Methemoglobiniemia

Methemoglobina - utleniona pochodna hemoglobiny, chromoproteina, której każda cząsteczka składa się z globiny oraz hematyny (protoporfiryny), której atomy azotu związane są z żelazem III.

Mechanizm powstawania do końca nie jest poznany, ale dużą rolę gra tu H₂O₂, który powstaje na drodze przemian metabolicznych.

Methemoglobina stale powstaje w erytrocytach. Stała zawartość ok. 1%.U dzieci nieco więcej a u noworodków 2%.

Mechanizmy utrzymania równowagi miedzy hemoglobiną a methemoglobiną (99% : 1%)

1. Działanie zredukowanego NADH, powstałego w wyniku utleniania glukozy jako donora elektronów. Methemoglobina ulega redukcji enzymatycznej przez układ złożony z reduktazy methemoglobinowej i NADH.

½ cząst. Glc + NAD pirogronian + NADH

reduktaza

NADH + HbFe³⁺ NAD + HbFe²⁺

2. Generacja zredukowanego NADPH w reakcji gdzie glukozo-6-fosforan (G-6-P) ulega przemianie do fosfoglukonianu (6-PG). Następnie methemoglobina zostaje zredukowana przy udziale enzymu reduktazy methemoglobinowej. Błękit metylenowy może pełnić tu rolę koenzymu w układzie przenoszącym elektrony, Aktywność tej przemiany zostaje wtedy zwiększona.

G-6-P + NADP 6-PG+NADPH

NADPH + HbFe³⁺ NADP + HbFe²⁺

3. NADPH w obecności reduktazy glutationowej (GR) redukuje postać utlenioną glutationu do postaci zredukowanej. Zredukowany glutation w obecności peroksydazy glutationowej ma zdolność rozkładu substancji utleniających.

GR

NADPH + GSSG NADP+GSH

GP

GSH + H₂O₂ GSSG + H₂O

W warunkach fizjologicznych głównie 1st układ odpowiada za przemiany methemoglobiny. Gdy komórki są narażone na nadmierne działanie związków utleniających do akcji wkraczają kolejne 2 układy.

Wrodzone postacie methemoglobinemii:

- uwarunkowana niedoborem zależnej od HADH reduktazy methemoglobinowej

- wywołana niedoborem zależnej od NADPH reduktazy methemoglobinowej

- skojarzona z niedoborem glutationu

Wyodrębniono wiele związków toksycznych powodujących methemoglobinemię za pomocą różnych mechanizmów. 2 rodzaje działania utleniającego:

• Bezpośrednie - związki wywołują methemoglobinemię działając In-vivo i In-vitro

• Pośrednie - związki nie wywołują methemoglobinemii In-vitro natomiast ich metabolity mają utleniające działanie In-vivo

Podział ze względu na mechanizm działania:

1. Substancje działają bezpośrednio utleniająco. Liczba cząsteczek Hb ulegających utlenieniu bezpośrednio zależy od ilości działającej substancji czynnej.

2. Substancje, które powodują autokatalityczne utlenianie Hb.

3. Substancje działające jak katalizatory. Mogą one działać utleniająco niezależnie od ilości wchłoniętej trucizny.

Związki toksyczne po utworzeniu MetHb mogą ulegać regeneracji i znów zadziałać toxycznie. Ta regeneracja jest możliwa dzięki działaniu redukującego układu enzymatycznego.

Związki te mogą również wywołać hemolizę.

W zatruciu niektórymi związkami dochodzi do powstania skupień globiny w krwinkach czerwonych ( ciałka Heinza i Ehrlicha). Są one zbudowane z białek zmienionych patologicznie. Pojawienie się ich świadczy o znacznym uszkodzeniu erytrocytów. Są one zapowiedzią hemolizy.

Alkohol znacznie nasila potencjalne działanie methemolobinotwórcze różnych związków. Osoby pijące alkohol przy jednoczesnym narażeniu na te związki mają znacznie silniejsze objawy zatrucia ostrego i przewlekłego. Niektórzy autorzy twierdzą, ze związki methemoglobinotwórcze są odkładane w postaci depozytów w tkance tłuszczowej a alkohol uwalnia je. Uważa się również ze alkohol ułatwia utleniane ale utrudnia redukcję Hb. Podczas przejścia pirogronianu w mleczan następuje regeneracja NAD, który jest zużywany do metabolizowania alkoholu. Przez to szlak z wykorzystaniem NAD w zatruciu związkami powodującymi MetHB ma bardzo małą wydajność, gdyż większość NAD jest użytkowana na metabolizm EtOH.

Wpływ na przebieg met hemoglobinemii mają również choroby przewodu pokarmowego i choroby wątroby.

1. Związki methemoglobinotwórcze nieorganiczne

1. Azotyny

Działanie bezpośrednio utleniające. Powodują powstanie MetHb, azotynu MetHb, nitrozohemoglobiny.

Z punktu widzenia toksykologicznego największe znaczenie ma powstawanie MetHb poprzez bezpośrednie działanie azotynów na oksyhemoglobinę. Następnie z MetHb powstaje azotyn a z azotynu pochodna nitrozowa.

Najczęstsze zatrucia azotyn sodowy (lek rozszerzający naczynia, konserwacja mięsa [saletra],produkcja barwników azotowych)

Innym związkiem tej grupy jest azotan amylu. Stosowany jako związek methemoglobinotwórczy w zatruciu cyjankami.

Dawka śmiertelna = 0.10 g/kg. U dzieci znacznie mniejsza.

2. Azotany

Azotyny przyjęte drogą doustną pod wpływem flory jelitowej mogą ulec przemianie do azotanów i wywołać typowy obraz zatrucia azotynami.

Azotan bizmutu lek zobojętniający w nadkwasocie. Działanie na ten związek In-vitro zawiesiną bakterii jelitowych (Salmonella, Brucella, Streptococcus, Escherichia) powoduje powstanie azotynu. Podanie doustne azotanu bizmutu powoduje 3-4x wzrost stężenia azotynów w osoczu.

U dzieci (10 dni-11 miesięcy życia) to zjawisko nie występuje, gdyż jest to wynikiem jałowości soku żołądkowego u małych dzieci.

Ale podawanie doodbytnicze już methemoglobinemię powoduje, gdyż bakterie z końca jelita są w stanie redukować azotany.

U osób, u których pH soku żołądkowego jest wysokie może nastąpić kolonizacja bakterii w żołądku i początkowych odcinkach jelita, które będą w stanie redukować azotany. U osób zdrowych takowa redukcja raczej nie zachodzi.

Sytuacje zwiększające redukcję azotanów:

- podanie związku doodbytniczo

- wady rozwojowe przew. pok. utrudniające przejście pokarmu

- przewlekłe owrzodzenia

- zabiegi operacyjne prowadzące do zaburzeń w rozmieszczeniu flory jelitowej

- zbyt długie podawanie dużych dawek azotanu bizmutu

Opisywano przypadki śmiertelne zatruciem azotanem bizmutu.

3. Chlorany

Chloran potasowy, chloran amonowy, chloran sodowy.

Produkcja zapałek, materiałów wybuchowych, przemysł garbiarski, produkcja farb drukarskich.

Chloran potasowy ze względu na b. silne właściwości utleniające był stosowany jako środek odkażający.

Dawka toxyczna: 4-5g

Dawka śmiertelna: 10-15g (dzieci 2g)

Zażycie ilości nawet większej, ale w postaci dawek podzielonych bardzo rzadko prowadzi do zatrucia, gdyż chlorany szybko są wydalane przez nerki.

Chloran potasowy i sodowy dają podobny obraz zatrucia ale chloran potasowy jest bardziej niebezpieczny ze względu na zawartość potasu. Uszkodzenie nerek lub wątroby znacznie pogarsza rokowanie.

Po wchłonięciu chlorany działają następująco:

- bezpośrednio powodują przejście Hb w MetHb. W pierwszym okresie dochodzi do powstania MetHb a w drugim okresie do hemolizy

- działanie neurotoksyczne (martwica kanalików nerkowych, zaczopowanie kanalików przez wałeczki MetHb)

- bezpośrednie uszkodzenie komórki wątrobowej

Więc zatrucia chloranami przebiegają z methemoglobinemią, hemolizą i zespołem nerkowo-wątrobowym.

Po okresie utajenia 8-12h pojawia się sinica, hemoglobinuria i zaburzenia ze strony p. pok.

Po 2-3 dniach żółtaczka hemolityczna i systematycznie pogarszająca się niewydolność nerek.

Nadmanganian potasu i żelazicyjanek potasu powodują te same objawy methemoglobinemii.

2. Związki methemoglobinotwórcze organiczne

1. Anilina

Bezbarwna ciecz , oleista. Rozpuszczalna w tłuszczach i EtOH.

Zast: produkcja fenacetyny, barwniki azotowe, przemysł gumowy, przemysł garbarski.

Działanie methemoglobino twórcze obserwowane wyłącznie In-vivo działanie pośrednie.

Anilina w organizmie utleniania do fenylohydroksylaminy o działaniu metmemoglobinotwórczym.

Metabolit działa już bezpośrednio.

Wykazuje też działanie hemolizujące i uszkadzające OUN ze względu na dobra rozpuszczalność w tłuszczach.

Obraz kliniczny jak w innych związkach MetHb-twórczych.

2. Fenacetyna

Lek p/gorączkowy i p/bólowy.

2 metabolity: N-acetyl-p-aminofenol - nie jest methemoglobinotwórczy

p-fenetydyna związek methemoglobinotwórczy.

Więc fenacetyna wykazuje pośrednie działanie methemoglobinotwórcze.

Inne pochodne: toluidyna, ksylidyna, chloroanilina, nitroanilina, benzydyna.

3. Nitrobenzen, Dinitrobenzen

Bezbarwny płyn o zapachu migdałow.

Produkcja barwników, materiałów wybuchowych, perfum, olejku zapachowego.

Pochodne nitrowe węglowodorów aromatycznych.

Działanie methemoglobinotwórcze pośrednie. Oba metabolity mają działanie methemoglobinotwórcze.

Powodują również hemolizę i uszkodzenie OUN.

2.4 Nitrofenol, Dinitrofenol, Dinitro-o-okrezol

Pochodne nitrowe węglowodorów aromatycznych.

Synteza barwników, impregnacja drewna, środek owadobójczy, herbicyd.

Działanie bezpośrednie - działanie toxyczne zarówno In-vivo jak In-vitro.

Częste śmiertelne zatrucia.

Inne pochodne: nitrotoluen, dinitrotoluen, trinitrotoluen, nitroceluloza, nitrogliceryna.

2.5 Inne

Naftalen, dichlorobenzen, polifenole, sulfony, sulfonamidy, błękit metylenowy mechanizm pośredni

3. Objawy zatrucia

Pojawiają się gdy stężenie MetHb przekroczy 20%:

- osłabienie

- bóle i zawroty głowy

- przyspieszenie oddechu i serca

Zaburzenia ze strony mięśnia sercowego pojawiają się przy stęż. 40%

Zaburzenia świadomości i inne cechy niedotlenienia OUN przy 50-60%

Śmierć przy 80-85%

MetHB nie ma działania toxycznego. Jej rola polega na zaburzeniu transportu tlenu a niedotlenienie jest odpowiedzialne za uszkodzenie OUN.

Najbardziej charakterystyczny objaw sinica

Sinica w zatruciu związkami methemoglobinotwórczymi ma odcień niebieski a czasem brunatny.

Jest ona znacznie bardziej niebieska niż sinica pochodzenia naczyniowego lub oddechowego.

Najpierw pojawia się na twarzy (policzki, wargi, uszy, nos) a przy większym nasileniu kończyny kontrastując z szarowoskowym zabarwieniem tułowia i reszty twarzy. Nie pojawia się na błonach śluzowych.

Inne objawy zależą od głębokości niedotlenienia.

Najpierw są to bóle i zawroty głowy, przyspieszenie serca i oddechu.

Dalej może to być utrata przytomności poprzedzona okresem zamroczenia i drgawkami. Śpiączce towarzyszy uszkodzenie OUN.

W bardzo ciężkich zatruciach dochodzi do ośrodkowego zaburzenia oddechu, pojawia się oddech typu Cheyne'a i Stokesa.

Czynność serca przyspieszona, ciśnienie niskie. Następuje uszkodzenie mięśnia sercowego widoczne w EKG.

Charakterystyczny jest wygląd krwi brunatnoczekoladowa i bardzo lepka. W badaniach stwierdza się hemolizę, dużo wolnej Hb a w erytrocytach ciałka Heinza i Ehrlicha.

Przebieg zatrucia jest różny i zależy też od tego czy związek ma mechanizm pośredni czy bezpośredni.

W zatruciu związkami powodującymi bezpośrednie działanie utleniające proces powstawania MetHb jest odwracalny. Bardzo szybko dochodzi do ustąpienia objawów sinicy i niedotlenienia.

Methemoglobinemia poprzez związki działające pośrednio ulega znacznie wolniej redukcji a w związku ze stale powstającymi metabolitami działającymi toxycznie utrzymuje się ona dłuższy czas. Ich przebieg jest znacznie cięższy.

4 cechy świadczące o zatruciu substancją methemoglobinotwórczą:

- nagła sinica o specyficznym zabarwieniu

- brunatnoczekoladowa barwa krwi

- potwierdzenie hemolizy, obecności MetHb i ciałek Heinza-Ehrlicha

- potwierdzenie narażenia chorego na działanie substancji MetHb.

4. Leczenie met hemoglobinemii

Istotną rolę odgrywa czas przerwania wchłaniania związku toxycznego. W zależności od drogi wchłaniania należy umyć miejsce skażone strumieniem wody, wynieść chorego z atmosfery skażonej lub zrobić płukanie żołądka.

Tak szybko jak to możliwe należy rozpocząć tlenoterapię. W lekkich zatruciach wystarczy tlenoterapia przez cewnik założony do nosa. W przypadku ciężkich zatruć intubacja chorego i oddech zastępczy czystym tlenem.

Niektórzy autorzy polecają stosowanie hiperbarii. Takie leczenie poprawi dotlenienie OUN ale nie zastąpi związków redukujących. Jest to leczenie pomocnicze np. w czasie przygotowania zabiegu przetaczania krwi można chorego włożyć do komory na 1-2 godz. w celu dotlenienia tkanek.

Najważniejszym działaniem jest podanie związków redukujących MetHb do Hb.

Najczęściej używa się błękitu metylenowego i Wit. C.

Prócz tego należy prowadzić leczenie objawowe: leczenie wstrząsu, zaburzenia oddechu, zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej i równowagi kwasowo-zasadowej.

Przy zawartości MetHb powyżej 60% istnieją wskazania do przetaczania krwi pełnej. Zabieg tez jest wskazany również przy masywnej hemolizie.

Przy niewydolności nerek stosuje się hemodializę, dializę otrzewnową.

---