodzona 1000-2000 powtórzeń

Gen DMPK koduje setynowo-treoninową kinazę białkową-DMPK

Typ DM II

• Przyczyna ekspansja CCTG w intronie 1 genu ZNF9

• Gen 3q21

• < 27 powtórzeń CCTG – osoby zdrowe

• >27 powtórzeń – osoby chore

Patogeneza

• Obecność powtórzeń nukleotydowych w genach DMPK i ZNF9 pwooduje:

• Spadek ekspansji genu na poziomie transkrypcji i/lub translacji

• Wpływ na ekspresję genów przyległych

• mRNA zaiwra triplety CTG zaburzeń splicingu i innych gen ów np. troponiny ercowej czy mięśniowego kanału chlorkowego

• mutacje w obydwu genach DMPK i ZNF9 są niestabilne w komórkach somatycznych i w komórkach linii zarodkowej, mają tendencję do dalszej ekspansji tripletów nukleotydowych

objawy kliniczne

dystrofia miotoniczna to chorba wielogenowa

Otoskleroza

• Choroba prowadząca do uszkodzenia struktur ucha środkowego ( błednika kostnego) i struktur błoniastych ucha wewnętrznego ( ślimaka)

• Zmiany chorobowe ( zaburzenia kostnienia środchrzęstnego) w uchu środkowym powoduje upośledzenie ruchomości strzemiączka

• Choroba objawia się szumami usznymi i postępującym upośledzeniem słuchu typu przewodzeniowego

• Dotyczy 0,3-0,4% populacji kaukaskiej

• Rozwija się u osób <40rż, kobiety: mężczyźni 2:1

Etiologia

• Środowiskowe( wirusy, nadmiar fluoru w wodzie, parathormon, estrogeny, zaburzenia enzymatyczne – trypsyna, antytrypsyna, synteza kolagenu I), procesy autoimmunizacyjne, asocjacje z układem HLA

• U około 50% pacjentów stwierdzono rodzinne występowanie, jest genetycznie heterogenna

• Mechanizm dziedziczenia autosomalnie dominujące o stopniu penetracji 25-40%

• Analiza sprzężeń w rodzinie – geny kandydaty otosklerozy

  • OTSC1 (15q25-26

  • OTSC2 ( 7q36

  • OTSC3

  • OTSC4

  • OTSC5

  • OTSC6

  • OTSC7

Aspekty genetyczne choroby Alzheimera AD

• To zaburzenie neurodegeneracyjne związane z postępującym procesem zwyrodnieniowo- zanikowym

Postać wczesna EOAD

• <65rż

• Najczęstsze przypadki postaci rodzinnej AD

• Dziedziczenie autosomalne dominujące !!

Postać późna LOAD

• >65rż

• Najczęściej przypadki sporadyczne AD

• Dziedziczenie wieloczynnikowe

Postać rodzinna o wczesnym początku 10-15%

• Mutacje w genach

• APP 21q21.2 koduje białko prekursora amyloidu APP

• PS1 14q24.3 koduje presenilinę 1 PS1

• PS2 1q31-q42 koduje presenilinę 2 PS2

• Ich produkty białkowe są w błonach aparatu Golgiego, siateczki ER, endosomów i błonie komórkowej

• Białko APP, PS1, i PS2 uczestniczą w przekazywaniu sygnałów wewnątrzkomórkowych

• Zmiany w genach APP, Ps1 i Ps2 są to mutacje zmiany sensu – penetracja 100%

• Częstość występowania AD wzrostów wraz z wiekiem

• Zmutowany gen pierwsze objawy

• PS1 3-6 dekada

• APP- 4-7dekada

• PS2 5-8dekada

Postać sporadyczna AD o późnym początku 85%

• Czynnikiem rozwoju jest wariant polimorficzny genu ApoE kodującego apolipoproteinę E locus 19q13.2

• Istanieją trzy warianty genu ApoE: E2, E3 i E4

• Najczęstsza postąc w ok. 50% związana jest z obecnością przynajmniej jednego allela E4 w genotypie

Pozagenetyczne czynniki ryzyka

• Uraz głowy

• HA

• DM II

• Hiperhomocysteinemia

• Hipercholesterolemia

Patogeneza

• Jest amyloidową

• W mózgu odkłada się beta amyloid (Abeta) powstający z endoproteolizy białka prekursora amyloidu (aPP0

• Powstawanie beta amyloidu katalizują, alfa beta i gamma sekretarzy

• PS1 i PS2 stanowią kompleks sekretarzy

• Oligomeryzacja i agregacja amyloidu w korze mózgowej powstawanie złogów Abeta ( płytki starcze) zwyrodnienie włókienkowe neuronu, synaps i zaniku neuronów

Objawy

• Zanik komórek mózgowych w płatach czołowych

• Apatia, zaburzenia zachowania

• Postępujące otępienie

• Depresja, urojenia, omamy

• Utrata pamięci

• Brak orientacji

• Afazja, dyzartria, apraksja

• Ogniskowe zburzenia neurologiczne i niedowłady

Genetyka molekularna schizofrenii

Jest chorba wieloczynnikową

Ujawnia się we wczesnym wieku

20-28 lat mężczyźni

26-31 lata – kobiety

Ryzyko wystąpienia schizofrenii w populacji 1%

Koncepcje rozwoju schizofrenii

1. Neurorozwojowa – uszkodzenie mózgu we wczesnych okresach życia

Wiąze się z

Zakażenia wirusowe, bakteryjne,toksoplazmoza

Krwawienia w ciązy

Cukrzyca matki

Konflikt serologiniczny

Niedotlenienie płodu

Przedwczesny poród

1. Podłoże molekularne:

   1. Aspekty neurochemiczne

      • Teoria nadczynności przekaźnictwa DOPA - geny

        1. Typ D1 ( D1 i D5)

           1. D1 5q35

           2. D5 4p15

        2. Typ D2

           1. D2 11q22-23

           2. D3 3q13.3

           3. D4 4p15

        3. Gen DAT 0 transporter DOPA

        4. COMT 22q11

      • Zaburzona dystrybucja receptora 5HT2

        1. Gen 5HT2A 13q14-22

        2. 5HTT 17q12

      • Hipoteza glutaminergiczna – rola układu glutaminowego w rozwoju mózgu

   2. Geny „kandydaci” schizofrenii

2. Środowiskowe czynniki ryzyka zachorowań na schizofrenię

   1. Nadużywanie substancji psychotycznych

   2. Emigracja 2,9%

   3. Urbanizacja 1,5%

Silna asocjacja genów NRG1, DTNBP1, DRD1-4, COMT oraz inne polimorfizm genów kodujących kompleks IL-1, układu HLA

Model dziedziczenia schizofrenii- wielogenowy!

Pierwszy – chora częsta – częsty wariant genu choroba uwarunkowana wieloma często występującymi w populacji wariantami genu; każdy z nich ma niewielki wpływ na ryzyko rozwoju choroby

Drugi model – częsta choroba- rzadki wariant genu różne, rzadkie mutacje genów o dużym efekcie działania mogą wiązać się z patogeneza schizofrenii

Wpływ wieku ojca na wystąpienie schizofrenii u dzieci

20 lat 1/196

30 lat 1/131

40 lat 1/111

50 lat 1/61

Probant z schizofrenią

Krewni 1o – ryzyko 9%

Krewni 2o – 2-6%

Krewni 3o – 2%

Jeden z rodziców chory – 13%

Oboje rodzice chorzy – 46%

Bliźnięta monozygotyczne – 48%

Bliźnięta dizygotyczne 10-18%