Historia genów homeotycznych
Przez długi czas genetycy usiłowali zidentyfikować geny odpowiedzialne za wywoływanie mutacji homeotycznych. W 1950 Lewis wykazał, że mutacja Bithorax u Drosophila melanogaster, powodująca tworzenie drugiej pary skrzydeł zamiast przezmianek jest mutacją tylko jednego genu. Wiadomo było, że różnicowanie takiego organu wymaga ekspresji kaskady genów. Badacze wyciągnęli w takim razie wniosek, że gen powodujący taką mutację musi być genem nadrzędnym takiej kaskady. Serie genów homeopatycznych zostały wykryte w 1980. W 1983 badacze Gehring i McGinnis odkryli, że jedna prawie identyczna sekwencja znajduję się we wszystkich genach. Dla embriologów to odkrycie miało bardzo dużą wartość, ponieważ przekonano się, że zarówno bezkręgowce jak i kręgowce mają geny pełniące podobną funkcję, podlegające ekspresji w podobny sposób.
Geny homeotyczne
Pojęcie homeotyczny pochodzi z języka greckiego – homei oznacza podobny. Grupę genów homeotycznych kontrolujących rozwój zarodkowy bezkręgowców oznaczono symbolem HOM (HOmeodoMena). Geny homeotyczne kontrolujące rozwój kręgowców i człowieka można podzielić na dwie zasadnicze grupy – geny skupione: HOX (HomeoboX) i geny rozproszone m. in. geny PAX . Wszystkie te geny mają istotny wpływ na rozwój osobniczy. Kontrolują one rozwój morfologiczny poszczególnych części ciała i w początkowych stadiach zarodkowych działają podobne u wszystkich organizmów.
Budowa genów homeotycznych
Geny homeopatyczne składają się z około 5000 – 10000 par zasad. Po przepisaniu na RNA i usunięciu fragmentów intronowych odcinek zawiera ok. 2500 par zasad. W każdym genie homeopatycznym znajduję się kaseta homeo = homeoboks, czyli odcinek ok. 180 par zasad kodujący 60 aminokwasowy peptyd zwany homeodomeną. Homeodomena jest zbudowana z 3 fragmentów, tworzących strukturę czwartorzędową w postaci helisa – skręt – helisa i białek represorowych współdziałających z DNA. Homeodomena ma charakter czynnika transkrypcyjnego.
Cechy genów homeopatycznych
Podobieństwo białek w homeoboksach różnych gatunków wynosi około 80 – 90%. Geny homeopatyczne są, więc genami wysoce konserwatywnymi. Podobieństwa występujące również w królestwie roślin (białka kodujące homeodomeny u kukurydzy), czy również w królestwie grzybów np. u drożdzy sugerują, że prototyp sekwencji homeoboksu wywodzi się od przodka żyjącego przed rozdzieleniem się królestw roślin, zwierząt i grzybów, czyli jeszcze przed ewolucją organizmów wielokomórkowych. Białka homeoboksu wykazują silne powinowactwo do specyficznych sekwencji DNA, pełnią funkcję regulatorów i są zaliczane do czynników transkrypcyjnych. Geny homeotyczne determinują specyfikację regionalną wzdłuż osi przód – tył zarodka oraz segmentyzację ciała. Mutacje genów homeopatycznych prowadzą w rozwoju prenatalnym do nieprawidłowego położenia narządu, a nawet do utraty części organizmu, czy też wymienienia określonego segmentu na inny. Mutację polegające na zmianach w segmentacji organizmu nazywamy z greckiego ‘homeosis’.
Geny homeotyczne u drosophila melanogaster
Geny homeotyczne występujące u Drosophila melanogaster należą do grupy najlepiej poznanych genów homeotycznych. Są one ułożone w dwa kompleksy: Antennapedia i Bithorax. Oba te geny mają locii zlokalizowane na chromosomie 3. Pierwszy kompleks obejmuje 5 genów, które kodują różnice morfologiczne pomiędzy segmentem głowowym, a segmentami tułowiowymi, a drugi 3, które kodują różnice morfologiczne między segmentami tułowiowymi a odwłokowymi. Regulacja ich ekspresji przebiega w bardzo skomplikowany sposób. Poszczególne geny są ułożone w kolejności w jakiej występują parasegmenty ciała, których cechy morfologiczne kodują. Ekspresja parasegmentu poprzedzającego umożliwia przyłączenie czynników transkrypcyjnych kodujących następny parasegment. Między genami homeotycznymi zachodzi również taka zależność, że produkt kolejnego uruchomianego genu powoduje represję genu poprzedzającego. Opisany powyżej mechanizm powoduje, że repertuar białek regulatorowych zmienia się w komórkach kolejnych para segmentów.
Mutacje w obrębie genów homeotycznych
Mutacje w obrębie kompleksu genów Antennapedia powodują, że zamiast czułka na głowie wyrasta odnóże, a mutacja bithorax powoduje zamianę części segmentu odwłokowego na tułowiowy co powoduje wyrośnięcie zamiast przezmianek drugiej pary skrzydeł.
Geny homeotyczne u człowieka
U człowieka występuje około 170 genów homeotycznych. Możne je podzielić na dwie zasadnicze grupy., Pierwsza z nich obejmuje tzw. skupione geny homeotyczne nazwane genami klasy I lub HOX. Druga grupa to nieskupione geny homeotyczne występujące w obrębie całego genomu.
Geny HOX
U człowieka i innych kręgowców występuje geny HOX występują zgrupowane w 4 kompleksy sprężeń. Geny te tworzą podrodziny tzn. najbardziej homologiczne w stosunku do siebie geny występują w tej samej kolejności . A więc geny zajmujące tą samą pozycję w różnych kompleksach są bardziej do siebie podobne niż geny sąsiadujące w jednym kompleksie. Podobnie jak u Drosophila melanogaster istnieje ścisły związek między kolejnością ułożenia genów w chromosomie, a miejscem ich aktywności w osobniku. Geny usytuowane bliżej końca 5’ decydują o rozmieszczeniu narządów położonych najbardziej ku tyłowi. Geny HOX u człowieka są rozmieszczone HOX 1 – krótkie ramię chromosomu 7, HOX2 – długie ramię chromosomu 17, HOX3 – długie ramię chromosomu 12, HOX4 – długie ramię chromosomu 2. Determinują rozwój układu nerwowego, skleretomu oraz kończyn kręgowców.
Mutacje genów HOX
Mutacja w obrębie genu HOX 1.5 prowadzi do zaniku grasicy, przytarczyc i niedorozwoju tarczycy u myszy. Mutacje w obrębie genu HOXA7 prowadzi do powstania anomalii rozwojowych ucha, podniebienia i kręgów szyjnych. Mutacje w Geni HOXA3 prowadzą do zaburzeń przypominających fenotypowo zespół di Georga. Następstwem tych mutacji jest przekształcenie trzeciej i czwartej kieszonki gardłowej, co powoduje brak lub niedorozwój tarczycy. Mutacja genu HOXD13 prowadzi do synpolidaktyli, czyli zaburzeniem rozwojowym palców polegający na zrośnięciu się części z nich. Mutacja genu HOXA13 prowadzi do skrócenia kciuka i palucha oraz deformacji genitaliów.
Geny PAX
Należą do genów homeopatycznych niezgrupowanych. Można je podzielić na cztery podgrupy I: PAX1 i PAX9, II: PAX2,5,8, III: PAX3, 7, IV: PAX4, 6. Ich mutację mogą powodować choroby oczu np. aniridię.
Aniridia
Jest to defekt w regionie PAX6 powodujący zmiany oka. Homozygoty charakteryzują się brakiem oka i najczęściej letalnymi zmianami w mózgu. Objawami są brak tęczówki, oczopląs, niepełny rozwój oka, zmiany rogówki, osłabiona percepcja.