D1. BIOGENEZA ANTYBIOTYKÓW I PREKURSORY SYNTEZ.

Biosynteza metabolitów specyficznych, do których należą antybiotyki, jest ściśle powiązana z centralnymi szlakami degradacyjnymi i podstawowymi syntezami komórkowymi poprzez wspólne metabolity pośrednie i prekursory. Prekursorami w tych syntezach są m.in.: ufosforylowane cukry, fosfoenolopirogronian, acetylo-CoA, malonylo-CoA, aminokwasy białkowe. Ponadto prekursorami metabolitów specyficznych są enzymatycznie modyfikowane pochodne podstawowych metabolitów pośrednich i prekursorów syntez podstawowych, m.in. aminokwasy niebiałkowe, aminocukry, aminocyklitole i ich pochodne oraz metabolicznie aktywne formy kwasów organicznych: propionylo-CoA, metylomalonylo-CoA, amidomalonylo-CoA. Metabolicznie aktywne formy kwasów organicznych są substratami w syntezach antybiotyków w szlaku poliketydowym. U grzybów powstają w nim fragmenty aromatyczne syntezowane z jednostek octanowych. U promieniowców natomiast fragmenty aromatyczne antybiotyków pochodzą z metabolitów szlaku szikimowego syntezy aminokwasów aromatycznych. L-α-aminokwasy, występujące powszechnie w metabolizmie i białkach organizmów żywych, są także prekursorami wielu antybiotyków. W niektórych produktach o budowie peptydowej stwierdza się również obecność aminokwasów o konfiguracji D, np. D-alaniny w cyklosporynach, D-waliny w penicylinach i cefalosporynach, D-fenyloalaniny w gramicydynie S, polimyksynie B i bacytracynie. Izomeryzacja (epimeryzacja) formy L aminokwasu do formy D następuje często na etapie uaktywnienia i wiązania z enzymem (syntetazą); może także zachodzić już po jego wbudowaniu do szkieletu idiolitu, co jest możliwe dzięki małej stabilności stereospecyficznej niektórych metabolitów pośrednich. W wielu produktach spotyka się reszty β-aminokwasów; edeina zawiera β-serynę i β-tyrozynę, a wiomycyna β-lizynę. W strukturze antybiotyków mogą występować pochodne N-metylowe aminokwasów, np. cyklosporyny zawierają N-metyloglicynę, N-metylo-L-alaninę. W antybiotykach występują też specyficzne aminokwasy, dehydroaminokwasy, np. nizyna zawiera dehydroalaninę. Duża grupa antybiotyków, zwłaszcza syntezowanych przez promieniowce, zawiera reszty cukrowe. Pochodzą one najczęściej od glukozy i występują w makroldtach, polienach, aminoglikozydach, antracyklinach. Cukry są połączone wiązaniem glikozydowym tlenu, azotu, siarki lub węgla z aglikonem (resztą niecukrową). Reszty aminocukrowe występujące w antybiotykach powstają w wyniku transaminacji ketocukrów, głównie fruktozy. Dawcami grupy aminowej są: glutamina, glutaminian lub asparaginian. Aminocukry mogą być przekształcone do pochodnych N-metylowych. Dawcą grupy metylowej jest wówczas S-adenozylometionina (SAM), a pośrednio cysteina i metionina. W ten sposób powstaje np. N-metylo-L-glukozamina, występująca w strukturze streptomycyny. Pochodnymi cukrowymi w streptomycynie i innych antybiotykach aminoglikozydowych są deoksycukry- m.in. streptoza i dihydrostreptoza.

Jedną z głównych dróg biosyntezy wielu antybiotyków jest szlak poliketydowy. Wykazuje on duże podobieństwo do przemian zachodzących w procesie biosyntezy kwasów tłuszczowych, a zarazem wykazuje wiele cech specyficznych oraz wariantów w zależności od drobnoustrojów, w których występuje. W rezultacie daje biosyntezę wielu ważnych grup antybiotyków, m.im. antracyklin, ryfamycyn, makrolidów polienowych i niepolienowych. W procesie syntezy kwasów tłuszczowych zachodzą kolejno etapy: 1) wiązania reszt acylowych, 2) reakcji kondensacji kolejnej cząsteczki malonylo-CoA z uwolnieniem CO2, 3) redukcji grupy ketonowej, 4) wydzielenia cząsteczki wody, 5) redukcji podwójnego wiązania. W szlaku poliketydowym starterami mogą być podobnie jak w syntezie kwasów tłuszczowych acetylo-CoA lub inne aktywne formy kwasów i ich pochodnych. Różne mogą być też jednostki wydłużające łańcuch poliketydowy. W szlaku poliketydowym występuje rózny stopień redukcji podwójnych wiązań ( w syntezie kwasów tłuszczowych redukcja jest całkowita).