Oznaczanie LUMINALU we krwi wg Lubrana w modyfikacji Dutkiewicza i Kończalika

Zasada oznaczenia:

Pochodna kwasu barbiturowego+ dwufenylokarbazon+ sole rtęci zabarwienie

Mechanizm reakcji niepoznany. Stosuje się hydrolizę pochodnych, która prowadzi do otrzymania kwasu barbiturowego, dzięki czemu osiąga się stałą wydajność reakcji.

Kwas barbiturowy- mocny kwas, rozpuszczalny w wodzie, źle w lipidach- bez aktywności biologicznej

Modyfikacje budowy chemicznej kwasu barbiturowego

1. podstawniki aktylowe i alkilowe przy C5, liczba atomów węgla w łańcuchu 4-8 ↓kwasowości , działanie nasenne

2. 2 podstawniki aromatyczne w C5- znosi działanie nasenne

3. pierścień fenylowy w C5 ↑działania p/drgawkowego

4. długość łańcucha warunkuje czas działania (wpływ na biotransformację)

• pochodne długo działające (barbital, fenobarbital)- krótki łańcuch, wolna biotransformacja

• pochodne krótko działające- szybka biotransformacja

5. podstawniki zawierające wiązanie = szybki metabolizm, krótkie działanie

6. zamiana przy C2 OS- pochodne tiobarbiturowe ( ↑rozpuszczalności w lipidach, skrócenie czasu działania, przyspieszenie metabolizmu)

7. wprowadzenie podstawnika alkilowego przy jednym azocie zmiana działania na p/drgawkowe. Podstawienie dwóch atomów azotu- odwrócenie działania

8. wraz ze ↑ masy cząsteczkowej rośnie toksyczność

Podział barbituranów ze względu na czas działania:

1. długo działające (T1/2=24-96h): barbital, fenobarbital

2. średnio i krótko działające (T1/2= 14-24h): allobarbital, amylobarbital, heksobarbital, pentobarbital

3. ultrakrótko działające (T1/2=3-8h): metoheksytal, tipental

Zastosowanie barbituranów w lecznictwie:

- leki uspokajające

- nasenne

- p/drgawkowe

- środki znieczulenia ogólnego

Farmakokinetyka

- łatwo wchłaniają się z przewodu pokarmowego i prawie równomiernie rozmieszczają się we wszystkich tkankach ( w większych ilościach w wątrobie- duże ukrwienie i mózgu- dobra rozpuszczalność w lipidach)

- przenikają przez barierę łożyskową i do mleka matki

- barbital i fenobarbital są najmniej lipofilne, dlatego w 80-90% wydalają się w formie niezmienionej z moczem i nie wchłaniają zwrotnie

- osiągają 2-krotnie większe stężenie w erytrocytach niż w osoczu (ze względu na dużą zawartość lipidów)

- podany równocześnie alkohol ułatwia wchłanianie barbituranów, barbituranów m.in. zwiększa ich stężenie w mózgu

- pochodne tiobarbiturowe są dobrze rozpuszczalne w lipidach- w większych ilościach i szybciej przenikają do oun.

- alkalizacja moczu przyspiesza wydalanie przez nerki (jonizacja cząsteczek)

BIOTRANSFORMACJA

4 główne kierunki (zależne od budowy chem.):

1) utlenianie lub odłączenie podstawników w pozycji C5

2) N-demetylacja w pozycji N3

3) desulfuracja i wprowadzenie tlenu w pozycji C2 (tiopochodne)

4) rozpad pierścienia kwasu barbiturowego, uprzywilejowany w położeniu N1 i C4

• przy udziale enzymów NADPH₂-zależnych frakcji mikrosomalnej i częściowo enzymów NAD i NADP-zależnych frakcji rozpuszczalnej

• Metabolity pozbawione aktywności biologicznej, jednak poch. N-metylowe i tiobarbiturany tworzą po utlenieniu metabolity o działaniu nasennym.

• Barbiturany o długim łańcuchu alifatycznym łatwo ulegają biotransformacji przy C5, tworząc II^o alkohole i ketokwasy (uboższe o 1 at. C)

• Barbiturany z podstawnikami cyklicznymi tworzą pochodne 4-hydroksylowe (fenole)

Barbiturany indukują enzymy mikrosomalne przyspieszając w ten sposób własną przemianę oraz biotransformację innych związków.

( wyjaśnia to mechanizm rozwijającej się tolerancji i uzależnienia)

Mocz-podstawowy materiał w diagnostyce przeżyciowej barbituranami

Niebezpieczna interakcja barbituranów z alkoholem zaburzenia czynności OUN

Dawka śmiertelna= 1-2g

10-krotne przekroczenie dawki nasennej dawka śmiertelna

ZATRUCIE OSTRE dominują objawy wpływu depresyjnego na oun

• Zaburzenia świadomości (od oszołomienia do ciężkiej śpiączki)

• Zaburzenia czynności oddechowej

• Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

• Zaburzenia termoregulacji

• Zaburzenia układu pokarmowego

Działanie toksyczne (połączone ze śpiączką)- stężenie we krwi >3mg/100cm³ (dla długo działających >5mg/100cm³)

Objawy działania toksycznego przy stężeniu >8mg/100cm³

a) Lekkie zatrucie:

- zaburzenia świadomości i kilkugodzinna śpiączka, zatruty budzi się samoistnie z objawami oszołomienia i po 12h powraca do stanu normalnego

b) Ciężkie zatrucie: głównie zaburzenia oddechowo-krążeniowe i hipotermia

obraz ciężkiego wstrząsu

- sen narkotyczny, wygaszeniem odruchów rogówkowych i ścięgnistych

- zwolnienie i spłycenie oddechu

- spadek ciśnienia

- zapaść i niedotlenienie mózgu

- uszkodzenie naczyń włosowatych

- upośledzenie funkcji nerek

- zanik odruchu gardłowego i kaszlowego gromadzenie płynów zastoinowych zastoinowych płucach niedoczynność oddechowa

- sinica

- zmiany zastoinowe krwi żylnej głównie w kończynach dolnych

- zahamowanie perystaltyki

- hipotermia powyżej 30^oC

- pęcherze na skórze

• Śmierć na skutek porażenia ośrodka oddechowego i naczynioruchowego, często z objawami obrzęku płuc

Leczenie

- leczenie objawowe

- podtrzymanie podstawowych czynności życiowych- krążenia i oddychania

- usunięcie trucizny z organizmu: forsowana diureza, dializa otrzewnowa, pozaustrojowa i hemoperfuzja

- zależnie od indywidualnego stanu zatrutego:

- zwalczanie hipotermii

- wyrównanie bilansu płynów ustrojowych i elektrolitów

- antybiotykoterapia

Nadużywanie barbituranów zależność lekowa:

• Zaburzenia czynności umysłowych

• Uszkodzenie wątroby i nerek

• Nagłe odstawienie zespół abstynencji (nudności, wymioty, drżenia mięśniowe, niedociśnienie, częstoskurcze, drgawki)

---