Zespół Parkinsona

a) patofizjologia - dochodzi z powodu zmian zwyrodnieniowych komórek nerwowych w istocie czarnej i innych obszarach barwnikonośnych mózgowia. Neurony istoty czarnej wytwarzają neurotransmiter dopaminę (dopaminergiczne); zawierają też melaninę (barwnikonośne).

Konsekwencją zaburzenia są:

• niedobór dopaminy w istocie czarnej i prążkowiu – zaburzenia wyładowań ich neuronów

• przewaga aktywności neuronów glutaminergicznych, hamujących jądra wzgórza

W obszarach zaburzenych stwierdza się obecność ciał Lewy'ego

W proces neurodegeneracyjny wciągnięte są:

• układ dopaminergiczny (istota czarna, podwzgórze, układ mezokortykalno-limbiczny, siatkówka)

• układ noradrenergiczny (miejsce sinawe)

• układ cholinergiczny (jądro podstawne Meynerta) i układ glutaminergiczny

Objawy ch. Parkinsona :

1. zaburzenia ruchowe z objawami pozytywnymi	2. zaburzenia wegetatywne	3. zaburzenia psychiczne
■ wzmożenie napięcia (rigor), ■ drżenie spoczynkowe kończyn (tremor), ■ posturalna niestabilność (niepewność przy staniu), ■ zaburzenia mowy; ■ oraz z objawami negatywnymi = hipo- i akinezja (małe kroczki, brak współruchów i mimiki twarzy)	■ wzmożony ślinotok i łzawienie, ■ podwyższone wydzielanie łoju (twarz jak posmarowana maścią – nalana), ■ zaburzona termoregulacja oraz wydzielanie potu, ■ obniżone ciśnienie krwi, ■ czynnościowe zaburzenia pęcherza;	■ depresyjne obniżenia nastroju, ■ wydłużenie procesow myślowych, ■ w poźnych okresach – ewentualnie spowolnienie toku myślenia (bradyfrenia) oraz otępienie.

Podział etiologii ch. Parkinsona:

■ rodzinny – 5% (dziedziczna)

■ idiopatyczny – 75%

■ objawowy – 15% - powstałe przez zatrucia (CO), lekami (neuroleptyki lub sole Li) lub miażdzycą naczyń, zap. mózgu lub guza

Leki stosowane w ch. Parkinsona

■ lewodopie (zwykle w terapii skojarzonej z obwodowo działającymi inhibitorami dekarboksylazy),

■ hamowaniu procesu metylacji dopaminy i lewodopy za pomocą inhibitorow COMT,

■ zapobieganiu rozpadowi dopaminy za pomocą inhibitorow monoaminooksydazy typu B,

■ stymulowaniu ośrodkowych receptorow dopaminergicznych za pomocą bezpośrednich agonistow dopaminergicznych

■ blokowaniu receptorow NMDA w prążkowiu za pomocą amantadyny,

■ hamowaniu muskarynowych receptorow cholinergicznych za pomocą ośrodkowo działających lekow przeciwcholinergicznych (antagonistow cholinergicznych receptorow typu M).

1. Lewodopa, preparaty złożone z lewodopy i inhibitora dekarboksylazy

leczenie brakującą dopaminą nic nie daje bo nie przechodzi ona przez barierę krew-mózg

a) lewodopa jest prekursorem dopaminy – która zostaje wchłonięta transportem aktywnym i dalej wchłonięta do dopaminergicznych zak. nerwowych łączących istotę szarą z prążkowiem

• 90% dawki L-DOPY nie dociera do OUN tylko jest dekarboksylowana na obwodzie (zapobiegamy temu przez podanie benserazydu lub karbidopy – są to inhibitory dekarboksylazy – a to pozwala na zmniejszenie dawki L-DOPY)

• długie terapie L-DOPĄ zmieniają jej działanie – pojawiają się fluktuacje działania np. nagłe zmiany ruchliwości (on-off) oraz częściej są ruchy pląsawicze (wszystko przez ↓ ilości neuronów dopaminer. i przez ↓ magazynowania)

• doustnie -> akt. wchłanianie jelitowe -> konkuruje z obojętnymi a-a o akt. transport w ścianie jelita i barierze k-m (dlatego nie podawać z posiłkami – 1-2h odstęp)

• ma aktywne metabolity które są wydalane – dopamina, kw. homowanilinowy, kw. dihydrofenyloactowy

L-DOPA --(dekarboksylaza dopaminowa)--> dopamina

DN – zaburzenia ruchowe (dys- i hiperkinezy), zaburzenia PP, zab. ser-nacz (tachyarytmie, zaburzenia ortostatyczne) oraz bezsenność, niepokój, pobudzenie, omamy

P/wskazania – zrekompensowane ch. endokrynologiczne, nerek, wątroby, kardiologiczne, schizofrenia

2. Inhibitory COMT (katecholo-O-metylo-transferazy)

a) przedstawiciele – entakapon (wyd. z kałem) , tolkapon (wyd. z moczem i kałem)

b) mech. działania – blokuje enzym przez co zapobiega etylowaniu lewodopy i dopaminy do nieaktywnych metabolitów (to daje nasilenie działania lewodopy)

c) farmakologia – doustne są szybko wchłaniane, biodostępność 35-65%, T1/2=22,5h; są sprzęgane z kw. glukuronowym

d) DN – dyskinezy, nudności, bóle brzucha, zaburzenia PP, suchość w ustach (wszysko przez ↑ dopaminy w osoczu) oraz śmiertelne uszkodzenie wątroby (tolkapon)

e) p/wskazania – niewydolność wątroby, guz chromochłonny, złośliwy zespół neuroleptyczny, nieselektywne inh. MAO

3. Inhibitory MAO-B

a) mech działania – blokowanie rozkładu dopaminy przez inhibicje enzymu go rozkładającego (MAO-B) + przez to ↓ RFT + zapobiegają fluktuacją wywołanych lewodopą

b) przedstawiciele – selegilina (transformuje do amfetamin) i rasagilina (i to wiążą nieodwracalnie)

c) farmakologia – doustny szybko się wchłania, T1/2 = 1h, ale czas działania to 1-3 dni (bo nieodwracalny)

d) DN – suchość w ustach, zawroty głowy, zab, snu, arytmie nadkomorowe, blok przedsionkowo-komorowy, spadki ciśnienia, bóle głowy, objawy grypopodobne, bóle karku, depresja nastroju

e) p/wskazania – ch. wątroby, nerek, ch. wrzodowa, nie łaczyc z innymi inhibitorami MAO-B, serotoniny lub p/bólowymi i opiaty

4. Agoniści rec. dopaminergicznych

a) mech. działania – stymulacja rec. D2 (powolnie i stopniowo zwiększanie dawki – bo ciężkie DN: nudności, wymioty – stymulacja okolicy pola ostatniego)

b) grupy:

I. pochodne ergoliny – bromokryptyna (doustne, dobre wchłanianie, biodost. 30%, wydalanie z żółcią)

• DN – dyskinezy, omamy, zab. ortostatyczne, zab. ukrwienia palców, zwłóknienie płuc, pozaopłucnowe i pozaopłucnowe i zastawek serca

• pochodne – dihydroergokryptyna, kabergolina, lisuryd, pergoli

II. pozostali agoniści

• ropinirol – do b. zaawans. postaci, agonista rec. D2 i 3, biodost. 50%, szczyt w 1,5h, wyd. z moczem

• pramipeksol – stymuluje rec. D3 i 2, kojarzony z lewodopą, doustny, biodost 90%, T1/2=8-12h

  • DN obu – jak w bromokryptynie ale mniej nasilone (nie prowadzić samochodu)

• apomorfina (gdy nic innego nie pomaga) – podawana podskórnie, powoduje dyskinezie

5. Amantadyna – na grype

a) mech. działania – hamuje niekompetycyjnie rec. NMDA – przez to spada nierównowaga miedzy hamowaniem dopaminergicznym a pobudzeniem glutaminergicznym

b) farmakologia – szybko wchłaniana, T1/2 =10-15h, wydalanie nerkowe (niezmienione), i.v.

c) wskazania – lekkie hipokinezje, do opanowania kryzy akinetycznej

d) DN – niepokój, dolegliwości ż-j, splatanie

6. Osrodkowo działające substancje antycholinergiczne

♦ są litofilne, antagoniści muskarynowych rec. cholinergicznych

♦ wskazania – opanowanie drżenia mięśniowego i wzmożonego napięcia mięśniowego i kinezy, pocenie się i nadmierne widzialnie śliny

♦ DN – psychozy w wiekszych dawkach

7. Bupidyna

a) mech działania – antagonista rec. NMDA oraz słaby antagonista muskarynowych rec. cholinergicznych

b) farmakologia – wchłanianie 80%, biodost 50%, T1/2=30h, ma aktywny metabolit, wydalana nerkami

c) DN – nudności, suchość w ustach, zab. akomodacji i pamięci, omamy

d) p/wskazania – splątanie, miastenia, zrekompensowana ch. serca, hipokaliemia, hipomagnezemia, wydłużenie QT

8. Tiapryd

a) mech działania – antagonista rec. D2 (stosowany w przypadku późnych dyskinez od neuroleptyków oraz ruchów pląsawiczych)

b) farmakologia – szybko wchłaniany, T1/2=3-4, efekt leczenia po 4-6 tyg.

c) DN – spadki ciśnienia, zatrzymanie miesiączkowania oraz mlekotok