Farmakokinetyka-2

Metabolizm i eliminacja

Cele nauczania

• Poznanie fizjologicznego uzasadnienia metabolizmu i biotransformacji leków.

• Poznanie podstawowych mechanizmów chemicznych związanych z biotransformacją.

• Zrozumienie odpowiedzi osobniczej na biotransformację.

• Zrozumienie, iż leki ulegają biotransformacji do postaci metabolitów nieaktywnych, aktywnych lub toksycznych.

• Poznanie czynników wpływajacych na eliminację leków z organizmu

• Poznanie związków pomiędzy okresem półtrwania leku a stałą szybkością eliminacji

• Poznanie potencjalnego wpływu interakcji między lekami

Słowa kluczowe

• lipofilny

• hydrofilny

• metabolizm

• wydalanie/ eliminacja

• enzymy P450

• Reakcje I fazy

• Reakcje II fazy

• oksydacja

• redukcja

• hydroliza

• Koniugacja

• Indukcja

• Inhibicja

• efekt pierwszego przejścia

• szlak wątrobowo-jelitowy

• klirens

• objętość dystrybucji

• stała szybkość eliminacji

• eliminacja pierwszego rzędu

• eliminacja zerowego rzędu

• okres półtrwania

• dawka wysycająca

• interakcja między lekami

• synergia

• antagonizm

• działanie addytywne

Czynniki wpływające na stężenie leku

Poniższa rycina podsumowuje przemieszczanie się leku od miejsca podania do miejsca działania. Podczas tego wykładu omówimy losy leku, po jego wchłonieniu i dystrybucji.

1. Metabolizm lub Biotransformacja Sposoby Rozkładu Leków

1. Metabolizm lub Biotransformacja

Koncept: Metabolizm lub biotransformacja leków, toksyn, lub substancji chemicznych obejmuje przemianę chemiczną substancji w większości HYDROFOBOWYCH w bardziej spolaryzowane, HYDROFILNE związki chemiczne (zwane metabolitami) tak aby substancja była szybciej eliminowana przez nerki.

Lipofilne (hydrofobowe) substancje chemiczne są słabo filtrowane przez kłębuszki nerkowe i łatwo ulegają wchłonięciu w organizmie po filtracji.

Organizm nie eliminuje łatwo związków lipofilnych. Jednakże, związki hydrofilne łatwo ulegają filtracji, nie ulegają reabsorpcji i w ten sposób są szybko eliminowane.

Hydrofilne (lipofobowe): ładunek dodatni; ładunek ujemny; grupy OH

Lipofilne (hydrofobowe): brak ładunku, pierścienie aromatyczne, grupy CH2.

Związki wysoce hydrofilne nie są metabolizowane (nie muszą) i eliminowane są bezpośrednio przez nerki.

2. Rodzaje metabolizmu:

1. Lek (aktywny) Nieaktywny(-e) Metabolit(y) (większość leków)

2. Lek (aktywny) Aktywny(-e) Metabolit(y) (nasilone działanie leku)

Nieaktywny(-e) Metabolit(y)

Toksyczny(-e) Metabolit(y) Nieaktywny(-e) Metabolit(y)

(Reaktywne związki przejściowe karcynogenezy)

3. Prolek (nieaktywny) Lek (aktywny) Metabolit(y)

Lek, toksyna lub związek chemiczny może ulegać metabolizmowi do postaci wielu produktów przemiany (metabolitów) (np. do 50 lub więcej). Metabolity następnie są w większości eliminowane przez nerki.

Jeśli duża część dawki doustnej leku jest metabolizowana gdy po podaniu doustnym przechodzi przez watrobę po raz pierwszy, nazywa się to "efektem pierwszego przejścia". Jeśli lek ma wysoki efekt "pierwszego przejścia" należy go podawać doustnie w wysokiej dawce, tak by część niezmetabolizowanego leku była nadal dostępna dając efekt terapeutyczny.

3. Miejsca metabolizmu leków

1. Głównym narządem metabolizmu leków jest WĄTROBA

2. Reakcje biotransformacji mogą wystąpić również w innych tkankach:

Płuca, jelita, nerki, mózg

3. Na poziomie komórkowym:

Wiele spośród tych układów enzymatycznych jest zlokalizowanych w lipofilnych błonach gładkiej siateczki wewnątrzplazmatycznej w wątrobie, ale również w mniejszym stopniu w innych tkankach. Przy wyizolowaniu, struktura komórki rozpada się i ujawnia się jako frakcja mikrosomalna homogenatu tkanki; zatem enzymy te są również nazywane enzymami mikrosomalnymi. Niektóre z enzymów metabolizujących leki są zlokalizowane w cytozolu.

Te reakcje enzymatyczne można sklasyfikować jako reakcje Fazy I i Fazy II Zazwyczaj, reakcje Fazy I występują przed reakcjami Fazy II (ale nie zawsze).

1. Reakcje I fazy

Reakcje te zachodzą głównie w obrębie siateczki wewnątrzplazmatycznej i wywołują zmiany w strukturze leku, toksyny lub związku chemicznego.

Układ monooksygenaz zależnych od cytochromu (CYP) P450 jest istotny w metabolizmie I fazy. Enzymy te są charakteryzowane i grupowane ze względu na podobieństwo aminokwasów na:

• Rodziny (geny z min. 40% homologią sekwencji) (Na przykład, CYP2)

• Rodziny są numerowane: CYP2, CYP24

• Podr (muszą mieć co najmniej 55% homologii)

• Podrodziny oznacza się symbolami literowymi: CYP3A, CYP2D

• Geny osobnicze

• Oznaczone cyfrą: CYP2D6

Istotne enzymy CYP

CYP	Uwagi
3A4 & 3A5	******Najistotniejsze enzymy CYP w odniesieniu do liczby zmetabolizowanych leków oraz masy enzymu*****
2D6	Aktywność enzymu nieobecna czynnościowo u 7% populacji białej, inni posiadają wiele kopii genów i skutecznie metabolizują.
2C19	Upośledzona czynność u 5% rasy kaukaskiej, częściej występuje w populacjach azjatyckich.
2E1	Pomniejszy wkład w całkowitą czynność metaboliczną; odpowiedzialny za generację reaktywnych metabolitów acetaminofenu i wynikającą z nich toksyczność
1A2	Indukowany przez spożywanie produktów grillowanych; pomniejszy szlak metaboliczny.

1. Oksydacja (w uproszczeniu = dodanie O)

Reakcje te wywoływane są przez grupę enzymów zwanych oksydazami wieloczynnościowymi lub monooksygenazami (cP450 opisane wcześniej).

W oksydacji uczestniczą 2 enzymy. Reduktaza NADPH-cytochrom P450 i białko hemowe zwane cytochromem P450 (450 to liczba odnosząca się do właściwości spektralnych enzymu). Uczestniczącym w procesie metalem jest żelazo, które ulega redukcji i oksydacji.

Istnieją też inne układy oksydacyjne niezlokalizowane na siateczce wewnątrzplazmatycznej takie jak oksydaza ksantyny, aminooksydazy, alkohol oraz dehydrogenazy aldehydowe.

Przykłady (w uproszczeniu = dodanie O)

RCH2CH3 RCH(OH)CH3 Hydroksylacja

RC6H5 RC6H4OH

RNHCH3 RNH2 + CH2O N-Dealkilacja

ROCH3 ROH + CH2O O-Dealkilacja

R2CHNH2 R2CO + NH3 Deaminacja

2. Redukcja (w uproszczeniu = usunięcie O, dodanie H)

Reakcje redukcji występują rzadziej. Reakcje te wywoływane są przez enzymy P450 i reduktazy znajdujące się w siateczce wewnątrzplazmatycznej i cytozolu.

Przykłady (w uproszczeniu = usunięcie O, dodanie H)

RNO2 RNH2 Redukcja nitrozwiązków

RN=NR RNH2 + RNH2 Redukcja azozwiązków

3. Hydroliza

Reakcje hydrolizy również są rzadsze. Obejmują one szereg względnie nieswoistych esteraz, amidaz i innych odnośnych enzymów w wątrobie (siateczka wewnątrzplazmatyczna i inne miejsca) oraz innych tkankach.

Przykłady:

RCOOR RCOOH + ROH Hydroliza Estrów

(często gwałtowna)

RCONHR RCOOH + RNH2 Hydroliza Amidów

(często powolna)

E. Faza II (reakcja koniugacji)

Działanie addytywne (koniugacja) wysoce hydrofilnych, “aktywowanych” wewnątrzpochodnych związków chemicznych do leków lub metabolitów poprzez szereg enzymów wątrobowych (lub zlokalizowanych w cytozolu) i innych narządach.

Glukuronylotransferaza dokonuje koniugacji leku lub przeważnie metabolitów leku za pomocą glukuronianu urydyno-5-monofosforanu tworząc glukuronidy które stanowią ogromną część metabolitów jakie uległy koniugacji. Są one zwykle nieaktywne (z nielicznymi wyjątkami) i szybko ulegają eliminacji.

Po wydalaniu z dróg żółciowych, część glukuronidów może ulegać ponownej hydrolizie do związków pierwotnych w jelitach; związki te zostaną następnie ponownie wchłonięte, przedostaną się do krążenia, ulegną ponownej koniugacji w wątrobie i wydaleniu do jelit: nazywa się to krążeniem wątrobowo jelitowym. Może to przedłużać działanie leku.

Inne reakcje to koniugacja z "aktywowanym" kwasem octowym, glicyną, siarczanami i innymi związkami chemicznymi.

Przykłady:

ROH + "gluk" ROgluk glukuronid

RNH2 + "acet" RNHacet acetyl

RCOOH + "gli" RCOgli glicyl

F. Reakcje nieenzymatyczne

Do kategorii tej zalicza się b. niewielką liczbę reakcji. Przykładem może być samoistny rozpad niektórych leków.

G. Czynniki zmieniające metabolizm leków

a. Czynniki genetyczne

b. Płeć

c. Wiek

d. Choroby współistniejące

e. Inne leki (nazywa się to interakcją między lekami; zostaną one szerzej omówione - ale jednym z mechanizmów jest zmiana metabolizmu leku pod działaniem innego leku).

1) Hamowanie metabolizmu innych leków (leki które ulegają wiązaniu do enzymów metabolicznych bądź są stosowane w wysokich dawkach - interakcje między lekami).

D1+ E M1, lub D2 + E M2, przy podawaniu D1 lub D2 osobno, nie ma problemu

D1 + D2 + E M1+ M2 zmniejszony metabolizm, podwyższone miano leku.

2) Indukcja enzymów Fazy I i II po długotrwałym stosowaniu leku (nasilona synteza)

zwiększa własny metabolizm oraz metabolizm innych leków prowadząc do zmniejszonej

odpowiedzi (np.: dym tytoniowy, fenobarbiturany)

Lek + Enzym Metabolit

Lek + Enzym + Czas Lek + Enzym, Enzym Lek, Metabolity

2. Eliminacja czyli wydalanie leku z organizmu

1. Wydalanie (Usuwanie)

1. Nerki *** GŁÓWNY SPOSÓB ELIMINACJI

2. Wątroba/Drogi żółciowe

3. płuca

4. Skóra

3. Aspekty Ilościowe Rozkładu Leków

Czasem pojawiają się określenia stosowane w równaniach służących do obliczania metabolizmu leków. Zanim zatem porozmawiamy o równaniach, zdefiniujemy podstawowe określenia.

1. Frakcja wchłonięta, F

Lek wchłonięty całkowicie ma wartość F=1.

Lek słabo wchłonięty ma wartość F < 1.

2. Dawka, D

Stężenie leku we krwi w dowolnym momencie, w teorii, jest wprost proporcjonalne do dawki.

Zatem, podwojenie dawki zwiększa dwukrotnie miano leku we krwi.

3. Stałe szybkości eliminacji (Ke) i absorpcji (Ka)

Dla większości leków, wartość stałej szybkości absorpcji Ka jest znacznie wyższa niż wartość stałej szybkości eliminacji, Ke. Czyli, absorpcja zachodzi znacznie szybciej niż eliminacja.

Jednostki obu stałych to "odwrotna jednostka czasu".

4. objętość dystrybucji, V_d

Objętość dystrybucji, V_d, to rzeczywista lub "wirtualna" objętość leku ulegającego dystrybucji. V_d określa się w jednostkach objętości lub jako stosunek objętości do masy ciała, np., litry lub litry/kg. m.c. (Wskazówka: Pamiętaj aby uwzględniać masę ciała pacjenta przy problemach z Vd)

TEN KONCEPT NALEŻY KONIECZNIE ZNAĆ

Oto jeden ze sposobów obliczania teoretycznej Vd.

V_d = D/ C0

Należy znać podawaną dawkę (D) leku oraz wartość szczytową stężenia po jej podaniu.

[Przypis: Theoharides, Pharmacology, Little Brown & Company, 1992]

Wartość V_d szacuje się eksperymentalnie podając dawkę leku, D, kilkakrotnie oznaczając stężenie leku we krwi w miarę upływu czasu i dokonując ekstrapolacji wstecznej do czasu = 0, by uzyskać wartość stężenia rzeczywistego, C₀. Czy V_d może być wyższe niż całkowita objętość osocza w organizmie? Oto niektóre leki o znacząco zróżnicowanych wartościach objętości dystrybucji.

1. heparyna = 5 litrów (wyłącznie osocze)

2. chlordiazepoksyd (Librium) = 28 litrów (płyn pozakomórkowy)

3. imipramina (Tofranil) = 1600 litrów (wysoka rozpuszczalność w tłuszczach)

Znajomość V_d jest istotna przy szacowaniu dawki wysycającej (omówiono poniżej). Również, jeśli znamy WYŁĄCZNIE teoretyczną wartość Vd leku, powinniśmy być w stanie przewidzieć czy lek jest wysoce rozpuszczalny w tłuszczach czy wysoce rozpuszczalny w wodzie.

PODSUMOWANIE:

Lek wysoce rozpuszczalny w tłuszczach będzie miał (b. dużą) (b. małą) teoretyczną objętość dystrybucji.

Dlaczego?

Lek wysoce rozpuszczalny w wodzie będzie miał (b. dużą) (b. małą) teoretyczną objętość dystrybucji.

Dlaczego?

5. Klirens Całkowity, Cl

Klirens całkowity to iloczyn V_d i Ke który równy jest objętości V_d oczyszczonej w jednostce czasu. Klirens mierzy się jednostką objętości/jednostka czasu.

Klirens = V_d K_e

6. okres półtrwaniat_1/2

Krzywa rozpadu leku ukazuje wynik końcowy absorpcji, dystrbucji, metabolizmu, i wydalania leku Okres półtrwania mierzy się jednostkami czasu. Równanie #5 pozwala na konwersję K_e do t_1/2 i visa-versa (wskazówka: zastosować 0.7 do ok. ln 2).

Okres półtrwania = t_1/2 = ln 2/K_e = 0.693/K_e

****Proste obliczenia pokazują, że procesy wykładnicze są w ok. 94% ukończone po upływie 4 okresów półtrwania.

Koncept kluczowy: Dla leków ulegających eliminacji 1^wszego rzędu, całość leku ulegnie rzeczywistej eliminacji po upływie 4 okresów eliminacji połowiczej.

Iniekcja dożylna dawki uderzeniowej

1. Eliminacja pierwszego rzędu

W przypadku eliminacji pierwszego rzędu, szybkość spadku dC/dt wzrasta wraz z rosnącym stężeniem leku (większość leków działa w ten sposób). Wynika stąd, że procesy eliminacji NIE są nasycone.

C = C_o e^-kt

1. Eliminacja zerowego rzędu

W przypadku eliminacji zerowego rzędu, szybkość pozostaje stała niezależnie od poziomu np. alkoholu we krwi.

Wynika stąd, że procesy eliminacji SĄ nasycone.

*** Przykład klirensu zerowego rzędu omówimy na zajęciach.

3. Dawki wielokrotne

Wyszukiwarka