LEKI BLOKUJĄCE RECEPTOR BETA-ADRENERGICZNY

Beta-blokery są bardzo pomocne w leczeniu choroby wieńcowej związanej z wysiłkiem, pomimo iż nie są lekami rozszerzającymi naczynia (patrz Rozdział 10). Pozytywny wpływ beta-blokerów jest związany z efektami hemodynamicznymi- zwolnieniem akcji serca, obniżeniem ciśnienia tętniczego, zmniejszeniem kurczliwości - co zmniejsza zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen w spoczynku oraz w czasie wysiłku. Obniżona akcja serca wiąże się dodatkowo z wydłużonym czasem perfuzji rozkurczowej, co może zwiększać przepływ wieńcowy. Jednakże obniżenie akcji serca i ciśnienia tętniczego ze zmniejszonym w konsekwencji zużyciem tlenu przez mięsień sercowy wydaje się być głównym mechanizmem przynoszenia ulgi w dusznicy bolesnej i polepszania tolerancji na wysiłek fizyczny. Beta-blokery mogą być również użyteczne w leczeniu niemego lub ambulatoryjnego niedokrwienia. Z uwagi na fakt, że stan ten nie powoduje bólu, jest zazwyczaj rozpoznawany w oparciu o typowe elektrokardiograficzne objawy niedokrwienia. Długotrwała terapia beta-blokerami zmniejsza łączną ilość „czasu niedokrwienia” w ciągu dnia. Beta-blokery zmniejszają śmiertelność pacjentów ze świeżym zawałem serca, zwiększają przeżywalność i zapobiegają udarom u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Randomizowane badania kliniczne u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową wykazały lepsze rokowanie i subiektywną poprawę po zastosowaniu beta-blokerów w porównaniu z blokerami kanałów wapniowych.

Niepożądane działania beta-blokerów w chorobie wieńcowej obejmują wzrost objętości końcowo-rozkurczowej i wzrost czasu wyrzutu. Zwiększone zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen związane ze zwiększoną objętością późnorozkurczową częściowo niweczy korzystny wpływ beta-blokerów. Jednoczesne zastosowanie azotanów pomaga wyeliminować te potencjalne, niepożądane efekty beta-blokerów.

Przeciwwskazaniem do zastosowania beta blokerów są astma i inne choroby bronchospastyczne, znaczna bradykardia, zespół bradykardia-tachykardia i poważna, niestabilna niewydolność lewokomorowa. Potencjalne działania niepożądane obejmują zmęczenie, upośledzoną tolerancję wysiłku, bezsenność, nieprzyjemne sny, nasilenie chromania

przestankowego i zaburzenia erekcji.

Tabela 12-6. Leki lub grupy leków badane pod kątem użycia w chorobie wieńcowej.

.

Modulatory metabolizmu, np. ranolazyna Leki bezpośrednio zmniejszające akcję serca, np. ivabradyna Aktywatory kanałów potasowych, np. nicorandil Inhibitory kinazy Rho, np. fasudil Sulfonylomoczniki, np. glibenklamid Tiazolidinediony Inhibitory wazopeptydazy Donory tlenku azotu, np. L-arginina Capsaicyna Amilorid

NOWSZE LEKI PRZECIWDŁAWICOWE

Z uwagi na częste występowanie choroby wieńcowej, ciągle poszukuje się nowych leków przeciwdławicowych. Niektóre z leków lub grup leków badanych obecnie wymieniono w Tabeli 12-6.

Modulatory metabolizmu (np. ranolazina, trimetazidina) znane są jako inhibitory pFOX, ponieważ częściowo hamują oksydację kwasów tłuszczowych w mięśniu sercowym. Ponieważ w niedokrwionym mięśniu sercowym metabolizm przestawia się na utlenianie kwasów tłuszczowych, zwiększa się zapotrzebowanie na tlen na jednostkę wyprodukowanego ATP. Częściowe zahamowanie enzymu niezbędnego do utleniania kwasów tłuszczowych (tiolaza długich łańcuchów 3-ketoacyli, LC-3KAT) wydaje się poprawiać stan metaboliczny niedokrwionej tkanki. Jednakże blokada późnego prądu sodowego ułatwiająca napływ wapnia może odgrywać większą rolę w działaniu ranolaziny.

Tak zwane leki zwalniające akcję serca, względnie selektywne blokery kanału sodowego I_f (np. ivabradina) w węźle zatokowo-przedsionkowym, obniżają akcję serca poprzez zahamowanie aktywowanego hiperpolaryzacją kanału sodowego. Nie zgłaszano innych znaczących efektów hemodynamicznych. Ivabradina wydaje się zmniejszać częstość napadów dławicowych ze skutecznością podobną do blokerów kanału wapniowego i beta-blokerów.

Mechanizmy odpowiadające za ekonomizację pracy mięśnia sercowego i zmniejszenie zapotrzebowania na tlen:

- zwolnienie akcji serca

- wydłużenie fazy rozkurczu

- poszerzenie światła tt. wieńcowych

- obniżenie ciśnienia

- zmniejszenie kurczliwości

Czynniki odpowiadające za zużycie tlenu przez mięsień sercowy:

1. napięcie ściany komory

- ciśnienie wewn. komory

- średnica komory

- grubość ściany

b) częstość akcji serca

c) kurczliwość miocytów

d) metabolizm kwasów tłuszczowych w miocytach zużywające więcej tlenu niż przemiany glukozy

Grupy leków powodujące ekonomizację użycia tlenu stosowane w terapii CAD

- β-blokery

- leki modyfikujące metabolizm mięśnia sercowego

- inhibitory prądu I_f

Leki rzadko używane w CAD lub w fazie badań klinicznych

- leki otwierające kanały potasowe (przedstawiciele niedostępni w Polsce)

- blokery VEGF (przedstawiciele niedostępni w Polsce)

- leki przeciwcukrzycowe - glibenklamid

- tiazoliynediony - rosiglitazon

- inhibitory wazopeptydazy i ACE - omapatrilat

- L-arginina

- Kapsaicyna

- amilorid

- inhibitory GLP -1

β-blokery i zastosowanie w CAD

a) nieselektywne używane

- propranolol

- pindolol

b) selektywne

- metoprolol

- bisoprolol

- atenolol

- acebutolol

- betaksolol

c) α₁- i β-blokery

- karwedilol

Działanie:

- blokowanie receptorów β₁ - chronotropowo (-), izotropowo (-)

- nieselektywne wskazane w przerywaniu napadów bólu dławicowego

- łączą działanie w terapii innych chorób ukł sercowo-naczyniowego

- mają udowodnioną skuteczność i zmniejszają śmiertelność z powodu incydentów ostrych zespołów wieńcowych

- poprawiają tolerancję izotonicznych wysiłków - chód, trucht, jazda na rowerze

Udowodnione działanie wg ESC i wskazania wg wytycznych

- najlepsze działanie u osób powyżej 60 r.ż.

- u pacjentów z dysfunkcją lewej komory lub/i zaburzeniami rytmu

- obniżają śmiertelność w kardioprotekcji po ostrych zespołach wieńcowych

- obniżają ryzyko nagłego zgonu sercowego

- udowodnione działanie korzystne w CHD z niewydolnością lewej komory COMET, CIBIS, MERIT-HF

- niewskazane w pierwszym rzucie w CHD, nadciśnieniu u chorych z cukrzycą

P-wskazania

- astma oskrzelowa - wywołanie napadu dychawicy

- blok A-V IIº i IIIº

- klinicznie istotna bradykardia

- ciężka zastoinowa niewydolność krążenia z NYHA IV

- nie leczony dotąd guz chromochłonny nadnerczy

- dławica Prinzmetala (niewybiórcze !!!)

- ostrożnie u pacjentów z cukrzycą

- ciężka niewydolność wątroby lub nerek - należy wybrać lek, który nie obciąży uszkodzonego narządu

- zapalenie m. sercowego i osierdzia

- nawet nieistotne hemodynamicznie zwężenie zastawki aorty

Interakcje:

a) nasilenie β-blokady

- z innymi lekami hipotensyjnymi

- diltiazem i leki p-arytmiczne I klasy

- digoksyna

- cymetydyna

b) osłabienie β-blokady

- rifampicyna

- ketamina

- tiopental

Działania niepożądane β-blokerów

- bradykardia

- wstrząs

- omdlenia ortostatyczne

- nasilenie zastoju w płucach

- maskowanie objawów nadczynności tarczycy

- osłabienie, uczucie zmęczenia, zawroty głowy, niekiedy zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: osłabienie łaknienia, nudności, wymioty, biegunka; wysypki skórne, ciśnienia tętniczego, hipotonia ortostatyczna, zaostrzenie choroby Raynaud'a,

- niekiedy mogą wystąpić objawy ze strony układu nerwowego - depresja, halucynacje, zaburzenia snu, widzenia i słuchu, nadwrażliwość na światło, bóle i zawroty głowy;

- w przypadku przedawkowania należy podać dożylnie 1-2 mg siarczanu atropiny, jeżeli nie spowoduje to oczekiwanego efektu to podać siarczan izoprenaliny w powolnym wlewie kroplowym

Wprowadzanie i odstawianie

- wprowadzamy powoli od najmniejszej możliwej dawki przez 2-4 tyg.

- wycofujemy się zależnie od dawki przez 2 tyg.

- chorzy z cukrzycą powinni być intensywniej obserwowani

Iwabradyna

- iwabradyna jest lekiem o swoistym działaniu zmniejszającym częstość pracy serca poprzez wybiórcze i swoiste działanie na prąd I_f rozrusznika serca, który kontroluje samoistną depolaryzację węzła zatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca.

- lek działa wyłącznie na węzeł zatokowy i nie ma wpływu na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym lub komorach serca ani na kurczliwość mięśnia sercowego lub repolaryzację komory.

- iwabradyna może mieć wpływ na prąd I_f w siatkówce, który bardzo przypomina prąd I_f w sercu. Prąd ten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła.

- podczas podawania leku w zazwyczaj zalecanych dawkach stwierdzono zmniejszenie częstości pracy serca o około 10 uderzeń/min w spoczynku i podczas wysiłku. Prowadzi to do zmniejszenia obciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy.

- skuteczność w leczeniu CHD i niewydolności serca podobna do atenololu

- iwabradyna nie ma wpływu na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość lub repolaryzację komór. W warunkach fizjologicznych iwabradyna jest szybko uwalniana z tabletek i jest dobrze rozpuszczalna w wodzie, szybko i prawie całkowicie wchłaniana po podaniu doustnym C_max1 h od przyjęcia leku na czczo

- iwabradyna jest w około 70% związana z białkami osocza. Iwabradyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie i w jelitach w procesie oksydacji wyłącznie poprzez cytochrom (CYP3A4).

- iwabradyna jest wydalana z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynoszącym 2 h. Efektywny okres półtrwania wynosi 11 h. Metabolity są wydalane w podobnym stopniu z kałem i z moczem

Wskazania

- nietolerancja lub przeciwwskazania do β-blokerów

- obecnie już nierefundowany

- tachykardia zatokowa przetrwała

- CHD z normalnym rytmem węzłowym (terapia dużo droższa od β-blokerów)

P-wskazania

- nadwrażliwość na iwabradynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

- częstość pracy serca w spoczynku przed leczeniem poniżej 60 uderzeń/min.

- wstrząs kardiogenny

- świeży zawał mięśnia sercowego

- ciężkie niedociśnienie (BP ~ 90/50 mm Hg)

- ciężka niewydolność wątroby

- zespół chorego węzła zatokowego, blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy IIIst..

- jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami cytochromu P-450 3A4

- ciąża i okres karmienia piersią.

Działania niepożądane

- zaburzenia widzenia, bardzo często (1/10) - zaburzenia widzenia, opisywane jako przemijające wrażenia widzenia silnego światła w ograniczonej części pola widzenia

- zaburzenia pracy serca i naczyń: często (1/100, 1/10) - bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy Ist., dodatkowe skurcze komorowe; niezbyt często kołatania serca, dodatkowe skurcze nadkomorowe

- rzadko nudności, zaparcia, biegunka

- ból głowy głównie w pierwszym miesiącu leczenia, zawroty głowy prawdopodobnie związane z bradykardią

- podwyższenie st. kreatyniny

W Polsce jeden preparat: Procoralan, tabl., 5 mg; 7,5 mg

Leki zmieniające metabolizm

Trimetazydyna ( dostępna w Polsce)

- dawka 20 mg 2-3x dziennie

- dawka SR 35 mg 2x dziennie

W Polsce niedostępna ranolazyna

Działanie leków zmieniających metabolizm:

- leki o działaniu cytoprotekcyjnym

- podtrzymują prawidłowe przemiany energetyczne w komórkach znajdujących się w warunkach niedotlenienia spowodowanego niedokrwieniem

- zmieniaja przemiany energetyczne mięśnia serca w sposób umożliwiający mniejsze zużycie tlenu i ATP poprzez hamowanie lipolizy

- zmniejsza kwasicę wewnątrzkomórkową

- zmniejsza objętość obrzęku i martwicy w przypadku ciężkiego niedotlenienia mięśnia sercowego

- podtrzymuje czynność pompy sodowo-potasowej w błonie komórkowej i homeostazę komórek, może powodować nagły napływ wapnia do komórek i wywoływać działanie chronotropowe i inotropowe

- ogranicza nadmierne gromadzenie sodu i wapnia w komórce oraz chroni błony komórkowe przed uszkodzeniem przez wolne rodniki tlenowe i zmniejsza ich wytwarzanie. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca zwiększa tolerancję wysiłku fizycznego, zmniejsza częstość występowania bólów dławicowych

- szybko wchłaniają się z przewodu pokarmowego

- w niewielkim stopniu wiążą się z białkami osocza

- wydalane głównie z moczem

Wskazania:

- długotrwałe leczenie choroby niedokrwiennej serca: zapobieganie napadom dławicy piersiowej, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami.

- wspomagająco w leczeniu zawrotów głowy i szumów usznych spowodowanych niedokrwieniem

- wspomagająco w leczeniu zmniejszonej ostrości widzenia i zaburzeniach pola widzenia spowodowanych niedokrwieniem.

Przeciwwskazania:

- nadwrażliwość na trimetazydynę lub pozostałe składniki preparatu

- ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min)

- okres ciąży i karmienia

Działania niepożądane

- sporadycznie wymioty, biegunki i nudności

Inne leki w CHD:

Nicorandil - niestosowany w Polsce

Działanie

- aktywacja kanałów potasowych wrażliwych na ADP

- uwolnienie NO

Wskazania:

- choroba wieńcowa

- wspomaganie terapii CHD o ile p-wskazania do innych leków lub brak poprawy

- w niektórych krajach (Francja) także zaburzenia erekcji

Działania niepożądane

- bóle i zawroty głowy

Dawkowanie 10-20 mg; p.o.

Inhibitory kinazy Rho - fasudil

- lek obecnie w fazie badań klinicznych

- lek blokujący syntezę

- w badaniach na szczurach zmniejszał częstość uszkodzeń naczyń w oku, przynosił porównywalne efekty u szczurów z cukrzycą,

- za działanie w chorobie wieńcowej przyjmuje się fosforylację eNOS, która dodatkowo zwiększa syntezę endogennego NO

- drugi punkt uchwytu to zmniejszenie syntezy AT II, który to efekt jest pożądany w stabilnej chorobie wieńcowej

- do tej pory było zbyt mało badań aby określić działania niepożądane

- dawki u szczura były doustne, 136-214mg/kg m.c./24h

Glibenklamid

- mechanizm nie do końca wyjaśniony doustny lek pobudzający trzustkę k

---